МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ

Helicobacter pylori — quo vadis?
Послесловие к консенсусу Маастрихт-3, 2005*

Игорь Тумак, Ярослав Швыдкий
Кафедра эндоскопии и малоинвазивной хирургии
Львовского национального медицинского университета

Современные схемы антигеликобактерной терапии. Что в будущем?

По результатам консенсуса Маастрихт-3, 2005 первая линия антигеликобактерной терапии представлена т. н. тройными схемами (ИПП и два антибиотика), а также квадритерапией (препарат висмута, ИПП, метронидазол и тетрациклин). При выборе первичного лечения инфекции НР принципиальное значение имеет резистентность к кларитромицину и метронидазолу в определенном регионе.

Если в индустриальных странах частота первичной резистентности НР к метронидазолу колеблется от 20% (Новая Зеландия) до 38% (Финляндия), то в северной Индии она достигает 42%, а во Вьетнаме — 76% (в тропиках нитроимидазолы назначаются для лечения паразитарной инвазии). Не является неожиданностью тот факт, что фактором риска резистентности к метронидазолу является женский пол, молодой возраст и лечение гинекологических инфекций в прошлом.

Следует отметить, что резистентность к метронидазолу еще не означает полную неэффективность тройной терапии, в схему которой он входит; в нескольких исследованиях засвидетельствовано, что хотя уровень эрадикации и снижается, однако при условии адекватного дозирования, продолжительности лечения и достаточного комплайенса резистентность частично “перекрывается” кларитромицином. Считается, что резистентность становится клинически значимой только при MIC ≥ 256 мкг/мл. Достаточно интересные результаты применения квадритерапии, включающей метронидазол и препараты висмута, свидетельствуют, что висмут позволяет преодолеть исходную резистентность к метронидазолу (причины этого пока еще не ясны), именно данное обстоятельство побудило предлагать квадритерапию в качестве лечения первой линии в регионах с высокой частотой резистентности к метронидазолу.

Что касается устойчивости к кларитромицину, то по различным данным она колеблется от 0 до 12,8% в различных странах, факторами риска являются антибиотикотерапия респираторных и зубных инфекций в прошлом. Высокая частота резистентности наблюдается в странах Южной Европы, где данный антибиотик достаточно широко используется в пульмонологической практике.

В последние годы увеличивается частота устойчивости НР к амоксициллину, тем не менее до сих пор она остается низкой: по данным различных авторов колеблется в пределах от 0 до 8,8%.

Что касается Украины, то проведение на сегодняшний день одиночные исследования небольшого объема свидетельствуют об уровне резистентности НР к 5-нитроимидазолам от 40 до 70%, что в целом не является неожиданностью (по причине как бесконтрольного безрецептурного приема данных препаратов для лечения урогенитальных инфекций, так и назначения их гастроэнтерологами как “репаранта” в прошлом). Многоцентровое исследование, проведенное в 10 странах Восточной и Центральной Европы (в т. ч. в России, но не в Украине), засвидетельствовало уровень резистентности к метронидазолу 37,9% (всего 1371 образец НР), в 10 центрах 5 стран с 1996 г. до 2000 г. резистентность к метронидазолу возросла с 30,5% до 36,4%, а к кларитромицину — с 8,9% до 10,6%. В то же время устойчивость к амоксициллину отмечалась в 0,9% случаев (на Балканах), к тетрациклину — в 1,9%, а к метронидазолу и кларитромицину — в 6,1%. Средняя частота резистентности НР после лечения и вторичной профилактики составляла соответственно 56,7% и 56,2% к метронидазолу и 11,9% и 3,8% к кларитромицину. Резистентность к амоксициллину имеет место у 1,7% лиц после лечения. В России с 1996 г. по 2001 г. по данным Л. В. Кудрявцевой и соавт. резистентность к метронидазолу возросла с 36,1% до 55,5%.

В свете консенсуса Маастрихт все это может указывать на нецелесообразность эмпирического применения схем с 5-нитроимидазолами в Украине, они должны назначаться в качестве терапии второй линии после получения результатов посева.

Квадритерапия, которая согласно консенсусу Маастрихт, 2005, может являться альтернативной схемой первого ряда, несколько чаще вызывает побочные эффекты (как правило, умеренно выраженные тошнота, диарея, изменения вкуса), однако ее общая эффективность превышает 90% эрадикации, в т. ч. и относительно штаммов, устойчивых к метронидазолу. Есть определенные варианты данной схемы (различные препараты висмута — субсалицилат, субцитрат, бискальцитрат), а также разные дозы метронидазола, общей особенностью является 4-кратный прием всех препаратов, за исключением ИПП, что может ухудшить комплайенс.

Какие факторы могут влиять на частоту эрадикации? Предполагалось, что предшествующая терапия ИПП (напр., эмпирическое лечение диспепсии) может снижать эффективность эрадикационной терапии по причине трансформации НР в форму кокка. Однако мета-анализ 9 рандомизированных исследований не засвидетельствовал столь неблагоприятного влияния указанного фактора. При этом выявлено, что снижение саливации сопряжено со снижением частоты эрадикации. Интересно, что в крупномасштабном исследовании (2751 пациент) во Франции было выявлено, что результаты эрадикационной терапии при неязвенной диспепсии хуже, чем при дуоденальных язвах. Причем если при наличии язв состояние слизистой оболочки желудка не влияло на результат лечения, то у больных с неязвенной диспепсией в случае атрофического гастрита частота безуспешного лечения была ниже. В качестве возможной причины предполагается высокая распространенность cagA-положительных штаммов НР среди пациентов с язвами и атрофическим гастритом — данные штаммы чувствительнее к лечению, а также особенности организма таких больных. Фактором риска плохого результата считается также курение. Эрадикация чаще была успешной среди лиц старше 60 лет обеих групп, возможно, это связано с атрофическим гастритом и кишечной метаплазией у таких больных, когда окружающая среда является менее “комфортной” для НР (снижается степень обсеменения), а на фоне гипохлоргидрии ИПП мощнее подавляют кислотопродукцию, тем самым обеспечивая высокую эффективность антибиотиков.

Сравнивая результаты лечения в различных странах, следует иметь в виду, что в Европе, как правило, применяются 7-дневные схемы тройной терапии, тогда как в США рекомендуются 10- и 14-дневные курсы лечения. Если в исследовании Vakil et al. не прослеживалось значимой разности в частоте эрадикации после 7- и 10-дневной терапии омепразолом, амоксициллином и кларитромицином (77% в противовес 78%), то исследования в Мексике и Индии подтвердили существенно более высокую эффективность 14-дневных схем, чем 7-дневных (рабепразол, амоксициллин, офлоксацин — 92,3% в противовес 62,2%; лансопразол, амоксициллин, тинидазол — 80% в противовес 47,6%). Исследование, проведенное во Франции, включавшее 2751 пациента, засвидетельствовало преимущества 10-дневной терапии перед 7-дневной — частота эрадикации 83,9% в противовес 70,6%. Мета-анализ 20 исследований (более 2400 пациентов), в которых сравнивалась эффективность схем эрадикационной терапии на основе ИПП, и схем с теми же антибиотиками, но на основе Н2-блокаторов, засвидетельствовал среднюю частоту эрадикации 74% и 69% соответственно. При этом мета-анализ 14 исследований (1085 пациентов) не засвидетельствовал преимуществ одних ИПП перед другими в составе эрадикационной терапии.

В связи с возрастанием частоты антибиотикорезистентности и необходимости лечения пациентов после двух и более случаев безуспешной эрадикации все чаще внимание обращается на препараты и схемы третьей линии. В частности, в таких целях применяются фторхинолоны новых поколений. Высокую эффективность засвидетельствовал гатифлоксацин в сочетании с амоксициллином и метронидазолом (7-дневное лечение, до 92% успешных случаев). На основе данных посева Camarotta et al. апробировали схемы тройной (омепразол, амоксициллин и левофлоксацин) и квадритерапии (омепразол, висмут, доксициклин и амоксициллин), засвидетельствовавшие частоту успеха 90%. Левофлоксацин в комбинации с амоксициллином или тинидазолом считается приемлемой с точки зрения эффективности и безопасности терапией первой, второй и третьей линии. Некоторые авторы применяли также схемы с азитромицином, миноциклином или рифабутином.

Привлекательными выглядят схемы с фуразолидоном (благодаря его низкой стоимости ряд авторов уже давно применяют их в Украине, в т. ч. в педиатрической практике). Препарат назначается в дозах от 50 мг до 200 мг 2 раза в день (в сочетании с амоксициллином и ИПП), высокие дозы обеспечивают высокий уровень эрадикации, однако чаще вызывают побочные эффекты (головокружение, усталость).

De Francesco et al. апробировали метод последовательной терапии: больные с неязвенной диспепсией 5 дней получали рабепразол и амоксициллин, а следующие 5 дней — рабепразол, тинидазол и кларитромицин. Частота успеха достигала 94%, а эффективность превышала таковую как при 7-, так и при 10-дневной тройной терапии.

Для улучшения комплайенса предпринимались также попытки упрощенного лечения (сокращение сроков и кратности приема лекарственных средств). Например, в Швеции в двойном слепом исследовании дети 6 дней получали азитромицин и тинидазол 1 раз в сутки с ланзопразолом или без него. К сожалению, частота успеха достигала всего лишь 67% и 58% соответственно.

Поскольку антибактериальная активность висмута хорошо известна, в настоящее время изучается терапевтический потенциал ионов других металлов. В частности, был засвидетельствован выраженный и специфический эффект хлорида кобальта.

Iwao et al. сообщают о новом производном бензимидазола, влияющем только на НР, не проявляя активности против других микроорганизмов, экспозиция НР к данному препарату не приводила к селекции резистентных штаммов. Испытание на моделях монгольских тушканчиков засвидетельствовало успешную эрадикацию даже кларитромицин-резистентных штаммов.

В Японии испытано противоязвенное средство экабет, воздействующее непосредственно на слизистую оболочку желудка, подавляющее адгезию НР, оказывающее также и бактерицидное действие, отличное от такового у антибиотиков — оно подавляет уреазу и АТФазу НР. Поддерживающая терапия комбинацией ранитидина и ребамипида у НР-положительных пациентов с пептическими язвами обеспечивала на протяжении 2-х лет снижение частоты рецидивов язв до 13% в противовес 66% при монотерапии ранитидином.

Новый противоязвенный препарат цетраксат улучшает кровоснабжение слизистой оболочки желудка. Эффективность тройной терапии на основе цетраксата была ниже стандартной схемы с точки зрения частоты эрадикации НР (70,54% в противовес 93,5%), однако реже сопровождалась побочными эффектами.

Рандомизированное исследование Ojetti et al. засвидетельствовало, что применение амоксициллина в комбинации с ингибитором бета-лактамаз — клавулановой кислотой заметно повышает эффективность эрадикационной терапии. Несколько исследований также свидетельствует о возрастании эффекта тройной терапии при ее комбинации с лактоферином — полифункциональным гликопротеином, обладающим антибактериальными свойствами.

Еще одним потенциальным путем повышения эффективности терапии являются новые лекарственные формы. Дело в том, что гелевая основа слизи препятствует доступу антибиотика к бактериям. Поэтому была разработана гибридная система доставки медикамента, включающая гранулы с двухслойной липидной оболочкой на сердцевине из гидрогеля. В эксперименте ацетогидроксамовая кислота в такой лекарственной форме препятствовала адгезии НР к эпителиоцитам желудка. В другом исследовании амоксициллин в такой лекарственной форме обеспечивал эрадикацию НР у монгольских тушканчиков.

В настоящее время продолжаются поиски альтернативного антигеликобактерного лечения, лишенного типичных недостатков антибиотикотрапии. В частности, с данной целью изучаются экстракты различных лекарственных растений. Исследования, проведенные в Иране и Японии, засвидетельствовали антибактериальный эффект некоторых флавоноидов, ксантанолидов и танинов.

Меланоидины представляют собой полимеры, образовавшиеся в результате реакции между аминокислотами и восстановленными сахарами, они содержатся в термически обработанной пище и могут подавлять адгезивный эффект уреазы и, таким образом, оказывать антиколонизационный эффект. В исследовании Hiramoto et al. ежедневный прием 3 г меланоидинов на протяжении 8 недель уменьшал плотность обсеменения.

Известно, что сок клюквы уменьшает частоту инфекций мочевыводящих путей, вероятно, препятствуя адгезии бактерий к эпителию. Из сока было выделено высокомолекулярное вещество, не поддающееся диализу и в эксперименте подавляющее адгезию НР к эпителиоцитам желудка. В клиническом исследовании, проведенном в Китае, регулярный прием клюквеного сока засвидетельствовал свои преимущества перед плацебо. При подтверждении приведенных результатов другими исследователями данный подход можно будет рассматривать как полезное дополнение к антибиотикотерапии.

В традиционной медицине при заболеваниях органов пищеварения издавна назначается корень имбиря, содержащий гингерол. В исследованиях in vitro он подавлял НР. В экспериментах in vitro и in vivo был засвидетельствован бактерицидный эффект эссенциальных масел цитрусовых Cymbopogon сіtratus и Lippia сіtriodora без развития приобретенной резистентности.

Отдельную проблему представляют “взаимоотношения” НР с некоторыми бактериями-пробиотиками. Считается, что они способствуют эрадикации и уменьшают побочные эффекты традиционной терапии. В частности, в клинических исследованиях Lactobacillus brevis, L. gasseri, L. асіdophilus и Bifidobacterium lactis уменьшали степень обсеменения желудка НР, хотя и не оказывали прямого эрадикационного действия. Мощным “противником” НР является L. jonsonii La1. Его белок GroEL способен связываться с муцином и эпителиоцитами, а также вызывать агрегацию НР. Кроме того, он стимулирует секрецию IL-8 макрофагами и эпителиоцитами желудка. Лечение йогуртами с пробиотиками рекомендуется проводить перед курсом эрадикационной терапии, с учетом того, что оно уменьшает степень обсеменения слизистой оболочки НР.

Рецидив инфекции — инфицирование извне или из внутренних резервуаров?

Возвратом (рецидивом — recurrence) инфекции считается положительный результат проб на НР, если они до того были отрицательными как минимум 4 недели после эрадикационной терапии. Он может быть обусловлен как реинфекцией извне, так и реколонизацией (recrudescence) из внутренних резервуаров, когда НР удалось подавить лишь временно и инфекция не проявлялась. Реинфекция диагностируется специальными методами, если нововыявленный штамм НР отличается от идентифицированного до лечения. Если же реинфекция обусловлена тем же штаммом из прежнего источника, отличить ее от реколонизации практически невозможно.

По данным различных авторов частота рецидива инфекции НР значительно отличается — от 0 до 50%. J. P. Gisbert путем анализа 105 исследований рассчитал среднюю частоту рецидива 4,5% в год. Если исключать больных с ранним рецидивом (напр., до полугода) и с идентичными штаммами НР до и после лечения (что может указывать на реколонизацию), то показатели будут ниже — до 2% рецидивов в год.

Как и следовало ожидать, распространенность инфекции НР в популяции существенно влияет на частоту рецидивов: по данным того же обзора в развитых странах частота реинфекции составляет в среднем 3,4%, а в развивающихся странах достигает 8,7%, в первую очередь за счет малообеспеченных слоев населения. Интересен также японский феномен — распространенность НР высока среди лиц старше 50 лет (инфицированы в детстве, когда уровень санитарии в стране был еще на низким), однако реинфекция у них наблюдается редко (благодаря высокому уровню жизни и санитарии в настоящее время).

Несмотря на то что стопроцентной однозначности в данном вопросе достичь сложно, некоторые исследования все же наталкивают на мысль, что реколонизация из внутренних резервуаров происходит чаще, нежели реинфекция извне. Аргументами в пользу этого является то, что ни один из диагностических методов не обладает 100% чувствительностью, большинство случаев рецидивов инфекции наблюдается в первый год после лечения, у взрослых сероконверсия НР не достигает даже 1%. Кроме того, последние молекулярные технологии (напр., полимеразная цепная реакция) подтверждают, что у каждого пациента штамм НР имеет свои неповторимые “отпечатки пальцев”, его выявление свидетельствует о внутренней реколонизации (хотя и не исключает инфицирования извне — от членов семьи). По данным некоторых исследований рецидив инфекции тем же штаммом развивается практически в 80% случаев. К тому же факт сосуществования нескольких штаммов может наводить на мысль, что выявление другого штамма после лечения еще не свидетельствует о 100% вероятности инфицирования извне. Некоторые авторы утверждают, что истинная внутренняя реколонизация происходит в первые месяцы после лечения, тогда как выявление того же штамма в конце первого года может свидетельствовать скорее о реинфекции от близких родственников. После первого года частота реинфекции на протяжении года приближается к годовой частоте инфицирования взрослых лиц в определенной популяции, это дополнительный аргумент в пользу истинной реинфекции, а до года случилась реколонизация желудка в пределах организма больного.

Здесь уместно остановиться на причинах ложно-отрицательных результатов проб на НР через месяц после окончания лечения. Это объясняется низкой плотностью бактериального обсеменения после лечения; переходом в формы кокков; персистированием НР за пределами желудка, например, в зонах желудочной метаплазии двенадцатиперстной кишки, межклеточных промежутках и внутри клеток, а также в полости рта (в слюне и зубном налете). Поэтому срок оценки успеха эрадикации является спорным вопросом. Как правило, в настоящее время срок 4 недели считается приемлемым с точки зрения частоты ложно-отрицательных проб на НР, хотя при отрицательном результате через 8 недель частота рецидива инфекции ниже; в 1992 г. FDA рекомендовала выполнять тестирование через 10–14 недель после лечения. Сразу возникает вопрос о самых чувствительных методиках для такого контрольного обследования. Быстрый уреазный тест, гистологическое исследование биоптата слизистой оболочки желудка, офисные серологические пробы считаются недостаточно чувствительными. Стандартным является дыхательный тест с мочевиной, меченой 13С или 14С. Указывают на целесообразность при обследовании с целью оценки эффективности лечения снижать пороговое значение δ13CO2 до 3‰, тогда как для обследования перед лечением пороговым считать 4‰. Gisbert et al. предлагают результаты δ13CO в диапазоне 2–5‰ считать пограничними, которые нуждаются в верификации альтернативным методом. Ценным при контрольном обследовании является исследование кала на антиген НР, особенно с учетом того, что на фоне недавнего приема ИПП дыхательный тест может дать ложно-отрицательный результат (необходимость в таком лечении на протяжении 4–8 недель может возникнуть, например, при эрозивном эзофагите, которым часто сопровождаются дуоденальные язвы). К сожалению, технической проблемой при выполнении stool-теста является необходимость замораживания образцов до –50° С, желательно исследование партии образцов.

Кстати, клиническое значение персистирования НР в зубном налете еще следует уточнить; впрочем, тщательная гигиена полости рта помогает устранить его.

Дискутируется вопрос, угрожают ли малоэффективные схемы (то есть с низкой частотой эрадикации, например, схемы с одним антибиотиком или с метронидазолом при высокой распространенности резистентных штаммов) в случае отрицательной пробы на НР через 4 недели в дальнейшем высокой частотой реколонизации. J. Gisbert во время анализа 105 исследований не обнаружил подобного феномена, хотя в данном случае не удалось оценить роль различных посторонних факторов.

Часто возникают вопросы о возможности реинфекции во время эндоскопии. К сожалению, такая вероятность до сих пор полностью не исключается даже при тщательной обработке эндоскопов согласно инструкциям. Работы первой половины 1990-х годов указывали на частоту трансмиссии во время эндоскопии 1–7%. В целом внедрение автоматизированных технологий обработки и новых дезинфектантов, в т. ч. имеющих детергентные свойства, существенно улучшило результаты дезинфекции. M. Nürnberg et al. (2003) выявили обсеменение эндоскопа после осмотра НР-положительных пациентов и ручной обработки аппарата в одном из 128 случаев, указывается на возможность передачи инфекции при ручной обработке (очистка и промывание) и дезинфекции 2% раствором глутарового альдегида, следовательно, важное значение имеет автоматизированная обработка эндоскопа, в т. ч. очистка с помощью энзимных детергентов перед дезинфекцией. Особо тщательной очистки с последующей стерилизацией требуют инструменты, проникающие сквозь слизистый барьер (биопсионные щипцы, щетки для браш-биопсии, петли и т. под.).

Актуальным является вопрос о необходимости эрадикации НР у членов семьи больного (в т. ч. у лиц без жалоб), в первую очередь в педиатрической практике. Как указано выше, есть информация о возможности передачи НР от матери к ребенку и между супругами (в т. ч. после эрадикации), однако многие исследования также указывают на различия штаммов у инфицированных членов семьи, а также на отсутствие, с одной стороны, отрицательного влияния инфицированного окружения, а с другой — благоприятного влияния “семейного” лечения на частоту рецидивов. Поэтому вопрос остается открытым, а многие авторы склоняются к мысли об отсутствии пользы от такого подхода (Farrell S. et al., 2004).

Требуется ли контроль НР-статуса в отдаленном периоде? В настоящее время исследователи к мысли, что данный подход целесообразен в группах пациентов высокого риска — с кровоточащими язвами, MALT-лимфомами, сахарным диабетом І типа, сниженным интеллектом.

Инфекции нет — что дальше?

Считается, что эрадикация H. pylori “раскручивает” порочные круги патогенеза поражения слизистой оболочки в обратном направлении. Таким образом, она не только предотвращает рецидивы пептических язв, но и способствует их заживлению, в ряде случаев заживают язвы, рефрактерные к традиционной антисекреторной терапии. Следовательно, успешная эрадикация считается суррогатным маркером заживления язвы. Традиционная терапия пептических язв подразумевает как минимум 3-недельное лечение антисекреторными средствами (главное — терапевтическая доза ИПП 1 раз в сутки) после недельной эрадикационной терапии. Однако в настоящее время уже есть ряд исследований — как отдельных рандомизированных, так и мета-анализов (в частности, мета-анализ 24 исследований J. P. Gisbert & J. M. Pajares, 2005 г.), указывающих на эквивалентность 7-дневной эрадикационной терапии на основе ИПП и тех же схем с последующей монотерапией ИПП для заживления язв по данным эндоскопического контроля через 4 или 8 недель. Это же касается и купирования болевого синдрома. Следует отметить, что в большинстве исследований в подгруппе только 7-дневной эрадикационной терапии частота заживления язв была выше, если учитывать только пациентов с успешной эрадикацией, нежели если принимать во внимание также и больных с неудачными попытками эрадикации (по объединенным данным J. P. Gisbert & J. M. Pajares — 95% в противовес 86%). Treiber et al. сделали вывод, что послеэрадикационная монотерапия ИПП закрепляет результаты лечения и показана только пациентам, оставшимся НР-положительными (неудачная попытка эрадикации). Эквивалентность общих результатов в отношении заживления язв обусловлена высокой частотой эрадикации НР при назначении современных схем: при частоте успешной эрадикации как минимум 80% и разности в частоте заживления язв 10% (как видно выше) применение послеэрадикационной терапии ИПП в целом улучшит частоту заживления язв всего на 2%.

До сих пор не совсем понятно, почему одной 7-дневной эрадикационной терапии на основе ИПП достаточно для достижения заживления язв. Это может быть связано с нормализацией уровня гастрина и возможным снижением желудочной кислотопродукции (хотя это достаточно спорное утверждение), а также с нормализацией секреции бикарбонатов. Интересно, что при условии успешной эрадикации НР большинство язв, которые не заживились на момент первого эндоскопического контроля через 1–2 месяца, заживает без какого-либо дополнительного лечения по данным повторной эндоскопии еще через 1–2 месяца.

Все вышесказанное касается в первую очередь дуоденальных пептических язв: в большинстве исследований они преобладали, а в некоторых изучалось заживление только дуоденальных язв. Спорным скорее остается вопрос, следует ли продолжать монотерапию ИПП после эрадикации НР при язвах желудка. Засвидетельствовано, что эрадикация НР улучшает заживление обоих типов язв, некоторые авторы свидетельствуют об отсутствии частоты заживления язв желудка и двенадцатиперстной кишки в случае успешной эрадикации. Однако следует учитывать, что если для заживления большинства дуоденальных язв достаточно подавления кислотопродукции на протяжении 4-х недель, то в случае язв желудка данный срок продлевается до 8-ми недель. Путем многофакторного анализа было засвидетельствовано, что желудочная локализация язв и их размер более 1,5 см являются предикторами недостаточности только эрадикационной терапии для заживления язвы. Higuchi et al. свидетельствуют, что язвы диаметром более 1,5 см вообще не заживают после одной эрадикационной терапии. Возможно, слабая эффективность лечения язв желудка обусловлена именно их большими размерами. Во всяком случае сегодня нельзя утверждать, что одной эрадикационной терапии будет достаточно, например, при язвах желудка диаметром до 1 см. В целом можно считать (и данная мысль нашла отражение в Маастрихтских консенсусах), что современной эрадикационной терапии на основе ИПП (то есть схем, эффективных в определенном регионе или подобранных индивидуально) достаточно для лечения большинства НР-ассоциированных пептических язв. Рекомендовать монотерапию ИПП после эрадикации НР следует при персистировании клинической симптоматики, в случае язв желудка, больших, рефрактерных к лечению или осложненных дуоденальных язв (например, при кровотечении) до подтверждения успеха эрадикации. Вполне понятно, что терапия ИПП также необходима больным с пептическими язвами в сочетании с рефлюкс-эзофагитом.

Какие прогнозы в плане рецидива пептических язв в случае стойкого успеха эрадикационной терапии? Показатели частоты рецидивирования язв колеблются от нуля до 20%, во всех исследованиях будучи значительно ниже частоты в группах с реинфекцией НР. Причины рецидивов — в первую очередь прием аспирина и НСПВП, а также синдром Золлингера-Эллисона, цирроз печени, хронический панкреатит, полицитемия. Интересно, что в американских исследованиях получены значительно более высокие показатели рецидивирования, вероятно, по причине намного более активного приема аспирина населением. Эрадикационная терапия представляет собой также важнейший метод профилактики повторных язвенных кровотечений, перфораций и стенозирования по причине рецидивов язвы, за исключением НСПВП-ассоциированных поражений. И хотя эрадикация НР неэффективна в плане предотвращения НСПВП-ассоциированных язв и их осложнений, все же ее рекомендуется проводить: таким больным при отягощенном анамнезе следует профилактически назначать ИПП на длительный срок, а эрадикационная терапия предназначена для профилактики неблагоприятных последствий влияния длительной ИПП-терапии на течение и осложнения инфекции НР, в основном развитие атрофического гастрита с риском малигнизации.

И все же, хотя прогнозы относительно рецидива язвы после успешной эрадикации НР весьма оптимистичны, жалобы больных исчезают не всегда — они могут быть обусловлены другой патологией — от ГЭРБ и неязвенной диспепсии до синдрома раздраженной кишки. При этом интересно, что большинство рецидивов язв при отсутствии НР-инфекции являлись бессимптомными и обнаруживались только во время контрольных эндоскопий с исследовательской целью.

Сложным и противоречивым вопросом является возможная взаимосвязь инфекции НР и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Исследования в развитых странах подтверждают обратную динамику: снижение за последние десятилетия частоты инфекции НР, пептических язв и рака желудка и возрастание на этом фоне частоты ГЭРБ. Частота ГЭРБ среди лиц, не инфицированных НР, выше (в т. ч. и среди лиц, медикаментозно “освобожденных” от НР), в США зарегистрирована более низкая частота инфицированности НР (особенно CagA-положительными штаммами) среди лиц с пищеводом Барета и аденокарциномой кардии. Логика связи здесь достаточно проста — при атрофическом гастрите с поражением тела желудка уменьшается агрессивное влияние кислоты на нижние отделы пищевода. Однако убедительных доказательств возникновения ГЭРБ после эрадикации НР или ухудшения ее течения не выявлено, не снижается также и эффективность длительного лечения ИПП. Вероятно, такая связь зависит от генетических особенностей популяции (напр., полиморфизма гена провоспалительного IL-1β) и факторов окружающей среды. В целом рекомендуется эрадикация НР перед долгосрочной терапией ИПП по поводу ГЭРБ по тем соображениям, что в случае развития атрофического гастрита риск рака желудка значительно выше риска аденокарциномы пищевода.

В последние годы внимание исследователей переключилось на длительные процессы нормализации пролиферации и регресса воспалительных процессов в слизистой оболочке желудка после успешной эрадикации. Если относительно ранние исследования с коротким периодом наблюдения засвидетельствовали, что при успешной эрадикации достаточно быстро, фактически на протяжении одного месяца исчезает активное воспаление (признак — инфильтрация слизистой оболочки нейтрофилами), то для существенного уменьшения мононуклеарной инфильтрации (хронического воспаления) требуется гораздо больше времени, что и было доказано в исследованиях с периодом наблюдения 1–2 года и более после успешной эрадикации НР при условии отсутствия реколонизации. Важным признаком регресса воспаления считается исчезновение лимфоидных фолликулов (MALT), характерных для НР-ассоциированного поражения слизистой оболочки; Zerbib et al. зарегистрировали подобное явление у 98% больных на протяжении 32 месяцев наблюдения. Важно, что такие результаты засвидетельствованы для различных групп больных — после лечения желудочных и дуоденальных язв, атрофического гастрита и неязвенной диспепсии.

Более спорными до настоящего времени вопросами остаются возможность обратного развития атрофии слизистой оболочки (восстановление массы желез) и исчезновение участков метаплазии. Если уменьшение степени атрофии желез, особенно тела желудка (с возобновлением секреторной функции), в настоящее время засвидетельствовано уже во многих исследованиях, то исчезновение кишечной метаплазии на протяжении длительного времени после эрадикации засвидетельствовали только некоторые исследователи. Поэтому возможности профилактики рака желудка путем обратного развития атрофии и кишечной метаплазии требуют подтверждения в последующих исследованиях. Данные имеющихся исследований противоречивы, к настоящему времени считается доказанным, что такая профилактика успешна в подгруппе пациентов без пренеопластических изменений слизистой

С долговременной постепенной регрессией хронического воспаления (мононуклеарной инфильтрации) очевидно связано несколько феноменов. Во-первых, это исчезновение гигантских складок, формирующихся при геликобактер-ассоциированном гастрите, во-вторых — регрессия гиперпластических полипов желудка, засвидетельствованные несколькими группами исследователей в Японии. Здесь уместно вспомнить и о проблемах лечения MALT-лимфомы низкой степени злокачественности путем эрадикации НР: во-первых, процесс регрессии поражения после эрадикации очень длителен — остаточное поражение может исчезать самостоятельно в поздний срок — через 12 месяцев и более после эрадикации, во-вторых, минимальное остаточное поражение не видно не только эндоскопически, но и с помощью эндосонографии, оно подтвержается лишь гистологически.

Вакцинация против H. pylori

Вакцинация в настоящее время считается наиболее эффективным методом борьбы с НР-ассоциированными заболеваниями. Введение такой вакцины может быть как профилактическим — лицам, не инфицированным НР, так и лечебным — уже инфицированным пациентам. В последнем случае целью является уменьшение обсеменения и даже эрадикация инфекции. Вакцинация может происходить оральным и парентеральным путем. В большинстве экспериментов для оральной иммунизации применялись антигены (фракции НР) вместе со специфическим адъювантом. Для интраназальной иммунизации применяются пептидные или нуклеотидные адъюванты, а также лизаты НР. Для парентеральной иммунизации часто применяется генетическая иммунизация фрагментами ДНК, кодирующими антигенные белки. Johansson и соавт. сравнивали различные методики иммунизации и сделали вывод, что оптимальным является оральный путь, индуцирующий высокий титр специфических IgA в слизистой оболочке желудка. В связи со сложностью культивации НР для создания вакцин применяются методы генной инженерии, такие вакцины имеют ряд преимуществ, однако их иммунопротективный эффект, как правило, ограничен по причине узкой специфичности единичного антигенного компонента. Для создания вакцины, эффективной против различных штаммов НР, нужен стабильный и мощный антиген. В настоящее время изучаются бактериальные альфа-2-макроглобулины, IceA, BabA, CagA1, VacA. Недостатками некоторых из них являются перекрестные реакции с подобными белками различных бактерий, других — недостаточная частота штаммов, содержащих данные антигены. Предполагается, что в ближайшие годы исследования на животных и людях помогут выяснить роль вакцинации в профилактике и лечении инфекции НР.

Литература

Материалы сборников:

Отдельные статьи:

© 1996-2018 Журнал «Медицина світу»; www.msvitu.com