КОНСУЛЬТАНТ

ДІАГНОСТИКА, ЛІКУВАННЯ І ДОГЛЯД
ПРИ БОКОВОМУ АМІОТРОФІЧНОМУ СКЛЕРОЗІ

Доказові директиви робочої групи
Європейської федерації неврологічних товариств (EFNS)

Скорочений виклад

P. M. Andersen, G. D. Borasio, R. Dengler et al.
European Journal of Neurology 2005, 12: 921-938

1. ВСТУП

Боковий аміотрофічний склероз (БАС), також відомий під назвою хвороби мотонейрона (ХМН), — це летальний синдром, що характеризується появою симптомів і ознак дегенерації первинних верхніх (ВМН) і нижніх мотонейронів (НМН) і призводить до прогресуючої слабості бульбарних, кінцівкових, грудних і черевних м’язів. Інші невральні функції, включаючи окорухові та сфінктерів, відносно збережені, хоча також інколи можуть порушуватися. Когнітивні розлади виявляють у 20–50% таких хворих, у 3–5% розвивається деменція, зазичай лобно-скроневого типу. Смерть настає від дихальної недостатності в середньому через 2–4 роки від початку захворювання, хоча невелика кількість пацієнтів ще живе 10 і більше років. Середній вік початку хвороби становить 47–52 роки у сімейних випадках (СБАС) і 58–63 роки — у спорадичних (СпБАС). Ризик її розвитку протягом життя становить приблизно 1:1000 (наполовину менший від ризику розсіяного склерозу), головними його факторами є чоловіча стать, похилий вік і спадкова схильність. При діагностиці і лікуванні БАС важливо пам’ятати, що він є гетерогенним синдромом, що перекривається із багатьма іншими станами. Цей систематичний огляд включає об’єктивні оцінки доступних доказів, його первинною метою була розробка пацієнтоцентрованих директив, а вторинною — виявлення ділянок, що потребують подальших досліджень. У разі необхідності ці директиви можна оновлювати в часовому інтервалі як мінімум раз на 3 роки.

2. РЕЗУЛЬТАТИ

2.1. Діагностика БАС/ХМН

Діагноз хвороби слід зробити якнайскоріше. Пацієнта з підозрою на БАС слід негайно скерувати до компетентного невролога.
Усі підозрювані нові випадки захворювання потребують детального клінічного і параклінічного обстеження (таблиці 1, 2 і 3).
У деяких випадках будуть потрібними додаткові дослідження (таблиця 2).
Повторні дослідження слід виконати, якщо попередні обстеження не дали точних підтверджень діагнозу.
Бажаний перегляд діагнозу, якщо немає ознак прогресування чи з’являються атипові прояви (таблиця 1).

Таблиця 1. Діагностичні критерії БАС
Діагноз БАС потребує наявності (позитивні критерії):
Ознак ураження НМН (включаючи зміни при ЕМГ у клінічно не залучених м’язах) Ознак ураження ВМН Прогресування симптомів
При діагнозі БАС мають бути відсутні (діагноз шляхом виключення):
Чутливі розлади Порушення з боку сфінктерів Зорові розлади Вегетативні дисфункції Симптоми ураження базальних гангліїв Деменція альцгаймерівського типу Синдроми, “маскуючі” БАС
Діагноз БАС підтверджується:
Наявністю фасцикуляцій в одній або більше ділянках Наявністю неврогенних змін на ЕМГ Наявністю нормальної провідності рухових і чутливих нервів Відсутністю блоку провідності

Таблиця 2. Діагностика БАС: рекомендовані дослідження
Клінічні дослідження	Дослідження	Клас доказів	Рекомендовані обов’язкові дослідження	Рекомендовані додаткові дослідження у дібраних випадках
Кров	ШОЕ, С-реактивний білок, гематологічний профіль, АСТ, АЛТ, ЛДГ, гормональний профіль (тиреотропін, вільний тироксин і трийодтиронін), вітамін В₁₂ і фолієва кислота, електрофорез білків і імуноелектрофорез сироватки, креатинкіназа, креатинін, електроліти (натрій, калій, хлор, кальцій, фосфати), глюкоза	IV	+
Кров	Ангіотензин-перетворюючий фермент, лактат, гексоамінідаза А і В, антитіла до гангліозиду GM-1, анти-Hu, анти-MAG, ревмофактор, антинуклеарні антитіла, антитіла до ДНК, антитіла до ацетилхолінових (зокрема мускаринових) рецепторів, серологія (борелії, віруси, включаючи ВІЛ), ДНК-аналіз	IV		+
Спинномозкова рідина	Цитоз, концентрація загального білка, глюкоза, лактат, електрофорез білка, включаючи індекс IgG, серологія (борелії, віруси, включаючи ВІЛ), антитіла до гангліозидів	IV		+
Сеча	Кадмій, свинець (добова екскреція), ртуть, марганець, імуноелектрофорез сечі	IV		+
Нейрофізіологічні обстеження	ЕМГ, оцінка провідності нервів	III	+
Радіологічні дослідження	КТ/МРТ (голови, шийного, грудного і поперекового відділів хребта), оглядова рентгенографія грудної клітки	IV	+
Радіологічні дослідження	Мамографія	IV		+
Біопсія	М’язів	III		+
Біопсія	Нервів, кісткового мозку, лімфовузлів	IV		+

Таблиця 3. Переглянуті діагностичні критерії БАС El Escorial
Клінічно чіткий БАС
Ознаки ураження ВМН і НМТ у трьох анатомічних ділянках
Клінічно чіткий БАС — підтриманий лабораторними дослідженнями
Ознаки ураження ВМН і/або НМН в одній анатомічній ділянці + пацієнт є носієм мутації патогенного гена
Клінічно ймовірний БАС
Ознаки ураження ВМН і НМН у двох анатомічних ділянках із деякими симптомами залучення ВМН, що локалізуються вище від проявів залучення НМН
Клінічно ймовірний БАС — підтриманий лабораторними дослідженнями
Ознаки ураження ВМН в одній чи більше анатомічних ділянках і ознаки залучення НМН за даними ЕМГ принаймні у двох анатомічних ділянках
Клінічно можливий БАС
Ознаки ураження ВМН і НМН в одній анатомічній ділянці, або ознаки ураження ВМН принаймні у двох анатомічних ділянках, або ознаки ураження ВМН і НМН у двох анатомічних ділянках без симптомів залучення ВМН вище локалізації симптомів ураження НМН

2.2. Інформування про діагноз

Інформацію про діагноз має дати лікар, що добре знає пацієнта.
Лікар має розпочати розмову з того, що хворий уже знає або підозрює.
Враховуйте соціокультурне підґрунтя пацієнта, спитавши його, чи хоче він одержати інформацію про діагноз безпосередньо від лікаря чи від члена родини.
Лікар має поінформувати хворого про діагноз і поетапно обговорити з ним усі наслідки, постійно перевіряючи, чи пацієнт усе розуміє, і адекватно відповідаючи на його вербальні і невербальні реакції.
Про діагноз слід завжди говорити безпосередньо хворому, а не з допомогою пошти чи телефону.
Забезпечте пацієнта друкованими, а ще ліпше — відеоматеріалами про захворювання, залучіть допомогові організації, інформаційні інтернет-сайти.
Запевніть хворого, що він (а також його родичі) не залишаться віч-на-віч із захворюванням, з ними працюватиме команда спеціалістів (якщо така доступна) або консультуючий невролог. Розплануйте чіткий графік консультацій, наступна з них може бути проведена вже за 2–4 тижні.
Уникайте таких речей, як замовчування діагнозу, неповне інформування пацієнта про хворобу, спілкування з ним у неввічливій, безнадійній або беззмістовній формі.

2.3. Міждисциплінарний підхід у лікуванні БАС

Міждисциплінарне лікування та догляд мають бути доступні для хворого з БАС, оскільки це підвищує якість цих заходів і, ймовірно, подовжує виживання.
Робоча команда з лікування і догляду при БАС має включати таких спеціалістів: невролог, пульмонолог, гастроентеролог, реабілітолог, соціальний працівник, фахівець із працетерапії, логопед, спеціалізована медсестра, фізіотерапевт, дієтолог, психолог, стоматолог.
Організуйте графік консультацій для пацієнта з розрахунку раз на 2–3 місяці, або частіше — останнє особливо стосується перших півроку після постановки діагнозу і пізніх стадій захворювання. Хворі з повільно прогресуючою формою БАС потребують 1–2 консультацій/рік.
Важливо, щоб у період між консультаціями члени робочої команди регулярно були в контакті з пацієнтом і його родичами (по телефону або з допомогою електронної пошти).
В ідеалі від самого початку хвороби пацієнт повинен перебувати під контролем лише одного невролога, що працює в тісному контакті із сімейним лікарем.
Ефективні комунікативні і координаторні канали між лікарнею, амбулаторією, командою паліативного догляду і суспільними службами є ключовими в якісному веденні хворого на БАС.

2.4. Нейропротекторна терапія

Пацієнту із БАС слід запропонувати лікування рилузолом у дозі 50 мг двічі на день (клас доказів 1А).
Хворі, які приймають цей препарат, мають перебувати під регулярним моніторингом щодо його безпеки (клас доказів 1А).
Терапію слід почати якнайскоріше після того, як пацієнта поінформували про діагноз, беручи до уваги очікувані терапевтичні переваги і потенційні моменти безпеки (клас доказів 1А). Реалістичні очікування стосовно терапевтичного ефекту і потенційних побічних впливів слід обговорити із хворим і особами, які його доглядають.
Використання рилузолу треба розглядати у пацієнтів на спінальну аміотрофію і первинний латеральний склероз, які мають родичів першого порядку, що хворіють на БАС.
Хворих на спорадичні форми спінальних амітрофій, первинного латерального склерозу і прогресуючого бульбарного паралічу зазвичай не лікують рилузолом.
Незалежно від спадкової обтяженості всім пацієнтам із симптомним захворюванням мотонейрона, які є носіями мутації гена SOD1, слід запропонувати лікування рилузолом.
На сьогодні немає достатніх доказів, щоб рекомендувати лікувати БАС вітамінами, тестостероном, антиоксидантами типу коензиму Q10 і гінкго білоба, внутрішньовенним вливанням імуноглобуліну, циклоспорином, інтерферонами, копаксоном, цефтріаксоном, міноцикліном, стовбуровими клітинами (таблиця 4).

Таблиця 4. Резюме найважливіших контрольованих досліджень терапії БАС
Завершені дослідження
N-ацетилцистеїн, мозковий нейротрофічний фактор (BDNF), амінокислоти з розгалуженими ланцюгами, целекоксиб, циліарний нейротрофічний фактор (CNTF)* (два дослідження), креатин* (три дослідження), циклоспорин, декстрометорфан, габапентин, гліальний нейротрофічний фактор (GDNF), індинавір, інтерферон β-1а, інсуліноподібний фактор росту (IGF-1), ламотриджин (три дослідження), опромінення лімфоїдної тканини, німодипін, ONO-2506, пентоксифілін, рилузол, селегілін, ТСН-346, топірамат, верапаміл, вітамін Е* (два дослідження), ксаліпроден*
Незавершені дослідження II-III фази (на момент написання статті)
Аримокломол, цефтріаксон, поліпептид IGF-1, міноциклін
Плановані дослідження III фази
АЕОL 10150, целастрол, коензим Q₁₀, копаксон, IGF-1 із вірусним переносником, мемантин, інгібітори NAALADази, німесулід, скриптаїд, фенілбутират натрію, талампанел, тамоксифен, талідомід, трегалоза
* Терапевтичного ефекту не спостерігалося.

2.5. Симптоматичне лікування

Його метою є поліпшення якості життя хворих. Симптоми слід лікувати в міру того, як вони об’єктивізуватимуться і стануть інвалідизуючими для конкретного хворого.

2.5.1. Сіалорея

Сіалорею при БАС лікують пероральними та трансдермальними формами гіосцину, атропіном (у краплях), глікопіролатом і амітриптиліном.
Пацієнту слід забезпечити домашній портативний механічний відсмоктувач.
Можна застосувати ін’єкції ботулотоксину у привушні слинні залози, але поки що немає даних, на основі яких реально оцінити безпеку та довготермінову ефективність такого методу, тому він дотепер вважається експериментальним.
У разі неефективності фармакотерапії роблять спробу опромінювати слинні залози.
Хірургічне лікування не рекомендується.

2.5.2. Бронхіальні виділення

Навчіть пацієнта й осіб, що його доглядають, методик допоміжного дихання, ґрунтованих на форсованому кашлі (можна виконували і з допомогою фізіотерапевта).
Удома хворого необхідно забезпечити зволожуючим кондиціонером.
Розгляньте можливість використання муколітиків типу N-ацетилцистеїну в дозі 200–400 мг тричі на день.
Якщо наведені заходи неефективні, спробуйте застосувати небулайзер із фізіологічним розчином у комбінації з бета-адреноблокатором і/чи холінолітиком-бронходилятатором і/чи муколітиком і/чи фуросемідом.
Використання механічного інсуфлятора-відсмоктувача може бути помічним, особливо при нашарованій гострій респіраторній інфекції.
Крікофарингеальна міотомія може бути помічною у рідкісних випадках частих епізодів перстенеподібно-глоткового спазму і виражених бронхіальних виділень.

2.5.3. Емоційна лабільність на фоні псевдобульбарного синдрому

Поінформуйте пацієнта і його родичів, що емоційна лабільність не є психічним захворюванням, це наслідок органічного ураження нервової системи.
Лише неконтрольована емоційна лабільність вимагає лікування. Якщо воно вважається необхідним, у цьому сенсі зазвичай достатньо антидепресанту, наприклад, амітриптиліну, флувоксаміну або циталопраму.
Засвідчено у дослідженні класу IA, що комбінація декстрометорфану з хінідином має позитивний вплив при вищезгаданому розладі, але потрібна подальша оцінка її довготермінових побічних ефектів і переносимості.

2.5.4. М’язові спазми

При БАС їх лікують фізіотерапією, фізичними вправами і/чи гідротерапією.
При необхідності використовують сульфат хініну.
Альтернативами залишаються магній, карбамазепін, фенітоїн, верапаміл і габапентин.

2.5.5. Спастичність

При вираженій спастичності для хворого має бути доступна фізіотерапія.
Слід розглядати можливість гідротерапії із фізичними вправами в басейні з підігрітою до 32–34° С водою, а також кріотерапії.
Можливе призначення міорелаксантів типу баклофену і тизанідину.

2.5.6. Депресія, тривожність і безсоння

Лікуйте депресію на фоні БАС відповідним антидепресантом, наприклад амітриптиліном чи СІЗЗС.
Лікуйте безсоння амітриптиліном чи відповідним гіпнотиком (наприклад, золпідемом, дифенгідраміном).
Лікуйте тривожність бупропіоном чи такими бензодіазепінами, як діазепам у таблетках і супозиторіях, теместа в таблетках (0,5 мг 2–3 рази/день) чи лоразепам під язик.

2.5.7. Біль

При БАС біль лікують згідно зі схваленими протоколами.

2.5.8. Венозний тромбоз

Можна застосувати фізіотерапію, підняте положення кінцівок, еластичні колготи. Профілактичне лікування антикоагулянтами не рекомендується.

2.6. Генетична діагностика

Клінічний ДНК-аналіз з приводу мутації гена SOD1 слід проводити лише у випадках обтяженого сімейного анамнезу щодо БАС або при СпБАС із фенотипом, характерним для мутації D90.4.
Клінічний ДНК-аналіз з приводу мутації гена SOD1 не слід проводити у випадках СпБАС з типовим БАС-фенотипом.
Перед забором крові для ДНК-аналізу хворого має проконсультувати генетик. Пацієнту треба дати час на роздуми. При відсутності згоди хворої особи генетичне дослідження проводити не можна.
Передсимптомне генетичне дослідження проводиться лише у кровних дорослих родичів першого порядку щодо пацієнтів, котрі мають мутацію гена SOD1. Його здійснюють лише на добровільній основі.
Результати ДНК-аналізу хворих або їх родичів у межах науково-дослідного проекту не використовуються у клінічній практиці, про них не інформують здорових родичів і їх зберігають окремо від медичної документації.

2.7. Неінвазивна та інвазивна вентиляція при БАС

Симптоми й ознаки дихальної недостатності включно із симптомами нічної гіповентиляції необхідно перевіряти при кожній консультації пацієнтів з БАС (таблиця 5).

Таблиця 5. Симптоми й ознаки дихальної недостатності при БАС
Симптоми	Ознаки
Задуха при фізичному навантаженні або розмові Ортопное Часті нічні пробудження Надмірна денна сонливість Денна слабість Утруднене виділення харкотиння Болі голови вранці Ніктурія Депресія Знижений апетит Зниження пам’яті і/або труднощі в концентрації уваги	Тахіпное Використання додаткових м’язів при диханні Парадоксальні рухи живота при дихальному акті Зниження рухливості грудної клітки Слабий кашель Пітливість Тахікардія Зменшення маси тіла Дезорієнтація, галюцинації, запаморочення Набряк диска зорового нерва (рідко) Синкопальні стани Сухість у роті

Життєва ємність легень (ЖЄЛ) залишається найбільш доступним і практичним обстеженням для моніторингу дихальних функцій при регулярному використанні. По можливості, її слід оцінювати як у положенні стоячи/сидячи, так і лежачи.
Інспіраторний носовий тиск (ІНТ) можна застосовувати для моніторингу сили дихальних м’язів, зокрема у хворих із бульбарним синдромом, в яких показники ЖЄЛ не завжди точні.
Нічна оксиметрія вдома рекомендується пацієнтам із симптомами нічної гіповентиляції.
Симптоми і прояви дихальної недостатності мають ініціювати дискусію із хворим та його родичами щодо таких методів лікування, як неінвазивна вентиляція під позитивним тиском (НІВПТ) та інвазивна механічна вентиляція через трахеостому (ІМВТ). Пацієнта слід поінформувати про тимчасовий характер першої (яка, на відміну від ІМВТ, головним чином спрямована на поліпшення якості життя, а не його подовження). Загальний алгоритм ведення респіраторних дисфункцій при БАС подано на рисунку 1.

При дихальній недостатності на фоні БАС застосування НІВПТ треба розглядати перед ІМВТ. Показання для неї представлено в таблиці 6.
ІМВТ може подовжити виживання, а також поліпшити якість життя на багато місяців, але вона має несприятливий вплив на родичів. Її переваги і недоліки представлено в таблиці 7.

Таблиця 6.
Пропоновані критерії для застосування НІВПТ (Leigh et al., 2003)
1. Симптоми, які вказують на слабість дихальних м’язів. Принаймні один із наведених:
задуха ортопное розлади сну, але не внаслідок болю болі голови вранці труднощі в концентрації уваги втрата апетиту надмірна денна сонливість (ESS > 9)
Симптоми слабості дихальних м’язів (форсована ЖЄЛ менше 80% або ІНТ нижче 40 см Н₂О)
Докази будь-чого з наведеного:
Виражена нічна десатурація при нічній оксиметрії або рСО₂ вранці понад 6,5 Кра.
ESS — Шкала сонливості Епворта.

Таблиця 7. Переваги і недоліки ІМВТ
1. Переваги
запобігання аспірації безпечніша взаємодія “вентилятор-пацієнт” здатність забезпечувати вищий вентиляційний тиск
2. Недоліки
посилене формування харкотиння ризик розладів ковтання посилений ризик інфікування трахеостравохідна фістула стеноз або розм’якшення трахеї ціна потребує 24-годинного медсестринського контролю

Незапланованої (ургентної) ІМВТ слід уникати за всяку ціну, навіть при паліативному лікуванні.
Ізольовану оксигенотерапію при БАС не застосовують, оскільки вона може поглиблювати затримку СО₂ і сухість у роті.
Фармакотерапія переміжної задухи включає при коротких пароксизмах — анксіолітики (лоразепам 0,5–2,5 мг під язик), при тривалих періодах задухи (понад 30 хв.) — морфін.
Фармакотерапія хронічної задухи: починайте з морфіну 2,5 мг перорально 4–6 разів/день. При важкій задусі препарат вводять підшкірно чи у вигляді внутрішньовенної інфузії. Стартова доза при цьому — 0,5 мг/год. з подальшим титруванням.

2.8. Харчування при БАС

Ступінь бульбарної дисфункції і стан живлення пацієнта, включаючи принаймні вимірювання його маси, необхідно оцінювати при кожному візиті.
При появі симптомів дисфагії хворого має консультувати дієтолог. Логопед може дати добрі поради щодо відпрацювання методик ковтання.
Час необхідності проведення черезшкірної ендоскопічної гастростомії (ЧЕГ) або черезшкірної рентген-контрольованої гастростомії (ЧРГ) визначається індивідуально, при цьому беруть до уваги наявність бульбарного синдрому, зменшення маси тіла більш ніж на 10%, стан дихальної системи і загальний стан пацієнта. Загалом операція рекомендується якнайраніше.
При наявності показів для ЧЕГ хворого і родичів слід поінформувати про таке: 1) переваги і ризик процедури; 2) при ній можна буде приймати їжу звичним способом; 3) відстрочення операції надалі може підвищити ймовірність ускладнень.
ЧРГ є адекватною альтернативою ЧЕГ. Вона є методом вибору, коли друга пов’язана з високим ризиком.
Як для ЧРГ, такі для ЧЕГ рекомендуються трубки великого діаметра, щоб запобігти обструкції.
Профілактичне застосування антибіотиків у день операції може знизити ризик інфекцій.
Назогастральний зонд застосовують для короткотермінового годування або коли неможливо провести ЧРГ чи ЧЕГ.

2.9. Спілкування із пацієнтами, хворими на БАС

Рекомендується регулярна (кожні 3–6 місяців) оцінка комунікативних функцій хворого кваліфікованим логопедом.
При потребі пацієнта необхідно забезпечити допоміжними системами спілкування, наприклад комп’ютеризованими синтезаторами голосу.

2.10. Паліативне лікування і догляд у термінальній стадії

По можливості пацієнт повинен мати доступ до спеціалістів з паліативного лікування протягом усієї хвороби.
Ініціюйте розмову з хворим про різні аспекти кінця життя, якщо він вас про це запитає.
Обговоріть з ним різні шляхи дихальної підтримки, особливо якщо в пацієнта задуха, інші симптоми гіповентиляції (таблиця 5) або форсована ЖЄЛ менша 50%.
Обговорюйте з хворим його преференції щодо підтримки життєвих функції кожні 6 місяців.
Для симптоматичного контролю задухи і/або сильного болю застосовуйте лише самі опіоїди або їх комбінацію з бензодіазепінами при супутній тривожності. Титрування доз щодо клінічних проявів майже ніколи не викличе загрозливого для життя пригнічення дихання (докази класу IA).
Для лікування в термінальній стадії неспокою і дезорієнтації внаслідок гіперкапнії призначають нейролептики (наприклад хлорпромазин у дозі 12,5 мг кожні 4–12 год. перорально, внутрішньовенно чи в супозиторіях).
Застосовуйте оксигенотерапію лише за наявності симптомної гіпоксії.

3. ПЕРСПЕКТИВИ

Необхідні подальші дослідження більш специфічних методів діагностики, зокрема стосовно диференціальної діагностики з шийною спондилогенною мієлопатією, міозитом із тільцями включення і моторними нейропатіями.
Нині немає даних щодо того, як наявність клінік, спеціалізованих у ділянці БАС, впливає на якість життя таких хворих. Необхідне ґрунтовніше вивчення позитивних моментів подібних установ, зокрема в сенсі прогнозу для конкретного пацієнта.
Потрібні подальші дослідження оптимізації симптоматичного лікування БАС, зокрема це стосується м’язових спазмів, сіалореї і бронхіальних виділень.
Украй необхідні кращі критерії, що визначають застосування ЧРГ, ЧЕГ, НІВПТ і ІМВТ. Аналогічне стосується оцінки впливу ЧРГ/ЧЕГ та вентиляційної підтримки на якість життя і рівень виживання, об’єктивізації комунікативних розладів і їх терапії, медико-економічного впливу дорогих паліативних процедур.

Підготував Юрій Матвієнко