VADEMECUM

ЕДИНЫ ЛИ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА В УКРАИНЕ И СТРАНАХ ЕС?

С. В. Зайков
Винницкий национальный медицинский университет им. Н. И. Пирогова

Проблема диагностики и лечения аллергического ринита (АР) до сих пор остается актуальной проблемой аллергологии и ринологии. Распространенность АР в различных странах мира составляет от 7 до 30%. Несмотря на значительный прогресс в диагностике и лечении этого заболевания, по-прежнему отмечается дальнейшее увеличение числа больных, утяжеление клинического течения болезни, последующее развитие бронхиальной астмы (БА), поражения ЛОР-органов, кожи, существенное снижение качества жизни пациентов, их профессиональной деятельности.

В связи с вышеизложенным не случайно проблема АР широко обсуждалась на заседаниях 25-го ежегодного Конгресса Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (ЕАССI), проходившем 10–14 июня 2006 г. в Вене, а также занимала существенное место в повестке дня ІІ съезда аллергологов Украины, который проводился в Одессе 12–14 сентября 2006 г.

В рамках данной статьи нам бы хотелось осветить современные подходы к диагностике и лечению АР, изложенные в докладах европейских экспертов на Конгрессе ЕАССI, а также нашедших отражение в утвержденном на съезде аллергологов Украины Протоколе оказания медицинской помощи больным АР (далее — Протокол).

Необходимо подчеркнуть, что в большинстве случаев мнения ведущих европейских и отечественных специалистов совпадали, а выявленные различия носили в основном непринципиальный характер. Так, по мнению членов Международной ассоциации, занимающейся вопросами АР (ARIA), и экспертов ВОЗ, АР — это хроническое IgE-зависимое воспаление слизистой оболочки носа, которое характеризуется двумя или более назальными симптомами, такими как ринорея, зуд, заложенность носа и приступы чихания. В материалах Протокола АР определяется как интермиттирующее или постоянное воспаление слизистой оболочки носа и его пазух, обусловленное действием аллергенов, которое характеризуется заложенностью, выделениями, зудом носа и чиханием (возможно наличие только нескольких симптомов). Европейские эксперты предлагают классифицировать АР в зависимости от характера течения заболевания (интермиттирующий или персистирующий) и тяжести его симптомов (легкое и умеренное/тяжелое течение). В отечественном Протоколе интермиттирующий АР предлагается также именовать сезонным (при поллинозе), а персистирующий — круглогодичным.

Критерии определения степени тяжести заболевания (частота симптомов, влияние заболевания на физическую активность, работоспособность, сон, успеваемость в школе, качество жизни пациентов, использование лекарственных средств) примерно идентичны, однако в отечественных рекомендациях среднетяжелый и тяжелый АР более четко разделены между собой, чем в рекомендациях ARIA. При разграничении интермиттирующего и персистирующего АР в европейских рекомендациях сделан упор на частоту симптомов (< 4 дней в неделю или < 4 недель в году и > 4 дней в неделю или > 4 недель в году соответственно), а в отечественном Протоколе — на этиологический фактор (пыльцевой, грибковый и бытовой, эпидермальный, пищевой, профессиональный соответственно). Очень важно, что в обоих документах подчеркивается разделение АР на неосложненный и осложненный (полисенсибилизация, неспецифическая гиперреактивность, БА, риносинуситы, полипоз носа, конъюнктивиты, средние отиты, экзема).

На тяжесть симптомов АР, по мнению европейских специалистов, оказывают влияние циркадные (суточные) ритмы, при которых большинство пациентов с АР наблюдают усиление симптомов в утренние часы, что, возможно, связано с увеличением уровня гистамина и других провоспалительных медиаторов.

Важное значение в обоих документах отводится диагностике АР. Отечественный Протокол предполагает разделение диагностических методов на обязательные и дополнительные обследования (таблица 1).

Таблица 1.
Методы диагностики АР, рекомендованные в Украине

В рекомендациях ARIA предлагается пошаговый (поэтапный) подход к диагностике АР:

• на 1-м этапе проводится анкетирование пациентов для выявления симптомов, характерных для больных АР или неаллергическим ринитом;
• на 2-м этапе лицам с симптомами, похожими на АР, предлагается физикальное обследование, передняя риноскопия, эндоскопия носовой полости, пробная терапия антигистаминными препаратами (АГП) или интраназальными глюкокортикостероидами (ИНГКС), кожное аллергическое тестирование или определение аллерген-специфического IgE в сыворотке;
• на 3-м этапе определяется форма и степень тяжести заболевания, если диагноз АР у пациента становится очевидным;
• на 4-м этапе назначается терапия, которая основывается на результатах обследования больного на 3-м этапе.

Главное соглашение EAACI/ARIA по стратегии лечения АР, также как и отечественный Протокол, включает 4 основные направления:

• образование пациентов;
• элиминацию аллергенов;
• фармакотерапию;
• специфическую иммунотерапию (СИТ) аллергенами.

ARIA: рекомендации по ведению больных аллергическим ринитом

ARIA = Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma

Bousquet et al. J Allergy Clin Immunol. 2001; 108 (5 suppl): S147.

Образовательные программы для пациентов и элиминация “виновных” аллергенов должны обязательно входить в схемы лечения больных любой формой и степенью тяжести АР. При легком интермиттирующем рините в европейском соглашении предлагается использование неседативных АГП 2-го или 3-го (нового) поколения, интраназальных деконгестантов и солевых растворов СИТ аллергенами. При умеренном/тяжелом интермиттирующем АР к схеме лечения добавляются ИНГКС, реже кромоны, антагонисты лейкотриена (при сочетании АР с БА). При легком и умеренном/тяжелом персистирующем АР используется весь арсенал вышеперечисленных лекарственных средств.

В отечественном Протоколе рекомендуется в сезон пыления при сезонном (интермиттирующем) АР применять топические АГП, кромоны, а при их неэффективности — системные АГП 3-го поколения или ИНГКС, а при появлении глазных симптомов в сочетании с глазными каплями — с антигистаминными или глюкокортикоидными субстанциями. Вне сезона пыления пациентам рекомендуется проведение СИТ различными методами. При легком течении круглогодичного (персистирующего) АР и выявлении ограниченного круга аллергенов рекомендуется проведение СИТ на фоне (при необходимости) предварительной терапии АГП кромонами и ИНГКС. При среднетяжелых и тяжелых формах персистирующего АР применяются ИНГКС, АГП и СИТ аллергененами с обязательной оценкой ее эффективности. При ее неэффективности продолжается только фармакотерапия. При осложненных формах АР используются аерозольные формы ГКС, АГП и антилейкотриеновые препараты (полиаллергия, БА, гиперреактивность бронхов), антибактериальная терапия, бактериальные лизаты (инфекционные синуситы), хирургическое лечение (полипоз носа, гипертрофический ринит и пр.).

Важнейшей целью фармакотерапии АР является 24-часовой контроль симптомов заболевания при однократном суточном приеме препарата. Поскольку в развитии АР как IgE-зависимого аллергического заболевания играет значительную роль гистамин, то АГП занимают важное место в лечении соответствующих категорий больных. В современном соглашении EAACI/ARIA и в отечественном Протоколе неседативные Н1-АГП второго и 3-го поколения рекомендованы всем пациентам с АР, независимо от формы (интермиттирующий или персистирующий) и тяжести заболевания. ИНГКС следует применять для лечения пациентов с интемиттирующим АР умеренного или тяжелого течения, а также при персистирующем АР.

В литературе имеются многочисленные данные о побочных эффектах АГП 1-го поколения (сонливость, антихолинергические эффекты, развитие тахифилаксии, взаимодействие с пищей и другими лекарственными препаратами, кратковременность терапевтического эффекта, сухость слизистых оболочек и пр.). АГП 2-го (лоратадин, цетиризин) и 3-го поколения (дезлоратадин, левоцетиризин) характеризуются большей безопасностью, включая значительное уменьшение (левоцетиризин, цетиризин) или отсутствие (дезлоратадин, лоратадин, фексофенадин) снотворного эффекта, немногочисленные антихолинергические эффекты и снижение вероятности (фексофенадин) или полное отсутствие (дезлоратадин) взаимодействия с лекарствами и пищевыми продуктами.

EAACI/ARIA в последние годы разработали ряд требований к современным АГП:

• способность селективно блокировать Н1-рецепторы;
• дополнительная противоаллергическая активность;
• отсутствие взаимодействия с другими лекарственными веществами и продуктами питания, а также влияния на интестинальный транспорт протеинов;
• отсутствие взаимодействия с цитохромом Р450 3А (CYP3A);
• отсутствие седативного эффекта и токсических реакций, возможность назначения препарата при наличии сопутствующих заболеваний;
• быстрота развития клинического эффекта и длительное действие (на протяжении 24 часов), что позволяет назначать препарат один раз в сутки;
• низкая вероятность развития толерантности к препарату (тахифилаксия).

Таблица 2.
Аффинность антагонистов рецепторов гистамина
с Н1-рецептором человека

Всем вышеперечисленным критериям для АГП соответствует дезлоратадин (Эриус) — активный и самый сильный по антигистаминной активности метаболит лоратадина производства компании Schering-Plough (США). В таблице 2 приведены данные биохимических исследований, которые свидетельствуют о том, что ни один из АГП не обладает таким сродством к Н1-рецепторам, как Эриус. Медленная диссоциация Эриуса от Н1-рецептора (период полувыведения для дезлоратадина равен 27 часам) способствует проявлению антигистаминной активности препарата в течение 24 часов. Селективность блокады Н1-рецепторов дезлоратадином подтверждается также тем, что он в терапевтической дозе 5 мг достигает концентрации в плазме крови в 10 раз ниже необходимой для взаимодействия с мускариновыми рецепторами.

Эриус обладает важными дополнительными противоаллергическими эффектами, не связанными с блокадой Н1-рецепторов. Так, дезлоратадин в терапевтических концентрациях ингибирует экспрессию молекул адгезии, выработку и высвобождение медиаторов воспаления и цитокинов, факторов хемотаксиса эозинофилов, супероксида аниона, что позволяет ему угнетать медиаторы ранней (гистамин, триптаза, лейкотриен LTC4 и простагландин PGD2) и поздней (цитокины, хемокины, молекулы адгезии, клетки аллергического воспаления) фаз аллергической реакции. В физиологической концентрации Эриус эффективно угнетает гистамин-зависимые провоспалительные цитокины (интерлекины (ИЛ-6 и ИЛ-8), которые высвобождаются из эндотелиальных и тучных клеток, базофилов. Данные интерлейкины стимулируют секрецию провоспалительных медиаторов (фактор некроза опухоли и колониестимулирующий фактор из тучных клеток). Получаемый таким образом противоспалительный эффект сопоставим с действием дексаметазона и превышает аналогичный у цетиризина.

Фармакокинетические свойства Эриуса не отличаются у пациентов различных возрастных групп. Его можно применять уже с 6-месячного возраста. Препарат не взаимодействует с продуктами питания и лекарственными препаратами, не участвует в интестинальном транспорте протеинов. Эриус не обладает токсическим действием на сердечно-сосудистую, гепатобилиарную, мочеполовую и другие системы организма, не имеет снотворного действия, не угнетает психомоторные функции и, следовательно, характеризуется высоким уровнем безопасности.

Эриус обладает быстрым и длительным противоаллергическим эффектами, купирует основные (носовые и неносовые) симптомы АР, не вызывает развития тахифилаксии у больных даже при продолжительном приеме, эффективен уже после приема первой дозы препарата. Эриус является единственным АГП, устраняющим такой мучительный симптом АР, как заложенность носа. Улучшение носового дыхания после экспозиции аллергена происходит в течение 15–30 минут после приема 5 мг дезлоратадина и длится на протяжении 24 часов, включая утренние часы, когда симптомы АР наиболее выражены. Поддерживающая доза препарата может быть принята через сутки, так как период полураспада дезлоратадина в плазме крови равен 27 часам.

Эриус также отвечает всем критериям EAACI/ARIA и в отношении клинической эффективности при АР: эффективность при лечении интермиттирующего и персистирующего АР; купирование всех носовых и глазных симптомов, в т. ч. устранение заложенности носа и улучшение носового дыхания; эффективность применения у детей и пациентов молодого возраста.

Топические назальные глюкокортикостероиды (ИНГКС) в настоящее время признаются большинством авторов как наиболее эффективные фармакологические средства для лечения больных АР. Современные препараты из этой группы имеют высокую терапевтическую активность при минимальном риске побочных эффектов, особенно системных, устраняют все носовые симптомы АР, позволяют контролировать клиническое течение болезни. Они уменьшают воспалительную реакцию, количество тучных клеток и эозинофилов на поверхности слизистой оболочки носа, угнетают выделение медиаторов из клеток, снижают гиперреактивность и проницаемость сосудов. Сегодня принято считать, что противовоспалительный эффект глюкокортикостероидов обусловлен двумя механизмами: усилением транскрипции противовоспалительных генов и подавлением транскрипции провоспалительных генов. Первый механизм реализуется через усиление синтеза противовоспалительных белков (липокортин-1, ингибитор секреторной протеазы, ингибитор kB, ИЛ-10, антагонист рецептора ИЛ-1, нейтральные эндопептидазы) и усиление экспрессии бета₂-адренорецепторов. Второй механизм проявляется в подавлении продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 11, фактор некроза опухоли, гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор, RANTES, МСР-1, МСР-2, эотаксин), ингибировании воспалительных ферментов (оксид азота, индуцибельная циклоксигеназа-2, фосфолипаза А2, эндотелин-1), влиянии на клеточные рецепторы, снижении продолжительности жизни эозинофилов и базофилов, подавлении экспрессии молекул адгезии.

Безопасным и хорошо переносимым ИНГКС, который можно применять уже с 2-летнего возраста, является препарат Назонекс (мометазона фуроат) производства компании Schering-Plough (США). Мометазона фуроат относится к синтетическим глюкортикостероидам для местного применения с выраженным противоспалительным эффектом. На культуре клеток Назонекс продемонстрировал высокую способность (по крайней мере в 10 раз более высокую активность, чем другие стероиды) угнетения синтеза и высвобождения ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли, а также образование Th2-цитокинов. В исследованиях с провокационными пробами с нанесением аллергенов на слизистую оболочку полости носа установлена высокая противовоспалительная активность водного назального спрея Назонекс как в ранней, так и в поздней стадии аллергической реакции. Это подтверждалось снижением (по сравнению с плацебо) уровня гистамина и активности эозинофильных гранулоцитов, а также уменьшением (по сравнению с исходным уровнем) количества эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов и белков адгезии эпителиальных клеток. Мометазона фуроат (Назонекс) также обладает существенно более высоким сродством к глюкокортикостероидным рецепторам клеток по сравнению с флутиказоном, будесонидом, беклометазоном и дексаметазоном, что обусловливает его более выраженное противовоспалительное действие по сравнению с другим ИНГКС.

Выраженный клинический эффект после использования одной дозы (200 мкг мометазона фуроата) водного назального спрея Назонекс в первые 7–12 ч отмечен у трети пациентов с сезонным АР, а у половины больных улучшение наступало в среднем в течение 36 ч. Это выгодно отличает Назонекс от других ИНГКС (например, беклометазона дипропионата), при использовании которых клинический эффект отмечается лишь через 72 ч после начала применения. В клинических исследованиях у пациентов с полипами носовой полости Назонекс был значительно эффективнее плацебо относительно заложенности носа, размеров полипов, восстановления обоняния.

При назначении ИНГКС всегда важным остается вопрос их безопасности. Побочные эффекты препаратов этой группы напрямую зависят от величины показателя их системной биодоступности. Назонекс при назначении в виде водного назального спрея отличается крайне низкой биодоступностью (< 0,1%) и практически не определяется в плазме крови даже при использовании высокочувствительных методов исследования. Для сравнения необходимо отметить,
что биодоступность Назонекса в 440 раз ниже, чем у беклометазона дипропионата, и в 20 раз ниже, чем у флутиказона пропионата. Дополнительно оценить профиль безопасности ИНГКС можно путем сравнения показателей детского возраста, с которого можно применять топические кортикостероиды. Данные, наведенные в таблице 3, показывают, что Назонекс является единственным препаратом, который можно применять с 2-летнего возраста, тогда как другие ИНГКС назначаются с 4 или 6 лет. Поскольку профиль безопасности ИНГКС также определяется возрастом, с которого их можно применять у детей, то с учетом всего вышесказанного можно утверждать, что Назонекс является наиболее безопасным препаратом данной группы.

Таблица 3.
Возраст, с которого разрешено применение ИНГКС у детей

Назонекс можно использовать 1–2 раза в сутки, начиная с 2-х лет жизни, что удобно для применения и позволяет без особых проблем соблюдать комплайенс при его назначении больным АР. С учетом высокого профиля безопасности препарата его можно использовать, начиная со 2-й ступени АР.

Выводы

1. Подходы к диагностике и лечению аллергического ринита в Украине и других европейских странах сходны.
2. Диагностика аллергического ринита в зависимости от уровня медицинского учреждения должна осуществляться при помощи клинико-анамнестического, физикального, аллергологического (тесты in vivo и in vitro с аллергенами), лабораторного и инструментального методов исследований.
3. Лечение аллергического ринита должно включать образование больных, элиминационные мероприятия, СИТ аллергенами и фармакотерапию.
4. Среди фармакотерапевтических препаратов ведущие места должны занимать современные неседативные антигистаминные препараты (Эриус) и назальные глюкокортикостероиды (Назонекс).
5. Эриус может применяться при любых клинических проявлениях и степенях тяжести аллергического ринита.
6. Назонекс может применяться при всех формах персистирующего и при умеренном и тяжелом течении интермиттирующего аллергического ринита.
7. АР является распространенным и серьезным заболеванием, требующим совместной работы аллергологов, отоларингологов и врачей общей практики.

ЛИТЕРАТУРА

• 1. EAACI 2006: XXV congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. — Vienna, Austria, 10-14 June 2006: Abstract book. — 492 p.
• 2. Компендиум 2006 — лекарственные препараты / Под ред. В.Н.Коваленко, А.П.Викторова. — К.: Морион, 2006. — 2270 с.
• 3. Протокол надання допомоги хворим на алергічний риніт: Мат. ІІ з’їзду алергологів України (Одеса, вересень 2006) // Астма та алергія. — 2006. — №1-2. — С. 146-147.
• 4. Berkowitz R.B., Bernstein D.I., LaForce C. et al. Onset action of mometasone furoate nasal spray (NASONEX) in seasonal allergic rhinitis //Allergy. — 1999. — Vol. 54. — P. 64-69.
• 5. Berkowitz R.B., Roberson S., Zora J. et al. Mometasone furoate nasal spray is rapidly effective in the treatment of seasonal allergic rhinitis in an outdoor (park), acute exposure setting // Allergy and Asthma Proc. — 1999. — Vol. 20, №3. — P. 167-172.
• 6. Geha R.S., Meltzer E.O. Desloratadine: A new, nonsedating, oral antihistamine // J. Allergy Clin. Imunol. — 2001. — Vol. 107, №4. — P. 751-762.
• 7. Van Drunen C., Meltzer E.O., Bachert C. et al. Nasal allergies and beyond: a clinical review of the pharmacology, efficacy, and safety of mometasone furoate // Allergy. — 2005. — Vol. 60, Suppl 80. — P. 5-19.