Метаболические эффекты атенолола и карведилола
у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией и метаболическим синдромом

Ю. Г. Сиренко, Е. А. Павлюк, А. Л. Рековец, С. Ю. Савицкий
Институт кардиологии им. акад. М. Д. Стражеско

Ключевые слова: артериальная гипертензия, метаболический синдром, инсулиночувствительность, β-адреноблокаторы.

Сочетание сердечно-сосудистых заболеваний, таких как артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), и различных метаболических нарушений давно привлекает внимание клиницистов. Изучение причин АГ привело исследователей к пониманию, что такие клинически стертые и незначительные нарушения углеводного обмена, как изменение толерантности тканей к глюкозе и базальная гиперинсулинемия, могут быть причиной значительного повышения риска сердечно-сосудистой патологии. Наблюдение за большими популяциями населения и клинические исследования доказали, что чаще всего такие изменения метаболизма не изолированы, а проявляются симптомокомплексом, включающим ожирение, инсулинорезистентность, нарушения липидного и углеводного обмена, объединяющиеся термином “метаболический синдром” (МС). Частота МС в популяции составляет 10–24%.

Согласно современным представлениям в основе МС лежит инсулинорезистентность с последующим компенсаторным повышением уровней инсулина в крови (гиперинсулинемия), способствующим повышению АД у пациентов посредством таких механизмов: активация симпатической нервной системы вследствие гиперинсулинемии; повышенная реабсорбция натрия и воды, приводящая к гиперволемии; гипертрофия сосудистой стенки, повышающая периферическое сопротивление сосудов; нарушение функции эндотелия, повышающая чувствительность сосудов к вазоконстрикторам. В свою очередь, это вызывает активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Таким образом, в связи с патогенезом АГ при ожирении препаратами первой линии наряду с ингибиторами АПФ являются β-адреноблокаторы.

Однако на протяжении длительного времени применение β-адреноблокаторов у больных с МС было ограниченным. Это было связано с отрицательным влиянием неселективных β-адреноблокаторов на углеводный и липидный обмен. Некоторые селективные β₁-адреноблокаторы, применявшиеся ранее, также утрачивали свою селективность в клинически эффективных дозах, их антагонизм проявлялся относительно β₂-рецепторов. В некоторых исследованиях было засвидетельствовано, что β-адреноблокаторы способны вызывать инсулинорезистентность. Кроме того, при лечении β-адреноблокаторами чаще, чем на фоне терапии другими антигипертензивными средствами, наблюдается увеличение массы тела пациентов.

Как засвидетельствовано в некоторых исследованиях, β-адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности способны повышать уровень триглицеридов и уменьшать содержание липопротеидов высокой плотности.

Однако ряд исследований доказал, что назначение β-адреноблокаторов больным сахарным диабетом снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Одним из самых известных исследований было UKPDS.

Усовершенствование группы β-адреноблокаторов (препараты ІІІ поколения) привело к созданию неселективного β-адреноблокатора карведилола, обладающего вазодилятирующими свойствами и, возможно, из-за этого по-другому влияющего на чувствительность тканей к инсулину. В некоторых работах засвидетельствовано, что карведилол повышает чувствительность тканей к инсулину, то есть снижает инсулинорезистентность [31, 32]. Данное свойство карведилола связано с α₁-адреноблокирующей активностью, которая может быть особенно выражена в сочетании с блокадой β₂-адренорецепторов.

Цель данного исследования — сравнить влияние атенолола и карведилола на метаболические показатели как представителей одного класса антигипертензивных препаратов, по-разному влияющих на гликемию у пациентов с метаболическим синдромом.

Материалы и методы

В исследование было включено 68 пациентов (36 — в группу атенолола и 32 — в группу карведилола). Возраст пациентов находился в пределах от 18 до 65 лет, они страдали артериальной гипертензией (АГ) наряду с метаболическим синдром (МС) согласно критериям ATP III 2001 г. (Adult Treatment Panel III). У всех пациентов был установлен диагноз мягкой или умеренной артериальной гипертензии соответственно классификации ВОЗ (1999) при условии, что в конце семидневного периода отмены всех антигипертензивных препаратов средние значения артериального давления (АД), измеренного в первой половине дня в положении сидя, составляли: офисное систолическое артериальное давление (САД) ≥ 140  мм рт. ст., диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥ 90 мм рт. ст. Больные сахарным диабетом исключались из исследования. Всем пациентам в начале и в конце периода лечения проводился 2-часовой пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) с использованием 75 г глюкозы. Под нормальной глюкозотолерантностью подразумевался уровень глюкозы натощак < 6,1 ммоль/л, а через 2 часа < 7,8 ммоль/л. Отклонением в уровне глюкозы натощак считался показатель ≥ 6,1 ммоль/л, но < 7,0, а через 2 часа < 7,8 ммоль/л. Нарушение толерантности к глюкозе диагностировалось при уровне глюкозы натощак < 7,0 ммоль/л, а через 2 часа ≥ 7,8, но < 11,1 ммоль/л. Больные, у которых при глюкозной нагрузке обнаруживался сахарный диабет, также исключались из последующего исследования.

Для определения степени инсулинорезистентности вычислялся индекс НОМА по следующей формуле: глюкоза натощак (ммоль/л) x инсулин натощак (мкЕд/мл) / 22,5. При его значении > 3,0 диагностировалась инсулинорезистентность. Рассчитывалась площадь под кривой глюкозы и инсулина при проведении ПГТТ.

У всех больных оценивались показатели обмена холестерина с определением содержания общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) в сыворотке крови, рассчитывался индекс атерогенности.

Индекс массы тела (ИМТ) исчислялся по формуле: ИМТ = масса тела (кг)/рост (м²). Измерялась окружность талии (путем наложения сантиметровой ленты перпендикулярно полу) вокруг живота на уровне пупка и бедер в наиболее выступающих частях последних, определялось их соотношение друг к другу.

24-часовое амбулаторное мониторирование АД проводилось аппаратами ABРM-04 (фирма “Медитех”, Венгрия). Соответствующая манжета для взрослых накладывалась на среднюю треть плеча. Монитор активизировался по стандартному протоколу каждые 15 минут в дневные часы (06:00–22:00) и каждые 30 минут в ночное время. Анализ полученных данных с расчетом изучавшихся показателей проводился программой данного аппарата. Рассчитывались суточные показатели: среднесуточные, среднедневные и средненочные САД, ДАД, пульсовое АД (ПАД), индекс вариабельности (стандартное отклонение, Ст. откл.) САД, ДАД, ПАД, ЧСС, суточный индекс (СИ) САД, ДАД, временной индекс (Врем. инд.) САД, ДАД, индекс нагрузки давлением (Инд. нагр. давл.) САД, ДАД.

После исходного обследования методом конвертов пациенты были разделены на две группы. Первая группа пациентов получала атенолол 50–100 мг 1 раз в сутки, вторая — карведилол 12,5–25 мг 2 раза в сутки. В исследовании использовали „Таллитон” — инновационный карведилол производства компании „Эгис” (Венгрия) и „Атенолол–Дарница” (Украина). Дозы препаратов титровались до достижения целевого АД < 140/90 мм рт. ст. Если на протяжении первого месяца лечения не удавалось достичь целевого уровня АД, то терапия дополнялась гидрохлортиазидом 12,5 мг/сут. Период наблюдения для обеих групп составлял в среднем 4 ± 0,5 месяцев. Во время периода наблюдения пациенты не изменяли свой привычный режим питания и физическую активность, а также дополнительно не принимали фибраты, статины, метформин, глитазоны.

Все описанные методы обследования были проведены в начале и в конце периода наблюдения.

Статистический анализ. На основе полученных данных была создана база данных в системе Microsoft Exel. Обработка результатов проводилась с помощью пакета анализа в системе Microsoft Exel и программы SPSS 11.0. Достоверность полученных данных определялась методом парного двувыборочного теста с использованием критерия t Стьюдента для средних величин либо применялся двувыборочный независимый t-тест для средних величин в группах с непараметрическим распределением (метод Mann-Whitney) после определения характера распределения. Корреляционный анализ выполнялся по методу Spearmen.

Результаты

Клинические характеристики пациентов в начале исследования представлены в таблице 1. Как видно из таблицы, достоверной разности по демографическим показателям, исходным уровням АД и показателям обмена глюкозы между группами не было.

НД — недостоверно.

На фоне назначенного лечения достоверно снижался уровень АД (рисунок 1, 2) как при офисном измерении, так и при суточном мониторировании на фоне лечения, но не отличался в группах сравнения. Так, снижение офисного САД составляло 31 мм рт. ст. при лечении атенололом и 34 мм рт. ст. на фоне терапии карведилолом, снижение офисного ДАД — 11,68 и 9,68 мм рт. ст. соответственно. Снижение среднесуточного САД составляло 10,55 и 11,59 мм рт. ст. на фоне лечения атенололом и карведилолом соответственно, ДАД уменьшилось соответственно на 10,25 и 10,02 мм рт. ст. Изменения вариабельности артериального давления и ЧСС в обеих группах были недостоверными. Не прослеживалось достоверной корреляционной взаимосвязи между степенью снижения артериального давления и изменениями уровней глюкозы и инсулина натощак.

В начале исследования выраженная инсулинорезистентность (уровень НОМА > 3,0) была обнаружена только у 28% больных в группе атенолола и 25% больных в группе карведилола (разность между группами недостоверная). Нормальная глюкозотолерантность наблюдалась у 65–66% пациентов обеих групп. Нарушения содержания глюкозы натощак и нарушения толерантности к глюкозе зарегистрировано у 19% пациентов в группе атенолола и пациентов в группе карведилола. Изменения метаболических показателей в конце лечения по сравнению с исходными данными представлены в таблице 2. Так, карведилол способствовал достоверному снижению содержания инсулина натощак на 20,4%, показателя НОМА на 17,4%, уровень глюкозы натощак достоверно не изменился. На фоне лечения атенололом повышение инсулина натощак, НОМА составляло соответственно 74,52%, 87,7%. Содержание глюкозы натощак у больных данной группы имело тенденцию к возрастанию на 5,6%. Наблюдалась значительная достоверная разность между группами в конце лечения по показателям НОМА и инсулина натощак. На фоне лечения карведилолом достоверно снижалась площадь под кривой инсулина на 13,62%, тогда как на фоне лечения атенололом увеличивалась на 20,41%. Разность между группами в конце лечения по площади под кривой инсулина достоверно отличалась в пользу карведилола на 33,27% (р < 0,05).

* — достоверность разности приведена в конце наблюдения между группами, Р < 0,0001.

НД — недостоверно.

Анализ показателей липидов в сыворотке крови в группах наблюдения засвидетельствовал динамику в обеих группах (таблица 3). Как видно из таблицы, в группе карведилола наблюдалась достоверная положительная динамика всех показателей липидов крови, особенно триглицеридов (ТГ) и общего холестерина. Так, уровни ТГ и общего холестерина в группе карведилола уменьшились на 20,67 и 8,3% соответственно. В группе атенолола уровень ТГ возрос на 9%, а общего холестерина уменьшился на 3,9% соответственно. Анализ данных в конце лечения между группами засвидетельствовал достоверную разность в уровне триглицеридов в группе карведилола по сравнению с группой атенолола (р < 0,001).

* — достоверность разности в начале и в конце лечения в группе, Р < 0,0001.

^§ — достоверность разности в конце лечения между группами, Р < 0,001.

Дискуссия

Метаболический синдром четко связан с инсулинорезистентностью [8]. Артериальная гипертензия и дислипидемия — это факторы, повышающие риск сердечно-сосудистых заболеваний и СД 2 типа. АГ встречается в 2 раза чаще у пациентов с СД по сравнению с пациентами без СД. 75% сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД сопровождаются АГ. Рациональное начало лечения пациентов с АГ и инсулинорезистентностью может предотвращать развитие СД 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний.

В определенных исследованиях было доказано, что назначение бета-адреноблокаторов у пациентов с сахарным диабетом уменьшает риск сердечно-сосудистых поражений.

Одним из самых известных является исследование UKPDS, в котором сравнивалось влияние снижения АД с применением каптоприла и атенолола на профилактику сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и АГ. Исследование продолжалось около 9 лет, в нем принимало участие 758 пациентов (400 больных получали каптоприл, 358 — атенолол). На фоне лечения АД уменьшилось практически одинаково в обеих группах. Число сердечно-сосудистых осложнений, обусловленных сахарным диабетом, было практически одинаковым. Что касается смертности, связанной с диабетом, а также общей смертности, частоты инфарктов, инсультов и заболеваний периферических сосудов, достоверной разности между группами не прослеживалось. Уровень гликозилированного гемоглобина был выше в группе атенолола на протяжении первых 4-х лет, однако в дальнейшем его уровень сравнился в обеих группах. Отмечалась прибавка массы тела в группе атенолола. Достоверной разности в уровне липидов крови между группами зафиксировано не было. Таким образом, были получены достоверные данные, что атенолол и каптоприл одинаково эффективны с точки зрения снижения АД и уменьшения риска сердечно-сосудистых катастроф у больных сахарным диабетом 2 типа и АГ.

Исследования последних лет LIFE и ASCOT засвидетельствовали, что у больных АГ группы высокого риска при лечении на основе атенолола даже при эффективном контроле АД по сравнению с препаратами других классов риск развития сахарного диабета на 20–25% выше. Такие результаты в значительной степени сдерживают врачей от широкого назначения бета-адреноблокаторов у больных с метаболическими нарушениями.

В последние годы созданы новые бета-адреноблокаторы, практически не обладающие неблагоприятными побочными эффектами, наблюдавшимися у атенолола. Препарат ІІІ поколения карведилол, возможно, благодаря своим вазодилятирующим свойствам положительно влияет на чувствительность тканей к инсулину, снижает инсулинорезистентность.

Данное исследование засвидетельствовало, что при приеме 50–100 мг атенолола в сутки и 25–50 мг карведилола в одинаковой степени снижались средние показатели САД, ДАД при ДМАД. В то же время при приеме карведилола наблюдалось улучшение чувствительности к инсулину и показателей липидного обмена.

В доступной литературе есть данные о благоприятных метаболических эффектах карведилола, засвидетельствованные в клинических исследованиях. Так, карведилол в дозе 50 мг в сутки оказывал положительный эффект на уровень глюкозы и инсулина натощак по сравнению с атенололом 100 мг в сутки у пациентов с ожирением, АГ и сахарным диабетом 2 типа на протяжении 24-х недель наблюдения, при этом масса тела пациентов не уменьшалась. Показатели липидного спектра, а именно уровни триглицеридов и холестерина липопротеидов очень высокой плотности, также улучшались в конце наблюдения [33]. Исследование GEMINI у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших карведилол или метопролол, доказало, что на фоне карведилола нормализовался уровень гликозилированного гемоглобина, он является более метаболически нейтральным препаратом, нежели метопролол [34].

Приведенные данные представляют собой новую основу для выбора лечения при инсулинорезистентности и артериальной гипертензии и могут положить начало новым исследованиям по изучению терапевтического эффекта карведилола у пациентов с инсулинорезистентностью и сопутствующими метаболическими отклонениями и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Таким образом, использование различных бета-адреноблокаторов у больных с АГ и МС при соответствующем контроле АД может вызывать разные метаболические последствия. Терапия карведилолом у таких больных обеспечивала удовлетворительный антигипертензивный эффект и положительно влияла на показатели углеводного и липидного обмена.

Выводы

1. Карведилол (таллитон) и атенолол одинаково эффективно снижали уровень артериального давления при офисном и амбулаторном мониторировании. Снижение среднесуточного систолического артериального давления достигало 10,55 и 11,59 мм рт. ст. на фоне лечения атенололом и карведилолом соответственно, среднесуточного диастолического артериального давления — соответственно на 10,25 и 10,02 мм рт. ст.
2. На фоне лечения карведилолом наблюдалось более значимое улучшение метаболических показателей у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией и метаболическим синдромом, что проявилось в уменьшении инсулина натощак на 20,4% в противовес увеличению на 74,52% при лечении атенололом; уменьшение площади под кривой инсулина под воздействием карведилола достигало 13,62% в противовес увеличению на 20,41% при лечении атенололом.
3. На фоне лечения карведилолом отмечалось значительное улучшение инсулиночувствительности, что отражалось в снижении показателя НОМА на 17,4%, тогда как при лечении атенололом наблюдалось возрастание НОМА на 87,7%.
4. На фоне лечения карведилолом прослеживалось более выраженное улучшение показателей липидов крови, особенно содержания триглицеридов и общего холестерина, нежели при терапии атенололом. Уровень триглицеридов на фоне лечения карведилолом уменьшился на 20,67%, а уровень общего холестерина — на 8,3%.

Литература

• 1. Амосова Е.Н. Блокада рецепторов ангиотензина — новое направление в лечении артериальной гипертензии // Укр. кардіол. журн. — 1999. — № 4. — С. 87–91.
• 2. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Метаболический синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции // Кардиология. — 2001. — №3. — С. 4–9.
• 3. Перцева Н.О. Метаболический синдром у больных артериальной гипертензией / Матеріали XIV з’їзду терапевтів України. — Київ, 1998. — С. 217–218.
• 4. Целуйко В.И., Чернышов В.А., Малая Л.Т. Метаболический синдром .— Харьков, 2002. — С. 10–16.
• 5. Aleman G., Torres N., Tovar A.R. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) in obesity and insulin resistance development // Rev. Invest. Clin. — 2004. — Vol. 56. — P. 351-367.
• 6. Benson SC, Pershadsingh HA, Ho CI, Chittiboina A, et all. Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPAR-γ-modulating activity // Hypertension. — 2004. — vol. 43. — p. 1-10.
• 7. Bloch MJ, Basile JN. Analysis of recent papers in hypertension. Telmisartan: an angiotensin II receptor antagonist with selective PPAR-γ activity // The Journal of Clinical Hypertension. — 2004. — Vol. 6. — P. 466-468.
• 8. Bonora, E. et al. Prevalence of insulin resistance in metabolic disorders: the Bruneck Study // Diabetes. — 1998. — Vol. 47. — P. 1643-1649.
• 9. Bonora E, Targher G, Alberiche M, Bonadonna RC, Saggiani F, Zenere MB, Monanui T, Muggeo M. Homeostasis model assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the assessment of insulin sensitivity // Diabetes Care. — 2000. — Vol. 23. — P. 57-63.
• 10. Clasen R, Schupp M, Foryst-Ludwig A, et all. PPAR-γ-activating angiotensin type I receptor blockers induce adiponectin // Hypertension. — 2005. — Vol. 46. — P. 137.
• 11. Derosa G, Cicero AFG, Bertone G et all. Comparison of the effects of telmisartan and nifedipine gastrointestinal therapeutic system on blood preassure control, glucose metabolism, and the lipid profile in patients with 2 diabetes mellitus and mild hypertension: a 12-month, randomized, double-blind study // Clinic. Therapeutics. — 2004. — Vol. 26. — P. 1228-1236.
• 12. Derosa G, Ragonesi PD, Mugellini A, et all. Effects of telmisartan compared with eprosartan on blood pressure control, glucose metabolism and lipid profile in hypertensive, type 2 diabetic patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled 12-month study // Hypertension Research. — 2004. — Vol. 27. — P. 457-464.
• 13. Doggrell SA. Telmisartan — killing two birds with one stone // Expert Opinion in Pharmacotherapy. — 2004. — Vol. 5. — P. 2397-2400.
• 14. Fujimoto M, Masuzaki H, Tanaca T, et all. An angiotensin II AT1 receptor antagonist, telmisartan augments glucose uptake and GLUT4 protein expression in 3T3-L1 adipocytes // FEBS Letters. — 2004. — Vol. 576. — P. 492-497.
• 15. Haffner SM, Kennedy E, Gonzales C, Stem MP, Miettienen H. A prospective analysis of the HOMA model: the Mexico City Diabetes Study // Diabetes Care — 1996. — Vol. — 19. — P. 1138-1141.
• 16. Honjo S, Nichi Y, Wada Y, et all. Possible beneficial effect of telmisartan on glycemic control in diabetic subjects // Diabetes Care. — 2005. — Vol. 28. — P. 498.
• 17. Michel MC, Bohner H, Koster J, et all. Safety of telmisartan in patients with arterial hypertension: an open-label observational study // Drug Safety. — 2004. — Vol. 27. — P. 335-344.
• 18. Miura Y, Yamamoto N, Tsunekawa S, et all. Replacement of valsartan and candesartan by telmisartan in hypertensive patients with type 2 diabetes: Metabolic and antiatherogenic consequences // Diabetes Care. — 2005. — Vol. 28. — P. 757-758.
• 19. PA van Zwieten, G Mancia. The metabolic syndrome — a therapeutic challenge. Amsterdam, the Netherlands. — 2005. — P. 79.
• 20. Pershadsingh HA, Kurtz TW. Insulin-sentizing effects of telmisartan: Implications for treatimg insulin-resistans hypertension and cardiovascular disease // Diabetes Care. — 2004. — Vol. 27. — P. 1015.
• 21. Raji A, Seely EW, Bekins SA et all. Rosiglitazone improves insulin sensitivity and lowers blood pressure in hypertensive patients // Diabetes Care. — 2003. — Vol. 26. — P. 172-178.
• 22. Reaven G. Metabolic Syndrome // Circulation^. — 2002. — Vol. 106. — P. 286.
• 23. Reaven GM, Hoffman BB. A role for insulin in the aetiology and course of hypertension // Lancet. — 1987. — Vol. 2. — P. 435–437.
• 24. Reaven GM, Lithell H, Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities: the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system. // N Engl J Med. — 1996. — Vol. 334. — P. 374–381.
• 25. Rosano GM, Vitale C, Castiglioni C, et all. Comparative effect of telmisartan and losartan on glucose metabolism in hypertensive patients with the metabolic syndrome // Circulation. — 2004. — Vol. 110. — Suppl. № 17. — P. 606. (abstr. 2818).
• 26. Schupp M, Jance J, Clasen R, et all. Angiotensin type I receptor blockers induce proliferator-activated receptor-γ activity // Circulation. — 2004. — Vol. 109. — P. 2054-2057.
• 27. T.W. Kurtz, Pravenec M. Antidiabetic mechanisms of ACE inhibitors and AII receptor antagonists: beyong the rennin-angiotensin system // Journal of Hypertension. — 2004. — Vol. 22. — P. 1-9.
• 28. T.W. Kurtz. Treating the metabolic syndrome: telmisartan as a peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activator // Acta Diabetologica. — 2005. — Vol. 42. — S9-S16.
• 29. Velliquette RA, Ernsberger P. Contrasting metabolic effects of antihypertensive agents // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2003. — Vol. 307. — P. 1104-1111.
• 30. Wang TD, Chen WJ, Lin JW et all. Effects of risiglitazone on endothelial function, C-reactive protein, and components of the metabolic syndrome in nondiabetic patients with the metabolic syndrome // Am. J. Cardiol. — 2004. — Vol. 93. — P. 362-365.
• 31. Jakob S., Rett K, Henriksen E.J. Antihypertensive therapy and insulin sensitivity: Do we have to redefine the role of b — blocking agents? // Amer. J. Card. 1998;11:1258-65
• 32. Чихладзе Н.М., Чазова И.Е. Возможности применения бета-адреноблокаторов с вазодилятирующими свойствами у больных с артериальной гипертонией // Consilium medicum. — 2004 — №2. — С. 39–41.
• 33. Giugliano D, Acampora R, Marfella R, De Rosa N, Ziccardi P, Ragone R, De Angelis L, D’Onofrio F. Metabolic and cardiovascular effects of carvedilol and atenolol in non-insulin-dependent diabetes mellitus and hypertension. // Ann Intern Med. 1997 Jun 15; 126(12):955-9.
• 34. Kveiborg B, Christiansen B, Major-Petersen A, Torp-Pedersen C. Metabolic effect or beta — adrenoceptor antagonists with special emphasis on carvedilol // Am J Cardiovasc Drugs. 2006; 6(4): 209-17.
• 35. The rational and design of the Glycemic Effects in Diabetes Mellitus Carvedilol-Metоprolol Comparison in Hypertensives (GEMINI) trіаl // J Diabetes Complications. 2005 Mar-Apr;19(2):74-9.