КОНСУЛЬТАНТ

ДОКАЗОВИЙ ОГЛЯД ТЕРАПЕВТИЧНИХ СТРАТЕГІЙ
ХВОРОБИ ПАРКІНСОНА
Директиви об’єднаної робочої групи Європейської федерації неврологічних товариств (EFNS)
і Європейської секції Товариства рухових розладів (MDS-ES)

Скорочений виклад

M. Horstink, E. Tolosa, U. Bonuccelli et al.
European Journal of Neurology 2006, 13: 1170-1202

1. ПІДҐРУНТЯ

На початкових стадіях захворювання використання леводопи залишається найефективнішим у поліпшенні моторних симптомів хвороби Паркінсона (ХП). Разом з тим довготермінова терапія супроводжується флуктуаціями рухових функцій, дискінезіями і нейропсихіатричними ускладненнями. Крім того, із прогресуванням ХП в пацієнтів розвиваються симптоми, що адекватно не відповідають на леводопатерапію, наприклад застигання, вегетативні дисфункції, падіння, деменція, та ознаки, пов’язані із призначенням інших препаратів. Хворі на пізніх стадіях захворювання можуть страждати від будь-якого поєднання моторних і позамоторних проблем. Лікарі і пацієнти мають робити вибір і приймати рішення щодо того, яка лікувальна стратегія буде визначальною у кожному конкретному випадку. Усе більші терапевтичні можливості при ХП, а також численні побічні ефекти і ускладнення терапії потребують формулювання надійних стандартів, ґрунтованих на актуальних наукових доказах.

Нижчеподаний документ забезпечує ці науково підкріплені рекомендації з лікування. Якщо доступні докази не досягають рівня С або відсутні, то рекомендації відштовхуються від практичного досвіду членів групи з розробки названих директив. Орієнтовний час, коли останні мають бути оновлені, — не пізніше 2009 року.

2. НЕЙРОПРОТЕКЦІЯ

На нинішній момент жодне клінічне дослідження не забезпечило чітких доказів на користь фармакологічної нейропротекції при ХП. Якщо багато агентів були перспективними у лабораторних умовах, то вибір кінцевих точок, не ускладнених симптоматичними ефектами у процесі досліджуваного лікарського втручання, залишається складним. Наразі дослідження нейропротекторних ефектів рилузолу, коензиму Q10 і гліального нейротрофічного фактора (GDNF) не підтвердили можливості їх застосування з нейропротекторною метою в рутинній практиці. Хоча мета-аналіз семи обсерваційних досліджень стверджує, що вміст вітаміну Е в дієті має захисну дію при ХП, фактично цей препарат у таких пацієнтів його не реалізовує. Описані далі нейропротекторні ефекти ліків відомі головним чином завдяки симптоматичному контролю паркінсонічних проявів.

2.1. Інгібітори моноаміноксидази В (МАО-В)

Дослідження ранніх стадій ХП засвідчили, що селегілін відтерміновує необхідність застосування дофамінергічних середників більш ніж на 6 місяців, що вказує на сповільнення прогресування інвалідизації. Проте ці ініціальні переваги препарату не були тривалими. Більше того, немає достатніх доказів, щоб робити висновок стосовно нейропротекторного, а не симптоматичного ефекту селегіліну при ХП. Симптоматичний ефект расагіліну виявлено у дослідженні ТЕМРО. Проте при оцінці хворих у межах так званого розгорнутого дизайну виявилося, що хворі, які приймали расагілін протягом 12 місяців, мали менш виражене функціональне погіршення порівняно з тими, хто приймав препарат лише протягом 6 місяців. Подібні закономірності дозволяють припускати нейропротекторний вплив.

2.2. Леводопа

Єдине доступне дослідження леводопи щодо нейропротекції не прийшло до якихось сталих висновків. Вивчення смертності дає підстави думати про поліпшене виживання при терапії цим середником.

2.3. Агоністи дофаміну

Рандомізовані контрольовані дослідження класу I з бромокриптином, праміпексолом і ропініролом не дали переконливих доказів щодо нейропротекції. Початок лікування ХП з бромокриптину, а не леводопи, не був ефективним у поліпшенні показників смертності.

2.4. Холінолітики, амантадин, інгібітори катехол-О-метилтрансферази (КОМТ)

Щодо цих препаратів клінічні дослідження відсутні або неспроможні довести їх превентивний вплив на прогресування ХП.

3. РЕКОМЕНДАЦІЇ З ЛІКУВАННЯ РАННЬОЇ (НЕУСКЛАДНЕНОЇ) ХВОРОБИ ПАРКІНСОНА

3.1. Неліковані пацієнти на ранній стадії

Оптимальний часовий інтервал для початку терапії ХП чітко не встановлений. Ініціація лікування рекомендується тоді, коли симптоми паркінсонізму починають впливати на життя пацієнта. Для кожного хворого вибір між численними ліками ґрунтується на комбінації суб’єктивних і об’єктивних факторів. Останні стосуються препарату (ефективність у симптоматичному контролі/запобіганні моторних ускладнень, безпека, ціна, практичні сторони), пацієнта (симптоми, вік, потреби, очікування, досвід застосування, коморбідні стани, соціоекономічний статус) і середовища (наявність препарату на ринку, варіабельність систем охорони здоров’я). Разом з тим, ґрунтуючись на доступному рівні доказів, можна розглядати два важливі моменти при початку симптоматичного лікування ранніх стадій ХП: контроль над симптомами паркінсонізму і запобігання моторним ускладненням (таблиця 1).

Таблиця 1. Рекомендації щодо лікування ранніх стадій хвороби Паркінсона

Терапевтичні втручання	Рівень рекомендацій
	Симптоматичний контроль паркінсонізму	Запобігання моторним ускладненням
Леводопа	Ефективна (рівень А)	Не застосовується
Леводопа контрольованого вивільнення	Ефективна (рівень А)	Неефективна (рівень А)
Апоморфін	Не застосовується1	Не застосовується1
Бромокриптин2	Ефективний (рівень В)	Ефективний (рівень В)
Каберголін2	Ефективний (рівень В)	Ефективний (рівень А)
Дигідроергокриптин2	Ефективний (рівень А)	Рекомендації відсутні3
Лізурид2	Ефективний (рівень В)	Ефективний (рівень С)
Перголід2	Ефективний (рівень А)	Ефективний (рівень В)
Пірибедил	Ефективний (рівень С)	Рекомендації відсутні3
Праміпексол	Ефективний (рівень А)	Ефективний (рівень А)
Ропінірол	Ефективний (рівень А)	Ефективний (рівень А)
Селегілін	Ефективний (рівень А)	Неефективний (рівень А)
Расагілін	Ефективний (рівень А)	Рекомендації відсутні3
Ентакапон4	Рекомендації відсутні3	Рекомендації відсутні3
Толкапон4	Рекомендації відсутні3	Рекомендації відсутні3
Амантадин	Ефективний (рівень В)	Рекомендації відсутні3
Холінолітики	Ефективні (рівень В)	Рекомендації відсутні3
Реабілітація	Рекомендації відсутні3	Рекомендації відсутні3
Нейрохірургічне втручання	Не застосовується	Не застосовується
1 Підшкірне введення апоморфіну не застосовують при ранній ХП. 2 Перголід, бромокриптин, каберголін та інші похідні споришу не рекомендують як препарати першого ряду при ранній ХП через ризик формування фібротичних уражень серцевих клапанів. 3 Неможливо дати якісь рекомендації через відсутність достатніх даних. 4 Інгібітори КОМТ ентакапон і толкапон слід завжди призначати з леводопою. Через гепатотоксичність толкапон не рекомендують використовувати при ранніх стадіях ХП.

Сьогодні в Європі немає уніфікованих рекомендацій щодо ініціації симптоматичної фармакотерапії при ХП. На вибір лікування починають з:

• інгібітору МАО-В типу селегілін або расагілін. Симптоматичний ефект м’якший порівняно з леводопою і (ймовірно) агоністами дофаміну, але їх легко призначати (одна доза, раз на день, відсутність потреби у титруванні);
• амантадину або холінолітиків. Їх вплив на симптоми менший, ніж при використанні леводопи. Холінолітики погано переносяться особами похилого віку, їх використання головним чином обмежується молодими пацієнтами;
• леводопи, найефективнішого протипаркінсонічного препарату для симптоматичного контролю. Після кількох років лікування вона часто асоціюється із розвитком рухових ускладнень. Оскільки старші хворі чутливіші до нейропсихіатричних побічних ефектів названого середника і менш схильні до формування моторних ускладнень, раннє застосування леводопи рекомендується в популяціях пацієнтів похилого віку (досвід з практики). Раннє використання препаратів леводопи контрольованого вивільнення не є ефективним у запобіганні руховим ускладненням;
• активних пероральних форм агоністів дофаміну. Праміпексол і ропінірол ефективні як монотерапія ранньої ХП із нижчим ризиком моторних ускладнень порівняно з леводопою. Старіші ліки типу бромокриптину мають гірший рівень доказів (не вище В), разом з тим немає переконливих даних, що вони менш ефективні у хворих з ранніми стадіями ХП. Переваги агоністів у запобіганні руховим ускладненням (результати 5-річних досліджень) мають врівноважуватися їх нижчим рівнем контролю симптомів і вищою частотою супутніх галюцинацій, сонливості і набряків ніг порівняно з леводопою. Про ризик таких станів слід інформувати пацієнтів, особливо це стосується сонливості у водіїв. Хворі молодого віку є більш схильні до розвитку індукованих леводопою моторних ускладнень, тому ініціальну терапію агоністами можна рекомендувати в такій популяції пацієнтів (досвід з практики). Похідні споришу типу перголіду, бромокриптину і каберголіну не рекомендуються як препарати першого вибору через ризик фібротичних реакцій. На ранній стадії ХП також не є адекватним підшкірне введення апоморфіну. Доброю є комбінація невеликих доз агоніста дофаміну з низькими дозами леводопи, хоча переваги такої комбінації не були адекватно задокументовані;
• реабілітації. Через відсутність доказів про ефективність фізіотерапії і логопедії при ранній ХП неможливо зробити чіткі рекомендації щодо цих методів.

3.2. Зміни в ініціальній монотерапії у хворих без рухових ускладнень

3.2.1. Пацієнти, які не приймають дофамінергічних препаратів

Якщо хворий почав лікування з інгібітору МАО-В, холінолітика, амантадину або їх комбінації, то в певний момент розвивається стадія хвороби, коли внаслідок погіршення моторних симптомів виникає потреба у доповненні терапії леводопою або агоністом дофаміну (досвід з практики). Подібно до пацієнтів із тільки-но встановленим діагнозом на цій стадії вибір між леводопою та агоністом дофаміну головним чином залежить від впливу лікування на поліпшення інвалідизації (ліпший при використанні леводопи) на противагу ризику моторних (нижчий при застосуванні агоністів) і нейро-психіатричних ускладнень (вищий при призначенні агоністів). Крім того, наявний вплив віку на появу рухових (частіші в молодих хворих) і нейро-психіатричних ускладнень (частіші в пацієнтів похилого віку і з когнітивним дефіцитом). Загалом дофамінергічну терапію можна починати з агоністів у молодих хворих і з леводопи в пацієнтів похилого віку (досвід з практики).

3.2.2. Пацієнти на дофамінергічній терапії

Після ініціації лікування агоністами або леводопою з часом зміни режиму застосування цих ліків стають необхідними через погіршення моторних симптомів.

Якщо пацієнт приймає агоністи дофаміну:

• збільшіть дозу цього препарату (досвід з практики). Проте навіть при підвищенні з часом дози агоніста дофаміну він не може контролювати паркінсонічні симптоми більше ніж 3–5 років;
• переведіть хворого з одного агоніста на інший;
• доповніть лікування леводопою (досвід з практики).

Якщо пацієнт приймає леводопу:

• збільшіть її дозу (досвід з практики);
• додайте агоніст дофаміну (досвід з практики), хоч останній підхід і недостатньо досліджений.

3.2.3. Пацієнти із персистуючим або інвалідизуючим тремором

Якщо виражений тремор спокою персистує, незважаючи на звичну терапію дофамінергічними середниками чи амантадином, то є такі можливості вибору:

• холінолітики (досвід з практики: ймовірно, ефективні, хоча чіткого консенсусу не досягнуто). Проблеми: побічні холітолітичні ефекти, зокрема, когнітивні дисфункції в пацієнтів похилого віку;
• клозапін. Унаслідок настороженості щодо безпеки препарату його не рекомендують для рутинного застосування, а лише як експериментальний підхід у винятково інвалідизованих хворих, що вимагає спеціалізованого моніторингу (досвід з практики);
• бета-адреноблокатори (пропранолол). Ці ліки можуть бути ефективні як при постуральному треморі, так і при треморі спокою. Проте через методологічні проблеми висновки огляду бази даних Cochrane стверджують про неможливість визначення того, чи бета-адреноблокатори ефективні при треморі на фоні ХП. Для цього потрібні подальші дослідження, жодних рекомендацій стосовно цієї проблеми не зроблено;
• глибока стимуляція мозку. Зазвичай це стимуляція субталамічного ядра, рідше — таламуса (досвід з практики).

4. РЕКОМЕНДАЦІЇ ЩОДО СИМПТОМАТИЧНОГО КОНТРОЛЮ РУХОВИХ УСКЛАДНЕНЬ

4.1. Моторні флуктуації

4.1.1. Феномени “зношування”

• Змініть дозування леводопи. На ранній стадії, коли моторні флуктуації лише починають появлятися, зміна частоти прийому леводопи протягом дня (від 4 до 6 разів/добу) може полегшити “зношування” (досвід з практики).
• Переведіть хворого із звичайної леводопи на її форми контрольованого вивільнення. Така зміна терапевтичного режиму також може полегшити “зношування”.
• Доповніть лікування інгібіторами МАО-В або КОМТ. Поки що неможливо дати рекомендації щодо того, який спосіб лікування слід обрати першим, — як правило всі вони скорочують період “виключення” на 1–1,5 години/добу. В єдиному опублікованому безпосередньому порівнянні не знайшли різниці між ентакапоном і расагіліном. Толкапон є потенційно гепатотоксичним і рекомендується лише для пацієнтів, що не реагують на інші доступні препарати. Расагілін не слід комбінувати із селегіліном через побічні серцево-судинні ефекти.
• Доповніть лікування агоністами дофаміну. Пероральне призначення агоністів ефективне у зменшенні періоду “виключення” при “зношуванні”. Сьогодні не доведено переваг якогось одного препарату цієї групи над іншими, але міжмедикаментозні переходи можуть дати користь деяким хворим. Перголід й інші похідні споришу зарезервовують як терапію другого ряду через їх асоціацію із вальвулопатіями.
• Доповніть лікування амантадином або холінолітиками. У деяких пацієнтів із інвалідизуючими рецидивуючими симптомами “виключення”, що не реагують на описані вище стратегії, доповнення терапії холінолітиками (у молодих хворих) або амантадином може викликати симптоматичне полегшення (досвід з практики).

Більшість хворих зрештою починають вживати комбінації кількох ліків, оскільки монотерапія не забезпечує адекватного контролю над флуктуаціями. Немає достатньої кількості доказів на користь поєднання більше двох середників, а вибір препарату ґрунтується на безпечності, переносимості і легкості застосування. Усі вищеперелічені стратегії можуть провокувати і посилювати дискінезії, але їх імовірність можна зменшити шляхом зниження дози леводопи.

Примітка. Зменшення або перерозподіл добової дози білка в дієті (до однієї страви на день) може знижувати ефекти “зношування” у деяких хворих. Більш практичним підходом є прийом леводопи натще за 1 годину до і принаймні через 1 годину після їди.

При неефективності пероральних препаратів рекомендуються такі стратегії:

• глибока стимуляція мозку в ділянці субталамічного ядра;
• підшкірне введення апоморфіну з допомогою інжектора чи інфузомата;
• альтернативне введення препаратів леводопи:

1. диспергована форма леводопи перорально може бути корисною при тривалій затримці періодів “включення”;
2. леводопу/карбідопу у вигляді кишкового гелю, призначувані через черезшкірну гастростому, можна застосувати для стабілізації пацієнтів із рефрактерними моторними флуктуаціями.

4.1.2. Непередбачувані “включення” та “виключення”

У великі дослідження феноменів “зношування” пацієнтів із непередбачуваними “включеннями” і “виключеннями” не залучають, до того ж вони становлять менше 5% у загальній популяції хворих. Через це немає адекватних доказів щодо того, чи висновки щодо терапії, валідні для “зношування”, також працюватимуть і в разі непередбачуваних “включень” і “виключень”. Є лише кілька невеликих досліджень, які включали пацієнтів цієї категорії, тому, на жаль, докази щодо специфічних стратегій їх ведення залишаються недостатніми. Разом з тим підходи до контролю над дискінезіями і феноменами “зношуваннями”, ймовірно, можна застосовувати і щодо непередбачуваних “включень” і “виключень” (досвід з практики).

Останні включають кілька компонентів, одним із яких є сповільнене “включення”, при якому певні переваги мають дисперговані форми леводопи.

Примітка. При зменшенні інтервалу між прийомами леводопи для запобігання “зношуванню” зв’язок між моментом прийому конкретної дози і подальшим моторним ефектом стає важко виявити, особливо при неадекватній абсорбції препарату. Подальший патерн флуктуацій та дискінезій дає несправжнє враження про періоди “включення” або “виключення”. У таких хворих актуальний механізм “зношування” і дискінезії піку дози може заново реалізовуватися при збільшенні інтервалу між прийомами леводопи до 4 годин. Разом з тим у деяких пацієнтів усі переваги нових режимів лікування нівелюються за кілька тижнів або місяців.

4.2. Дискінезії

4.2.1. Дискінезія піку дози

• Доповніть лікування амантадином. У більшості досліджень використовували добову дозу препарату 200–400 мг. Позитивний ефект тривав до 8 місяців. Застосування інших антиглутаматних середників сьогодні досліджується.
• Знизіть індивідуальну дозу леводопи за рахунок ризику підвищення часового періоду ”виключення”. Це можна компенсувати збільшенням кількості денних доз леводопи або підвищенням дози агоніста дофаміну.
• Припиніть застосування або зменшіть дозу інгібітору МАО-В або КОМТ (досвід з практики) за рахунок підвищення ризику погіршення “зношування”.
• Доповніть терапію атиповими нейролептиками, клозапіном у дозовому діапазоні 12,5–75 мг/добу (максимум 200 мг/добу) або кветіапіном. Перший з них асоціюється із потенційно серйозними побічними ефектами (агранулоцитоц і міокардит), що обмежує його використання (досвід з практики).
• Глибока стимуляція мозку в ділянці субталамічного ядра, що дозволяє знизити дози дофамінергічних препаратів.
• Неперервне підшкірне введення апоморфіну, що дозволяє зменшити дози леводопи.

4.2.2. Двофазні дискінезії

Двофазні дискінезії дуже важко лікувати, вони не були предметом специфічних і адекватних досліджень I–III класу. Зазвичай стратегії, застосовні щодо дискінезій піку дози, використовуються і для двофазних дискінезій. Іншим вибором є збільшення дози і частоти леводопи за рахунок підвищеного ризику індукування або підвищення дискінезій піку дози. Остання стратегія може бути помічною, хоч і на короткий час, у клінічних випадках без дискінезії піку дози або коли вони вважаються менш інвалідизуючими, порівняно з двофазним типом. Іншим підходом є застосування більших, але менш частих доз для одержання передбачуванішої реакції, що дозволить пацієнтам адекватніше планувати свою повсякденну активність.

4.2.3. Періоди “виключення” і ранкова дистонія

• Стратегії, застосовні для “зношування”, можна використати і щодо дистонії періоду “виключення” (досвід з практики).
• Додаткові дози леводопи або агоніста дофаміну на ніч можуть бути ефективними для контролю нічної і ранішньої дистонії (досвід з практики).
• Глибока стимуляція мозку в ділянці субталамічного ядра.
• Ботулотоксин можна використовувати як у період “виключення”, так і при ранковій дистонії (досвід з практики).

4.3. Застигання

Застигання, особливо ходи, часто трапляється у фазі “виключення”, рідше в обох фазах флуктуацій. Остання ситуація часто не реагує на дофамінергічні препарати.

Терапевтичний вибір для застигання в період “виключення” такий же, як і при “зношуванні”. Крім того, застосування візуальних або слухових сигналів емпірично корисне для полегшення ініціації рухового акту, якщо застигання вже розвинулося.

При застиганні в період “включення” рекомендується знизити дози дофамінергічних препаратів, хоча це і може викликати погіршення феноменів “зношування”.

5. РЕКОМЕНДАЦІЇ ЩОДО СИМПТОМАТИЧНОГО КОНТРОЛЮ НЕМОТОРНИХ ПРОБЛЕМ

5.1. Нейро-психіатричні ускладнення

5.1.1. Деменція

• Припиніть застосування препаратів, що потенційно погіршують деменцію, у такій послідовності: холінолітики, амантадин, трициклічні антидепресанти, толтеродин і оксибутинін, бензодіазепіни.
• Доповність лікування антихолінестеразними агенами — ривастигміном, донепезилом або галантаміном. Беручи до уваги гепатотоксичність такрину, цей препарат не рекомендують (досвід з практики).

5.1.2. Психоз

• Контролюйте тригерні фактори (досвід з практики). Вчасно слід лікувати інфекції і дисметаболічні порушення, стабілізовувати водно-електролітний баланс, розлади сну.
• Зменшіть ступінь поліпрагмазії (досвід з практики). Зменшіть дозу/припиніть використання антидепресантів-холінолітиків і анксіолітиків.
• Знизьте застосування протипаркінсонічних препаратів (досвід з практики). Припиніть використання холінолітиків і амантадину, зменшіть дозу/припиніть призначати інгібітори МАО-В і КОМТ, нарешті, зменшіть дозу леводопи. Усе це може супроводжуватися погіршенням моторних симптомів.
• Доповніть лікування атиповими нейролептиками. Використання клозапіну потребує моніторингу, оскільки препарат асоціюється із серйозними гематологічними побічними ефектами. Дані щодо кветіапіну недостатні, хоча він, імовірно, корисний (досвід з практики), відносно безпечний і не потребує моніторингу крові. Не рекомендуються до застосування оланзапін і рисперидон.
• Не слід застосовувати типові нейролептики (напр., фенотіазини, бутирофенони), оскільки вони погіршують паркінсонізм.
• Доповніть лікування антихолінестеразними агентами — ривастигміном або донепезилом.

5.1.3. Депресія

• Оптимізуйте застосування протипаркінсонічних препаратів (досвід з практики).
• Доповніть лікування трициклічними антидепресантами (досвід з практики).
• Доповніть лікування СІЗЗС (досвід з практики). Вони викликають менше побічних ефектів порівняно із трициклічними антидепресантами (досвід з практики).
• Щодо “нових” антидепресантів (ребоксетину, венлафаксину) поки що передчасно давати якісь рекомендації.

5.2. Вегетативні розлади

5.2.1. Ортостатична гіпотензія

Загальні принципи:

• уникайте агравуючих факторів типу дуже ситної їжі, алкоголю, жаркого середовища і вживання препаратів, що викликають ортостатичну гіпотензію, — діуретиків або гіпотензивних агентів. Цей стан інколи спричиняється леводопою і агоністами дофаміну;
• збільшіть вміст солі в дієті при симптоматичній ортостатичній гіпотензії;
• рекомендуйте пацієнту піднімати головний кінець ліжка під час сну;
• рекомендуйте пацієнту носити еластичні колготи;
• поінформуйте хворого про можливість розвитку гіпотензії після прийомів їжі і порекомендуйте йому збільшити їх частоту.

Фармакотерапія:

• доповніть лікування мідодрином;
• доповніть лікування флудрокортизоном (досвід з практики: імовірно, ефективний, хоча слід брати до уваги побічні ефекти).

5.2.2. Розлади сечовипускання

• Застосуйте загальні принципи терапії порушень сечовипускання. Порекомендуйте пацієнту уникати прийому на ніч кави, обмежити вживання рідини перед сном і т. ін.
• Доповніть лікування холінолітиками периферичної дії (досвід з практики).
• Використовуйте інтраназально спрей з десмопресином при нічній поліурії (докази недостатні, тому рекомендації не цілком обґрунтовані).

5.2.3. Розлади з боку шлунково-кишкового каналу

• Застосовуйте загальні принципи лікування закрепів — дієту, проносні засоби і т. ін.
• Зменшіть дозу або припиніть використання препаратів-холінолітиків (досвід з практики).
• Доповніть лікування домперидоном.

5.2.4. Еректильна дисфункція

• Доповніть лікування силденафілом.
• Додайте агоністи дофаміну — апоморфін і перголід (докази недостатні, тому рекомендації не цілком обґрунтовані).

Підготував Юрій Матвієнко