Тактика назначения другого лицензированного противогрибкового препарата после курса вориконазола по сравнению с амфотерицином В для первичного лечения инвазивного аспергиллеза: влияние смены препарата на результат лечения

Сокращенное изложение

T. F. Patterson, H. W. Boucher, R. Herbrecht et al.
Clinical Infectious Diseases 2005;41:1448-1452

Во время проспективного рандомизированного исследования, когда для первичного лечения инвазивного аспергиллеза после курса вориконазола или амфотерицина В деоксихолата назначались другие лицензированные противогрибковые средства, оптимальные для каждого конкретного пациента, оказалось, что лечение вариконазолом более эффективно и повышает относительную выживаемость на 22% (Herbrecht R. et al., 2002). Смена препарата производилась при недостаточной клинической реакции на лечение, непереносимости терапии, а также для длительной супрессивной терапии после завершения первичного рандомизированного лечения.

После данного исследования вориконазол был официально утвержден для первичного лечения инвазивного аспергиллеза. Другие противогрибковые препараты, включая липидные формы амфотерицина В, исследовались для проведения “лечения спасения” (у пациентов с непереносимостью препарата или недостаточной клинической реакцией на лечение) и утверждены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA, США) для использования при инвазивном аспергиллезе только при вышеописанных условиях. В настоящем исследовании были проанализированы результаты лечения пациентов с инвазивным аспергиллезом, которые после первичного курса вориконазола или амфотерицина В получали другие противогрибковые препараты; особое внимание уделялось влиянию терапии другими лицензированными препаратами.

Характеристика пациентов и методов исследования

Во время исследования анализировались данные о дозе, продолжительности терапии и показаниях к переходу на лечение другим лицензированным противогрибковым препаратом. Первичной конечной точкой исследования являлись результаты лечения, достигнутые на 12-й неделе антибиотикотерапии. Запланированный срок первичного рандомизированного лечения составлял 12 недель, а контрольного наблюдения — следующие 4 недели. Показания к переходу на другой противогрибковый препарат исследователи классифицировали на следующие категории: непереносимость, недостаточный клинический результат, длительная супрессивная терапия после завершения периода первичного лечения.

Первичное рандомизированное лечение (вориконазолом или амфотерицина В деоксихолатом) отменялось в случае серьезных побочных явлений, при повышении уровня креатинина > 0,265 ммоль/л или вдвое выше по сравнению с исходным уровнем, либо уровня аминотрасферазы в 5 раз выше верхней границы нормы или до 10 раз выше верхней границы нормы, если исходный уровень фермента в 2 раза превышал верхнюю границу нормы. Анализ первичной эффективности проводился по данным модифицированной популяции пациентов, подходящей для лечения, состоящей из больных, у которых диагноз инвазивного аспергиллеза был подтвержден экспертным комитетом, и которые получили, как минимум, одну дозу исследуемого препарата.

Результаты

До окончания 16-недельного периода исследования на другие лицензированные противогрибковые препараты перешло 52 (36%) из 144 больных, изначально получавших вориконазол, и 107 (80%) из 133 пациентов, получавших амфотерицина В деоксихолат (P < 0,001). Из этих 159 пациентов, переключившихся на другое противогрибковое лечение, большинство (38%) получало липидные формы амфотерицина В, 33% — итраконазол, 21% — деоксихолат амфотерицина В в сниженных дозах, а 8% — другие системные противогрибковые препараты. Липидные формы амфотерицина В вводились на протяжении 28,4 ± 4,2 дня (1–127 дня) в средней дозе 4,2 ± 0,2 мг/кг/день (0,6–10,3 мг/кг/день). Средняя продолжительность лечения вориконазолом до перехода на другой препарат составляла 42 ± 4,8 дня (1–106 дней), а амфотерицина В деоксихолатом — 16,5±1,8 дня (1–92 дня) (P < 0,001). 11 больным (9 — в группе вориконазола и 2 — в группе амфотерицина В деоксихолата) другой противогрибковый препарат для долгосрочной супрессивной терапии назначался после завершения первичного рандомизированного лечения которое длилось 84 дня.

Данные об успешности лечения (полная/частичная эффективность) в каждой группе в зависимости от второго назначенного препарата приведены в таблице 1. Среди пациентов, получавших другой лицензированный противогрибковый препарат, лечение увенчалось успехом у 25 (48%) из 52 пациентов, рандомизированных на лечение вориконазолом, и у 41 (38%) из 107 больных группы амфотерицина В деоксихолата. Успешное лечение отмечалось у 14 (30%) из 47 пациентов, получавших липидные формы амфотерицина В после первичного лечения амфотерицина В деоксихолатом, по сравнению с 51 (55%) из 92 больных, получавших монотерапию вориконазолом (P < 0,001). Благоприятных результатов при лечении итраконазолом в качестве другого противогрибкового препарата удалось достичь у 11 (65%) из 17 пациентов, изначально получавших вориконазол, и в 18 (50%) из 36 больных, лечившихся амфотерицина В деоксихолатом, что характеризует использование итраконазола для длительной супресивной терапии. Десяти больным, изначально получавшим амфотерицина В деоксихолат, и 1 пациенту, изначально получавшему вориконазол, впоследствии было назначено комбинированное лечение или каспофунгин, но ни в одном из случаев это не улучшило течение заболевания.

Примечание. Данные приведены в следующем формате: число больных, лечение которых было успешным / общее число испытуемых (%). Лечение считалось успешным при полной или частичной реакции на антибиотикотерапию. ^aПолучали амфотерицин В в низких дозах.

В таблице 2 проанализировано влияние лечения другим противогрибковым препаратом в зависимости от показаний к смене антибиотика. 35 (24%) из 144 пациентов, рандомизированных в группу вориконазола, и 93 (70%) из 133 больных, рандомизированных на лечение амфотерицина В деоксихолатом, перешли на лечение другим препаратом по причине непереносимости или недостаточной клинической эффективности первого (P < 0,001). Пациентов, отказавшихся от первичного лечения вследствие непереносимости препарата, было больше в группе деоксихолата (72 [67%] из 107), нежели в группе вориконазола (16 [31%] из 52). Среди больных, переключившихся на лечение другим препаратом вследствие непереносимости предыдущего, терапия была успешной после периода первичного рандомизированного лечения у 35 (40%) из 88 пациентов, в противовес 9 (23%) из 40 больных, перешедших на другое лечение вследствие недостаточной клинической эффективности или прогрессирования инфекции (P = 0,04).

Таблица 2. Успешность лечения аспергиллеза состоянием на 12-ую неделю курса антибиотикотерапии у больных, изначально получавших вориконазол или деоксихолат амфотерицина В, в зависимости от показаний к переходу на лечение другим лицензированным противогрибковым препаратом (ДЛПП)

Примечание. Данные приведены в следующем формате: число больных, лечение которых было успешным / общее число испытуемых (%). Лечение считалось успешным при полной или частичной реакции на антибиотикотерапию. ^aПобочные явления или патологические изменения лабораторных показателей. ^bЧетыре пациента из группы амфотерицина В получало комбинированное лечение липидными формами амфотерицина В с итраконазолом. ^c Три пациента с группы вориконазола с инвазивным зигомикозом получало ДЛПП. У одного больного из группы амфотерицина В развился зигомикоз, однако он не получал ДЛПП. ^dОдин пациент в группе вориконазола получал амфотерицин В и итраконазол. 2 пациента в группе амфотерицина В получало липидные формы амфотерицина В с итраконазолом, еще 3 больных — амфотерицин В с итраконазолом. ^e Включая решение врача, прекращение лечения или назначение другого запланированного лечения. ^fВключая исключение из исследования вследствие другой сопутствующей грибковой инфекции, ошибки, клинического улучшения или решения больного.

В целом, успешность лечения пацентов, изначально рандомизированных на лечение амфотерицина В деоксихолатом, включая переключившихся на прием другого противогрибкового препарата, документально подтверждена только у 42 (32%) из 133 больных, что значительно меньше количества случаев успешного лечения (51 [55%] из 92 пациентов) в группе вориконазола (P < 0,001). Лечение стало успешным для 14 (41%) из 34 пациентов, изначально рандомизированных на лечение вориконазолом, впоследствии переключившихся на прием полиенового антибиотика (деоксихолата или липидной формы амфотерицина В) в противовес 24 (28%) из 87 больных, изначально рандомизированных на лечение амфотерицина В деоксихолатом, переключившихся на терапию полиеновым антибиотиком либо не получавших других противогрибковых препаратов (P = 0,18).

Обсуждение

Данное исследование подтвердило ограниченную эффективность использования “лечения спасения” после первичного курса амфотерицина В деоксихолата. Таким образом, “лечение спасения” липидными формами амфотерицина В стало успешным только в 30% случаев, однако результата удалось достичь только у 1 (12%) из 8 пациентов, если указанные препараты использовались после безуспешного первичного лечения амфотерицина В деоксихолатом. Низкая эффективность первичного лечения амфотерицина В деоксихолатом, обнаруженная во время клинического исследования, указывает на то, что тактика первичного назначения амфотерицина В деоксихолата с последующим переходом на “лечение спасения” липидными формами данного антибиотика не рекомендуется (Ostrosky-Zeichner L. eta l., 2003).

Во время других исследований противогрибковых препаратов (Walsh T. J. et al., 1998; Maertens J. et al., 2004), также подтвердилось, что результаты лечения оказались более благоприятными у пациентов с непереносимостью противогрибковых средств, чем у больных с прогрессированием заболевания. У пациентов с непереносимостью или недостаточной клинической эффективностью первого препарата лучшие результаты получены при первичном использовании вориконазола по сравнению с амфотерицина В деоксихолатом, что свидетельствует о важности первичного выбора препарата для лечения грибковых инфекций.

Лучшие результаты зафиксированы у 24 пациентов (14 в группе вориконазола и 10 — в группе амфотерицина В деоксихолата), завершивших первичное рандомизированное лечение и перешедших на прием другого лицензированного средства для вторичной профилактики до окончания 16-недельного периода исследования. В таких случаях чаще всего назначался итраконазол перорально, а результат лечения был благоприятным.

Лечение оказалось успешным у 55% пациентов, получавших вориконазол в качестве монотерапии — значительно лучший результат, нежели при первичном лечении амфотерицина В деоксихолатом с последующим переходом на другой противогрибковый препарат (успех только у 32% больных). Ограниченная эффективность полиеновых антибиотиков по результатам данного исследования сопоставима с данными другого большого сравнительного исследования первичного лечения инвазивного аспергиллеза (Bowden R. et al., 2002), по результатам которого эффективность лечения высокими дозами дезоксихолата и липидными формами амфотерицина В была одинаковой, но невысокой.

В некоторых исследованиях (Schaffner A. et al., 1985; Lewis R. E. et al., 2002; Schaffner A. et al., 1993) получены данные о теоретической возможности антагонизма после контакта грибков Aspergillus сначала с азоловыми, а затем с полиеновыми антибиотиками. Поскольку процент успешного лечения больных, изначально получавших вориконазол, а в последующем — полиеновые препараты (41% больных) был не ниже, чем при монотерапии только полиеновыми антибиотиками (28% пациентов), четких доказательств антагонизма при назначении полиенов после вориконазола обнаружено не было.

Заключение

В данном исследовании подтверждается ограниченная эффективность противогрибкового “лечения спасения” при помощи липидных форм амфотерицина В, и важность эффективного начального курса антибиотика при лечении инвазивного аспергиллеза.