Ефект високої дози аторвастатину* на частоту госпіталізацій з приводу серцевої недостатності Підгруповий аналіз дослідження TNT
(Treating to New Targets)

Скорочений виклад

K. K. Khush, D. D. Waters, V. Bittner et al.
Circulation. 2007;115:576-583

У рандомізованих клінічних дослідженнях було засвідчено, що статини знижують частоту серцево-судинних подій у пацієнтів як за наявності ішемічної хвороби серця (ІХС), так і за її відсутності. Переважно з цих досліджень виключали пацієнтів із серцевою недостатністю (СН). Тому, незважаючи на часте співіснування ІХС і СН, вплив терапії статинами на клінічні наслідки в пацієнтів з СН залишається фактично не вивченим.

У кількох обсерваційних дослідженнях зроблено припущення, що статини можуть бути корисним методом лікування СН, оскільки цей патофізіологічний стан характеризується нейрогормональною активацією, запаленням і ендотеліальною дисфункцією. У невеликих дослідженнях було засвідчено, що статини поліпшують функцію ендотелію, а також знижують рівні прозапальних цитокінів у плазмі пацієнтів з ІХС і гіперліпідемією. Статини можуть чинити антигіпертрофічні, антиоксидантні та антифібротичні ефекти безпосередньо в міокарді, а також можуть змінювати імунну функцію, метаболізм макрофагів і проліферацію клітин, що є незалежним від змін концентрації холестерину ліпопротеїнів низької густини (ЛПНГ). Крім того, запобігаючи повторній ішемії в пацієнтів з коронарним атеросклерозом, статини можуть запобігати розвитку або погіршенню СН.

З іншого боку, було висловлено застереження стосовно потенційних побічних ефектів терапії статинами в пацієнтів із СН. В обсерваційних дослідженнях виявили асоціацію між низькими рівнями холестерину і негативними наслідками на пізніх стадіях СН.

У дослідженні TNT рандомізували 10001 пацієнта зі стабільною ІХС (як з анамнезом СН, так і без нього) на прийом 10 або 80 мг/день аторвастатину, за ними стежили в середньому 4,9 року. Первинна кінцева точка (сукупна точка серцевої смерті, нефатального інфаркту міокарда та інсульту) була знижена у групі аторвастатину 80 мг на 22% — з 10,9% до 8,7% (Р < 0,001). Наперед визначеною вторинною кінцевою точкою дослідження TNT була частота госпіталізацій з основним діагнозом СН.

Метою цієї статті є детально повідомити про результати дослідження TNT стосовно цього клінічного наслідку.

МЕТОДИ

Популяція пацієнтів

У дослідження включали пацієнтів віком від 35 до 75 років, які мали клінічно очевидний діагноз ІХС, який визначався як перенесений ІМ, стенокардія з об’єктивними доказами ІХС або анамнез коронарної реваскуляризації. Серед критеріїв виключення були наявність СН ІІІ-ІV класу за NYHA або наявність фракції викиду лівого шлуночка < 30%.

Протокол дослідження

На момент скринінгу відміняли всі ліпідознижуючі препарати. Пацієнтам з рівнем холестерину ЛПНГ між 130 і 250 мг/дл і рівнем тригліцеридів ≤ 600 мг/дл призначали 8-тижневий відкритий курс лікування аторвастатином у дозі 10 мг/день. Після закінчення цієї фази пацієнтів, які мали середній рівень холестерину ЛПНГ <130 мг/дл, рандомізували на подвійне сліпе лікування або 10 мг (низька доза), або 80 мг (висока доза) аторвастатину на день. Візити в динаміці планувались через 3, 6, 9 і 12 місяців, а далі через кожні 6 місяців. Медіана періоду спостереження в динаміці становила 4,9 року.

Госпіталізації з приводу основного діагнозу СН були наперед визначеною вторинною кінцевою точкою дослідження. Первинною кінцевою точкою було виникнення серйозної серцево-судинної події, яку визначали як смерть унаслідок ІХС, нефатальний і не пов’язаний з процедурою ІМ, реанімована зупинка серця або інсульт.

РЕЗУЛЬТАТИ

Вихідні характеристики

Вихідні характеристики між групами лікування були подібними. Середній вік пацієнтів становив 61 рік. Більше половини з них мали в анамнезі ІМ, більше половини мали в анамнезі черезшкірне коронарне втручання і майже половина мала в анамнезі операцію АКШ. Про серцеву недостатність в анамнезі повідомляли 8,1% пацієнтів з групи 10 мг аторвастатину і 7,5% пацієнтів із групи 80 мг.

Рівні ліпідів

Протягом відкритої фази лікування 10 мг аторвастатину холестерин ЛПНГ був знижений на 35% в усій групі пацієнтів, із 164 мг/дл до 98 мг/дл (P < 0,0001). Середній рівень холестерину ЛПВГ знизився на 1 мг/дл (P < 0,0001), рівень тригліцеридів знизився в середньому на 52 мг/дл (P < 0,0001). Протягом усього дослідження середній рівень холестерину ЛПНГ становив 101 мг/дл у групі 10 мг аторвастатину і 77 мг/дл у групі 80 мг. Рівні холестерину ЛПВГ були ідентичними в обох групах лікування, тоді як середні рівні тригліцеридів були 158 мг/дл у групі 10 мг і 134 мг/дл у групі 80 мг аторвастатину.

Госпіталізації з приводу СН

Протягом середнього періоду спостереження в динаміці 4,9 року з основним діагнозом СН були госпіталізовані 286 із 10001 пацієнтів (2,86%). Частота госпіталізації з приводу СН була 14,1% серед 781 пацієнта, які мали в анамнезі СН, і 1,9% серед 9220 пацієнтів без такого анамнезу (Р < 0,001). Як наведено в таблиці 1, факторами, які були предикторами госпіталізації з приводу СН, були анамнез СН, діабет, цереброваскулярне захворювання, гіпертензія, куріння, вік понад 65 років і жіноча стать. Після виключення з аналізу пацієнтів з анамнезом СН значущими предикторами госпіталізації з приводу СН залишались діабет, анамнез цереброваскулярного захворювання, гіпертензія, куріння і вік понад 65 років.

Таблиця 1. Однофакторні і багатофакторні
предиктори госпіталізації з приводу СН
Показник (вихідний) Пацієнти, n (%) СР (95% ДІ), однофакторний Р СР (95% ДІ), багатофакторний Р
СН 781 (7,8) 8,32 (6,56–10,56) < 0,0001 5,71 (4,43–7,36) < 0,0001
Діабет 1501 (15,0) 4,05 (3,20–5,13) < 0,0001 2,69 (2,10–3,45) < 0,0001
Цереброваскулярне захворювання 517 (5,2) 3,07 (2,19–4,30) < 0,0001 1,58 (1,11–2,25) 0,0104
Гіпертензія 5412 (54,1) 2,88 (2,19–3,79) < 0,0001 2,01 (1,51 (1,51–2,68)) < 0,0001
Вік > 65 років 3809 (38,1) 2,49 (1,97–3,15) < 0,0001 1,98 (1,55–2,53) < 0,0001
Стать (жінки) 1902 (19,0) 1,61 (1,24–2,08) 0,0004 1,15 (0,87–1,52) 0,32
ІМ 5833 (58,3) 1,25 (0,98–1,59) 0,07 1,13 (0,88–1,46) 0,33
Реваскуляризація 4655 (46,5) 1,13 (0,80–1,60) 0,49 1,09 (0,75–1,58) 0,65
Ніколи не курив 2338 (23,4) 0,78 (0,58–1,04) 0,09 0,60 (0,44–0,82) 0,0013
Х-ЛПНГ на 3-му місяці* 9769 (97,7) 1,006 (1,002–1,011) 0,007 1,01 (1,00–1,01) 0,01
Х-ЛПНГ на момент скринінгу 9994 (99,9) 0,998 (0,994–1,003) 0,53 1,00 (0,99–1,00) 0,46

СР — співвідношення ризику; ДІ — довірчий інтервал.

*Зниження відносного ризику, асоційоване зі зниженням Х-ЛПНГ на 1 мг/дл, = 0,6% (Р = 0,007).

Як і очікувалось, СН супроводжувалась поганим прогнозом. Серед 781 пацієнта, який мав в анамнезі СН, протягом дослідження померли 117 порівняно з 449 із 9220 пацієнтів, які не мали в анамнезі СН (15% на противагу 4,9%, Р < 0,001). Серед 286 пацієнтів, які були госпіталізовані протягом дослідження з діагнозом СН, показник смертності надалі становив 28%.

Вплив досліджуваного лікування на частоту госпіталізацій з приводу СН

Протягом періоду дослідження з основним діагнозом СН були госпіталізовані 122 із 4995 пацієнтів із групи 80 мг (2,4%) порівняно зі 164 із 5006 пацієнтів (3,3%) із групи 10 мг аторвастатину (співвідношення ризику 0,74; 95% ДІ, 0,59 до 0,94; Р = 0,0116). Криві Каплана-Меєра для цього клінічного наслідку представлені на рисунку 1. Серед пацієнтів, які мали в анамнезі СН, частота госпіталізації з приводу СН була 10,6% у групі 80 мг і 17,3% у групі 10 мг аторвастатину (співвідношення ризику 0,59; 95% ДІ, 0,40 до 0,88; Р = 0,008) (див. рис. 1). Серед пацієнтів, які не мали в анамнезі СН, частота госпіталізацій з приводу СН була набагато нижчою: 1,8% у групі 80 мг і 2,0% у групі 10 мг (співвідношення ризику 0,87; 95% ДІ, 0,64 до 1,16; Р = 0,34) (див. рис. 2). Таким чином, зниження абсолютного ризику частоти госпіталізацій з приводу СН для групи 80 мг було набагато більш вираженим серед пацієнтів, які мали в анамнезі СН. Однак захисний ефект високої дози аторвастатину щодо запобігання госпіталізаціям з приводу СН залишався незалежним від вихідного анамнезу СН. І, насамкінець, висока доза аторвастатину знижувала частоту госпіталізацій у підгрупах, які були стратифіковані відповідно до віку, куріння, наявності діабету і гіпертензії.

img 1-2

Взаємозв’язок між частотою госпіталізацій з приводу СН та іншими параметрами

Щоб визначити, чи госпіталізації з приводу СН були наслідком ішемії міокарда чи ІМ, ми дослідили часовий період між залученням у дослідження і кожною з госпіталізацій з приводу СН. Протягом цього інтервалу 42 із 286 пацієнтів, госпіталізованих з приводу СН, мали ІМ (14,7%), 65 мали ознаки стенокардії (22,7%), а 94 пацієнти (32,9%) — обидва ці діагнози. З тих пацієнтів, які мали ішемію міокарда або ІМ, лише в 45 (15,7%) ІМ або стенокардія виникли у період 3 місяців перед госпіталізацією з приводу СН. Жодної очевидної ішемії, яка б передувала СН, не виявили у 192 із 286 пацієнтів (67%). Порівняно з цим 1469 із 9715 учасників дослідження (15,1%), в яких не було госпіталізацій з приводу СН, мали задокументовану стенокардію або ІМ. Таким чином, хоча більша пропорція пацієнтів, госпіталізованих з приводу СН, мали до того ішемічну коронарну подію, більшості госпіталізацій з приводу СН не передували ішемія міокарда чи ІМ.

Пацієнти були згруповані у квінталі відповідно до їх рівня в них холестерину ЛПНГ після трьох місяців рандомізованого лікування (табл. 2). Виявили ступеневе зниження серйозних серцево-судинних подій із 11,9% у найвищому квінталі до 7,7% у найнижчому (Р < 0,0001). Для кожного зниження холестерину ЛПНГ на 1 мг/дл ризик госпіталізації з приводу СН знижувався на 0,6% (Р = 0,007).

Показники систолічного і діастолічного артеріального тиску між двома групами лікування були подібними.

Таблиця 2. Частота деяких подій
відповідно до квінталів холестерину ЛПНГ при лікуванні*
Квінтиль 1 (n =1836;
1722/114)
Квінтиль 2 (n =1932
1403/529)
Квінтиль 3 (n =1987;
968/1019)
Квінтиль 4 (n =2030;
515/1515)
Квінтиль 5 (n =1984;
266/1718)
Діапазон Х-ЛПНГ, мг/дл < 64 64–< 77 77–< 90 90–<106 106
Середній Х-ЛПНГ, мг/дл 53,8 70,2 82,9 97,0 121,9
Серйозні серцево-судинні події, % 7,7 8,2 9,2 11,1 11,9
Госпіталізація з приводу СН, гілка 10 мг, n (%) 3 (2,6) 16 (3,0) 33 (3,2) 55 (3,6) 52 (3,0)
Госпіталізація з приводу СН, гілка 80 мг, n (%) 33 (1,9) 26 (1,9) 35 (3,6) 18 (3,5) 7 (2,6)
Госпіталізація з приводу СН, всі пацієнти, n (%)§ 36 (2,6) 42 (2,2) 68 (3,4) 73 (3,6) 59 (3,0)

Серйозні серцево-судинні події включають смерть унаслідок ІХС, нефатальний ІМ, реанімовану зупинку серця й інсульт.

* Показники Х-ЛПНГ на 3 місяці.

Аторвастатин 80 мг/аторвастатин 10 мг.

 Р для тенденції < 0,0001.

§ Зниження відносного ризику, асоційоване зі зниженням Х-ЛПНГ на 1 мг/дл, = 0,6% (Р = 0,007).

ОБГОВОРЕННЯ

У цьому дослідженні висока доза аторвастатину на противагу низькій дозі суттєво знизила частоту госпіталізацій з приводу СН у пацієнтів із стабільною ІХС. Позитивний ефект був найбільш вираженим у пацієнтів, що мали в анамнезі СН, і не виглядало, щоб він у більшості випадків був опосередкований через зниження частоти ішемічних подій перед госпіталізацією з приводу СН. За позитивний ефект терапії статином щодо запобігання госпіталізація з приводу СН можуть бути відповідальними й інші механізми.

Попередні дослідження

Перші повідомлення про ефект терапії статином стосовно виникнення СН були ретроспективними аналізами плацебо-контрольованих досліджень терапії статинами щодо запобігання виникненню коронарних подій у пацієнтів з ІХС. У цих дослідженнях (Scandinavian Simvastatin Survival Study і Cholesterol and Recurrent Events) виключали пацієнтів, які мали в анамнезі симптоматичну або важку СН. І все ж таки терапія статином знижувала розвиток СН. Невідомо, чи цей ефект був наслідком запобігання повторній ішемії, чи наслідком некоронарних механізмів. Недавнє дослідження (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Trial-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) засвідчило, що інтенсивна терапія статином знижує ризик майбутньої госпіталізації з приводу СН більшою мірою, ніж помірна терапія статином у пацієнтів із гострими коронарними синдромами.

Було виконано кілька невеликих проспективних досліджень, щоб оцінити ефект терапії статином у пацієнтів з відомою СН. У 2 дослідженнях пацієнти з дилятаційною кардіоміопатією, яких лікували статинами, мали менше симптомів СН і в них поліпшилась функція лівого шлуночка, а також знизились рівні у плазмі прозапальних цитокінів і натрійуретичного пептиду порівняно з групою плацебо. Ці невеликі дослідження забезпечили попередні докази потенційного позитивного впливу терапії статинами в пацієнтів з СН.

Наше дослідження засвідчує, що терапія високою дозою статину знижує частоту госпіталізацій з приводу СН більшою мірою, ніж терапія низькою дозою статину. Це дослідження є першим, у якому порівнювали 2 дози того самого статину; воно свідчить, що терапія високою дозою може забезпечувати додаткову користь стосовно запобігання госпіталізаціям з приводу СН. Ми виявили зниження відносного ризику на 26% серед пацієнтів, яких лікували 80 мг аторвастаину, порівняно з тими, що отримували 10 мг. Для кожного зниження холестерину ЛПНГ на 1 мг/дл при лікуванні ризик госпіталізацій з приводу СН знижувався на 0,6% (Р = 0,007). Виявлену перевагу при застосуванні високої дози статину можна пояснити не лише зниженням холестерину ЛПНГ, а й іншими ефектами високої дози цього препарату.

Потенційні механізми

Прогресування СН тісно пов’язане з повторними ішемічними подіями. Антиатеротромбогенна дія статинів чинить позитивний ефект у пацієнтів, в яких СН асоційована з ІХС. А саме, статини сприяють стабілізації атеросклеротичної бляшки, знижують некроз міокарда, зберігають життєздатність міокарда і поліпшують функцію лівого шлуночка. Таким чином, статини можуть знижувати розвиток СН, принаймні частково, через зниження ліпідів та інші антиатеротромботичні механізми.

Було запропоновано і кілька інших механізмів, які можуть пояснювати позитивний вплив статинів у пацієнтів з СН. Наприклад, статини поліпшують ендотеліальну функцію через зниження продукування вазоконстриктора ендотеліну-1 і посилення синтезу оксиду азоту, який є потужним вазодилятатором. Кілька невеликих досліджень також засвідчили, що статини знижують рівні фактору некрозу пухлин альфа, інших прозапальних цитокінів і С-реактивного протеїну, причому ці ефекти в основному є незалежними від зниження холестерину ЛПНГ. Однак у деяких інших дослідженнях не вдалось виявити, щоб рівні цитокінів знижувались у відповідь на терапію статином.

Експериментальні дані також свідчать про роль статинів у протидії симпатичній активації при гострій і хронічній СН через зниження рівнів норадреналіну у плазмі і зниження активності симпатичних нервів у нирках. Однак ці дані треба ще підтвердити у клінічних дослідженнях. І, насамкінець, у дослідженнях на тваринах виявлено, що статини можуть пригнічувати ремоделювання лівого шлуночка. Однак недавнє проспективне дослідження розувастатину в пацієнтів з хронічною СН не засвідчило суттєвих змін функції лівого шлуночка чи його розмірів після 6 місяців лікування.

Клінічні висновки

У цьому дослідженні засвідчено роль високої дози аторвастатину щодо запобігання госпіталізаціям з приводу СН у пацієнтів, які мають в анамнезі СН. Цей ефект дуже важливий, враховуючи велику популяцію пацієнтів із СН і високу частоту повторних госпіталізацій з приводу декомпенсації СН. Те, що висока доза аторвастатину чинить більший захист проти СН, ніж низька доза цього препарату, є важливою новою знахідкою. Механізм, відповідальний за цей ефект, залишається невідомим, він може відрізнятись від ліпідознижуючих ефектів терапії статином. Щоб з’ясувати ці механізми, необхідні рандомізовані проспективні клінічні дослідження статинів у пацієнтів з СН.

ВИСНОВКИ

Інтенсивна терапія аторвастатином у пацієнтів зі стабільною ІХС суттєво знижує частоту подальших госпіталізацій з приводу СН порівняно з низькою дозою. Цей ефект був найбільш вираженим у пацієнтів, які мали в анамнезі СН. Госпіталізаціям з приводу СН переважно не передували ішемічні коронарні події, що свідчить про те, що висока доза статину може чинити цей позитивний ефект через інші, ще не визначені механізми. Майбутні рандомізовані клінічні дослідження статинів у пацієнтів з СН, імовірно, виявлять нові і важливі дані.

Підготував Володимир Павлюк