МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ
Блокаторы кальциевых каналов в спектре антигипертензивных средств*
Сокращенное изложение
2.4. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина
БКК наряду с ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина относятся к новым классам антигипертензивных препаратов, которые часто сравнивают со старыми антигипертензивными средствами, обсуждавшимися в предыдущем подразделе.
Мета-анализ Blood Pressure Treatment Trialists, объединивший пять сравнительных исследований дигидропиридиновых АК и ингибиторов АПФ в плане эффективности снижения АД (с точки зрения прогноза СС катастроф), засвидетельствовал существенное преимущество ингибиторов АПФ относительно риска сердечной недостаточности (СР 0,82; ДИ = 0,73–0,92). БКК засвидетельствовали значительное снижение частоты инсультов (СР 0,88; ДИ = 0,75–0,99). Что касается ИБС, СС катастроф, СС смерти или общей смертности, какой-либо значимой разности выявлено не было, тем не менее прослеживалась тенденция в пользу преимуществ ингибиторов АПФ с точки зрения риска СС катастроф (СР = 0,97) и ИБС (СР = 0,96). С другой стороны, тенденция относительно преимуществ БКК была зарегистрирована для СС смерти (СР = 0,97) и общей смертности (СР = 0,96).
Результаты исследования ALLHAT (БКК в противовес диуретикам) уже обсуждались ранее. Если сравнивать амлодипин с лизиноприлом, то какой-либо значимой разности относительно СС катастроф в целом выявлено не было. При сравнении средних показателей АД на фоне лечения БКК в противовес ингибитору АПФ оказалось, что в группе амлодипина удалось достичь более заметного снижения среднего АД. Компоненты первичной конечной точки (фатальные и нефатальные осложнения ИБС) также существенно не различались. Отмечалась тенденция в пользу благоприятного влияния БКК на частоту инсультов, а ингибитора АПФ — на риск сердечной недостаточности.
В исследовании STOP-2, проводившемся у пожилых пациентов с гипертензией, сравнивались традиционные антигипертензивные средства (диуретик/бета-блокатор) с БКК (фелодипин или исрадипин) и ингибитором АПФ (эналаприл или лизиноприл); период наблюдения в динамике составлял 6 лет. Результаты сравнительного исследования БКК и традиционных препаратов уже обсуждались ранее. Если сравнивать БКК с ингибиторами АПФ, то на фоне лечения последними частота ИМ и застойной СН оказалась ниже (СР = 0,77 и СР = 0,78 соответственно). Что касается смертности, частоты инсультов, СС катастроф и диабета, существенной разности между группами лечения выявлено не было.
Одним из немногих исследований непосредственного сравнения БКК и ингибиторов АПФ в больших группах пациентов с гипертензией стало исследование JMIC-B. В данном испытании оценивалось 1650 пациентов в Японии в возрасте до 75 лет, страдавших гипертензией и ИБС. Нифедипин длительного действия сравнивался с различными ингибиторами АПФ на протяжении 3 лет с целью изучения влияния на сердечные катастрофы (сердечная смерть, ИМ, госпитализации по поводу стенокардии или СН, тяжелые аритмии и коронарные вмешательства). Первичная конечная точка была достигнута у 116 пациентов из группы БКК и 106 пациентов из группы ингибиторов АПФ (СР для БКК = 1,05), что не свидетельствовало о значимой разности показателей смертности. Тем не менее при оценке прогрессирования коронарного атеросклероза с помощью коронарной ангиографии было засвидетельствовало существенное уменьшение минимального диаметра артерий в группе ингибиторов АПФ по сравнению с группой БКК (Р = 0,002). Кроме того, количество бляшек, увеличившихся в размере, в группе нифедипина было существенно меньшим, нежели в группе ингибитора АПФ. Казалось, что нифедипин особенно эффективно замедлял прогрессирование атеросклероза в стенозированных сосудах при диаметре < 40%.
В исследовании ABCD оценивался умеренный контроль АД в противовес интенсивному контролю у гипертензивных пациентов с диабетом. Всего было рандомизировано 470 участников на прием либо нисолдипина, либо эналаприла; период наблюдения составил 5 лет. Изменения АД, уровней глюкозы и липидов крови оказались подобными. Однако на фоне БКК частота фатального или нефатального ИМ была выше. Однако указанные события относились к вторичной конечной точке исследования.
В нескольких недавних исследованиях сравнивалась антигипертензивная эффективность БКК в противовес ингибиторам АПФ. Например, оценка нифедипина GITS в дозе 20 мг (низкая доза) и эналаприла 20 мг (высокая доза) на протяжении 12 недель у 264 пациентов с гипертензией мягкой и средней тяжести засвидетельствовала подобную эффективность в снижении АД.
Исследований по оценке БКК в противовес БРА было меньше. По-видимому, самым известным было исследование VALUE, в котором амлодипин сравнивался с вальсартаном у 15 245 гипертензивных пациентов на протяжении 4,2 года. Было обнаружено, что амлодипин снижал АД в большей степени, нежели лечение на основе вальсартана. К первичной совокупной конечной точке относились сердечная заболеваемость и смертность. Не прослеживалось значительной разности в клинических последствиях (СР для вальсартана = 1,04; ДИ = 0,94–1,15). Как и в других исследованиях, многие пациенты получали комбинированное лечение, завуалировавшее влияние каждого из препаратов по отдельности. Что касается других клинических последствий, включая ИМ, сердечную недостаточность, инсульт и смерть от всех причин, разности между группами не прослеживалось, за исключением выраженного снижения частоты инфарктов миокарда на фоне амлодипина (СР = 0,81) и тенденции к уменьшению частоты инсультов (СР = 0,85). Была также выявлена тенденция к снижению риска СН при лечении вальсартаном (СР = 0,89). Частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности была существенно ниже при использовании вальсартана. Важной находкой стало снижение частоты новых случаев диабета в группе БКК, достигшее высокой значимости (СР = 0,77).
Другим важным исследованием являлось IDNT, в котором сравнивался амлодипин с ирбесартаном у 1715 гипертензивных пациентов с нефропатией; период наблюдения составил 2,6 года. Исследование засвидетельствовало четкое преимущество БРА в снижении частоты первичной конечной точки (удвоение исходного уровня креатинина, терминальная стадия почечной недостаточности или смерть). Первичная конечная точка оказалась на 23% ниже в группе БРА, чем в группе БКК. Особенно выраженным было замедление скорости повышения уровня креатинина (37%). Для БРА были выявлены преимущества в плане замедления прогрессирования почечной недостаточности до терминальной стадии, достигшие пограничной значимости (23%). Не было выявлено значительной разности в частоте СС катастроф и показателях общей смертности. Антигипертензивная эффективность была подобной в обеих группах.
В других исследованиях сравнивалась эффективность БКК и БРА в контроле АД. Подобные эффекты на АД наблюдались при сравнении ирбесартана с амлодипином в краткосрочном исследовании. В другом исследовании при участии 346 пожилых пациентов с гипертензией на протяжении 6 месяцев проводилось сравнение амлодипина и лосартана. Удалось достичь значительного снижения АД и пульсового давления при лечении амлодипином.
Следовательно, БКК эффективнее ингибиторов АПФ или БРА в контроле АД (особенно у пожилых пациентов, а также, по-видимому, при профилактике инсульта). К тому же, вероятно, они снижают риск новых случаев диабета по сравнению с БРА. Тем не менее доказаны четкие преимущества БРА в замедлении прогрессирования почечной недостаточности, профилактике сердечной недостаточности и снижении риска коронарных катастроф. Не выявлено четких отличий в суммарном количестве СС катастроф или общей смертности.
2.5. Комбинированная терапия
Несмотря на то что во многих сравнительных клинических исследованиях БКК и других препаратов действие комбинаций лекарственных средств в конце концов сравнивалось, в нескольких исследованиях БКК оценивались в противовес комбинированной терапии либо изучалась эффективность комбинаций БКК с другими классами препаратов. Как было засвидетельствовано в исследовании ALLHAT и других крупномасштабных исследованиях гипертензии, применение как минимум двух различных препаратов для достижения целевого АД является нормальной практикой.
Сочетание новых классов препаратов может иметь преимущества в плане профилактики ИБС и при лечении пациентов с данной патологией. Например, комбинация дигидропиридинового АК и ингибитора АПФ обеспечивает лучшее снижение АД без возрастания частоты побочных эффектов по сравнению с монотерапией. Эффекты БКК и ингибиторов АПФ дополняют друг друга. БКК подавляют эффекты ангиотензина І и эндотелина на гладкие мышцы сосудов, усиливая действие оксида азота (NO), и ингибиторы АПФ также активируют эффекты оксида азота (NO) путем торможения деградации брадикинина. Было доказано, что комбинация амлодипина и рамиприла, обладая синергичным действием, повышает продукцию NO по сравнению с монотерапией ингибитором АПФ.
Эффективность комбинации БКК и статина оценивалась также с точки зрения контроля АД и коррекции повышенного уровня липидов. В исследовании GEMINI изучались амлодипин и аторвастатин у 1220 пациентов с неконтролированной гипертензией и уровнем холестерина ЛПНП в среднем 4 ммоль/л. Через 14 недель 58% пациентов достигли целевых уровней АД и липидов. Только < 5% пациентов прекратили терапию по причине побочных эффектов. Множество данных о положительном эффекте амлодипина в сочетании с аторвастатином обеспечивает доказательную базу для применения такой комбинации. Доказательства того, что БКК обладают антиатерогенным действием на раннем этапе развития атеросклероза, а статины засвидетельствовали свою антиатерогенную активность, реализуемую через различные механизмы, подтверждает синергичность действия подобной комбинации.
Также изучалась эффективность комбинации БКК и БРА. Общеизвестно, что монотерапия в низкой или повышенной дозе менее эффективна, нежели комбинация нескольких препаратов в низких дозах. Например, комбинация низких доз БКК и БРА у пациентов, у которых не удавалось достичь целевого АД при лечении низкой дозой БКК либо БРА, значительно чаще позволяет достичь целевого АД (62%), чем монотерапия каким-либо из указанных классов препаратов в повышенных дозах (41–43%). АД контролировалось при помощи 24-часового амбулаторного мониторинга.
Другим подходом стало сравнение комбинации БРА–диуретик и БКК. Например, в одном исследовании оценивалось 474 пациентов с гипертензией ІІ стадии, рандомизированных на прием комбинации вальсартан–гидрохлоротиазид или амлодипин. При необходимости к комбинации впоследствии разрешалось добавлять еще одну дозу гидрохлоротиазида. Через 24 недели лечения АД оценивалось с помощью амбулаторного 24-часового мониторинга. Показатели АД в группе вальсартан 160 мг/гидрохлоротиазид 12,5 мг и амлодипин 10 мг (48–51%) оказались подобными. Дополнение комбинации БРА–диуретик гидрохлоротиазидом в дозе 12,5 мг обеспечило достижение целевого уровня АД в 60% случаев. Еще одно сравнительное исследование комбинации телмисартан–гидрохлоротиазид с пролонгированной формой нифедипина (GITS) засвидетельствовало более выраженный эффект комбинации в плане снижения АД. Кроме того, применение нифедипина сопровождалось значительным повышением уровня норадреналина в плазме.
Результаты перечисленных исследований свидетельствуют о преимуществах комбинации низких доз препаратов с точки зрения меньшей частоты побочных эффектов и подобной (или даже лучшей) эффективности над монотерапией в высоких дозах.
Интригующее исследование, в котором оценивалось соотношение стоимость/эффективность комбинированного лечения, было проведено в Японии (исследование NICE-Combi). В данном двойном слепом рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность комбинации БКК–БРА в низких дозах (нифедипин замедленного высвобождения плюс кандесартан) в противовес титрованию только кандесартана. Скорость достижения корригированного контроля АД через 8 недель лечения была значительно выше (на 11,8% в группе комбинированного лечения), а средние расходы на одного пациента оказались на 8,9% ниже. Кроме того, прослеживалась тенденция к снижению частоты побочных эффектов при комбинированной терапии (7,7% в противовес 9,4%).
В нескольких других исследованиях оценивалась комбинация БКК плюс бета-блокатор в противовес монотерапии при гипертензии (комбинация фелодипин–метопролол). В 9-недельном исследовании (M-FACT) 1092 пациентов были рандомизированы на комбинированное лечение в противовес монотерапии или плацебо. Комбинированное лечение оказалось эффективнее монотерапии. Кроме того, комбинация низких доз препаратов обеспечивала приблизительно такой же эффект, как и монотерапия в высокой дозе.
3. Влияние заболевания
При наличии сердечно-сосудистой патологии у пациента следует учитывать два момента при выборе БКК как антигипертензивного препарата. Во-первых, это специфическая эффективность БКК при данных состояниях, а во-вторых, вероятные нежелательные эффекты такого лечения.
3.1. Ишемическая болезнь сердца
Длительное время сохранялась неопределенность относительно возможных нежелательных эффектов БКК у пациентов с гипертензией и ИБС. Есть доказательства того, что БКК короткого действия, особенно дигидропиридиновые, могут вызывать неблагоприятные эффекты у пациентов с ИБС. Мета-анализы засвидетельствовали, что данные отрицательные эффекты ограничиваются монотерапией нифедипином короткого действия, а нежелательные последствия, как правило, ограничиваются прогрессированием стенокардии. Подобные находки не имеют отношения к БКК длительного действия. В исследование ACTION, целью которого было проверить данную гипотезу, включались пациенты со стабильной ИБС (52% из которых страдало гипертензией). Всего было рандомизировано 7665 пациентов (80% из которых получали бета-блокаторы) на прием нифедипина GITS или плацебо. Исключались пациенты с фракцией выброса ЛЖ < 40%, клинически значимой СН, любой СС катастрофой, или вмешательством за предшествующие 3 месяца, или другими нестабильными состояниями. В группе БКК комбинированный показатель СС катастроф был значительно снижен (на 13%), однако только у пациентов с гипертензией. Частота инсультов на фоне лечения БКК была снижена на 30% как у гипертензивных, так и у нормотензивных пациентов. Также на 32% уменьшилась частота операции АКШ. И, в конце концов, по сравнению с плацебо, смертность от всех причин, ИМ или СС смертность были одинаковыми в двух группах лечения.
В исследование INVEST было рандомизировано 22 576 гипертензивных пациентов, страдаших ИБС, на прием пролонгированной формы верапамила или атенолола. Для достижения целевого АД трандолаприл добавлялся к БКК, а гидрохлоротиазид к бета-блокатору. Первичная конечная точка включала смерть, нефатальный ИМ или инсульт. Через 2 года не было обнаружено значительной разности между группами как относительно контроля АД, так и клинических последствий.
В исследование CAMELOT включались пациенты с ИБС, но без гипертензии. При лечении амлодипином клинических событий было меньше (17%), чем на фоне плацебо (23%), однако существенных отличий от ингибитора АПФ энаприла не наблюдалось (20%). Как и в исследовании ACTION, снижение частоты СС событий было достигнуто в основном за счет снижения частоты коронарной реваскуляризации и госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии.
Результаты исследований длительнодействующих БКК у пациентов с ИБС и гипертензией свидетельствуют о положительном влиянии данных препаратов на профилактику инсультов и коронарной реваскуляризации и отсутствии возрастания частоты ИМ и СС смерти. Поскольку пациенты с гипертензией часто получают комбинированную терапию, вполне вероятно, что комбинация БКК плюс бета-блокатор или БКК плюс ингибитор АПФ будет эффективно снижать частоту сердечных катастроф.
3.2. Инсульт
В мета-анализах клинических исследований, опубликованных до декабря 2004 года, все классы антигипертензивных средств оказались эффективными в профилактике инсульта. Сравнение дигидропиридиновых АК с диуретиками или бета-блокаторами в семи исследованиях гипертензии засвидетельствовало, что в шести испытаниях (за исключением проекта MIDAS) преимущество имели БКК. Оценка результатов семи исследований по методу Мантеля-Генцеля засвидетельствовала снижение частоты инсультов при лечении БКК, достигшее пограничной значимости (СР = 0,92). При анализе 4 сравнительных исследований недигидропиридиновых АК и диуретиков или бета-блокаторов незначимое снижение риска инсульта зарегистрировано при лечении БКК (СР = 0,92). При включении всех 11 исследований в мета-анализ соотношение риска оставалось 0,92 для БКК, что является статистически значимым (Р < 0,039). Тем не менее мета-анализ засвидетельствовал также значимое повышение риска сердечной недостаточности (29%) при использовании БКК.
В сравнительном исследовании БРА эпросартана и нитрендипина, в котором участвовало 1405 пациентов группы высокого риска с гипертензией, с церебральной катастрофой в недавнем анамнезе (на протяжении последнего года), были обнаружены преимущества БРА (СР = 0,79). Частота СС и цереброваскулярных катастроф в данной группе была ниже.
В условиях острого инсульта нимодипин для приема внутрь особо показан для профилактики и лечения церебрального вазоспазма после субарахноидального кровоизлияния. При инсульте АК короткого действия могут принести вред в связи со слишком быстрым снижением АД, поэтому внутривенная инфузия нимодипина при строгом контроле АД может быть целесообразной. При профилактике инсульта некоторые преимущества БКК могут быть следствием их антиатеросклеротических свойств, которые уже обсуждались.
В итоге следовало бы подчеркнуть, что дигидропиридиновые АК имеют определенные преимущества при профилактике инсульта перед диуретиками и бета-блокаторами, но, вероятно, они не столь значимы, как при лечении БРА.
3.3. Сердечная недостаточность
Как уже упоминалось, применение БКК у гипертензивных пациентов сопровождается повышением риска сердечной недостаточности, особенно если сравнивать с диуретиками и ингибиторами АПФ. При сравнении с диуретиками это вполне логично, если периферические отеки рассматривать как признак сердечной недостаточности, ведь БКК имеют тенденцию вызывать периферические отеки вследствие усиления капиллярного кровотока даже при нормальной функции сердца. Однако в исследовании ACTION, которое проводилось у гипертензивных пациентов со стабильной стенокардией, нифедипин существенно уменьшал риск сердечной недостаточности по сравнению с плацебо.
Подводя итог, следует отметить, что применение БКК в дополнение к диуретикам, ингибиторам АПФ или БРА обеспечивает снижение риска сердечной недостаточности, поскольку БКК благоприятно влияют на оксидативный стресс и вазодилятацию. Однако изолированное применение БКК может повышать риск СН или не сопровождаться какими-либо эффектами у пациентов, которым параллельно не назначаются другие антигипертензивные средства с вазопротекторным действием.
3.4. Гипертрофия левого желудочка
Уже почти 30 лет эхокардиография применяется для оценки толщины стенки левого желудочка и массы миокарда, особенно у пациентов с гипертензией. Эхокардиографические признаки гипертрофии левого желудочка у пациентов с гипертензией ассоциируются с 14-кратным возрастанием показателей смертности на протяжении 10 лет по сравнению с пациентами с таким же исходным АД, но при отсутствии гипертрофии левого желудочка.
Сохранялся большой интерес к влиянию различных классов антигипертензивных средств на реверсию гипертрофии левого желудочка. В нескольких мета-анализах сравнились результаты таких исследований.
Dahlof и соавт. проанализировали 109 исследований антигипертензивных средств, в которых участвовало в целом 2357 пациентов. Результаты засвидетельствовали уменьшение массы левого желудочка, происходившее параллельно снижению АД. Снижение массы миокарда левого желудочка наблюдалось на фоне терапии ингибиторами АПФ, БКК, бета-блокаторами и диуретиками, причем эффект был наиболее выраженным при лечении ингибиторами АПФ. Подобные находки были представлены в другом мета-анализе 50 клинических исследований с более жесткими критериями включения (1998 год). Масса левого желудочка уменьшилась на 12% при лечении ингибиторами АПФ, на 11% на фоне терапии БКК, на 5% при лечении бета-блокаторами и на 8% на фоне диуретиков. Статистически значимое преимущество перед бета-блокаторами засвидетельствовали только ингибиторы АПФ и БКК. Из данного анализа был сделан вывод, что ингибиторы АПФ и БКК являются препаратами первой линии для уменьшения массы левого желудочка, а диуретики занимают промежуточное положение.
Несколько больших исследований не вошли в мета-анализы. Исследование TOMHS было крупнее любого из включенных в мета-анализ исследований, в нем оценивалось 844 пациента на протяжении 4 лет. Амлодипин засвидетельствовал значимое снижение индекса массы левого желудочка в противовес плацебо и обеспечивал наиболее выраженное среднее снижение по сравнению с другими препаратами, за исключением хлорталидона.
В 6-месячном сравнительном исследовании амлодипина и дилтиазема оба препарата уменьшили массу миокарда левого желудочка в одинаковой стпени, однако на фоне амлодипина систолическое АД снижалось значительнее. Уменьшение массы левого желудочка у пациентов, получавших амлодипин, было связано со снижением уровня норадреналина в плазме.
Итак, сравнение антигипертензивных средств из разных классов в ряде небольших исследованиях засвидетельствовало различные результаты. Несмотря на то что именно ингибиторы АПФ эффективно снижали массу левого желудочка, как минимум в одном крупномасштабном исследовании (PRESERVE) было засвидетельствовано, что эффективность нифедипина GITS подобна таковой у энаприла в плане снижения массы миокарда левого желудочка и улучшения диастолического наполнения левого желудочка. Имеется много доказательств, что БКК уменьшают гипертрофию левого желудочка наряду со снижением АД у пациентов с гипертензией по крайней мере настолько же эффективно, как и другие классы препаратов, при этом улучшая диастолическую функцию левого желудочка. Влияет ли уменьшение массы левого желудочка (независимо от изменений АД) на прогноз, необходимо еще доказать.
3.5. Диабет и поражение почек
Поскольку многие гипертензивные пациенты с поражением почек страдают также и диабетом, мы будем обсуждать данные темы вместе. Клинические исследования свидетельствуют о различных эффектах дигидропиридиновых и недигидропиридиновых АК при диабетической нефропатии. Положительный эффект недигидропиридиновых АК является более убедительным. В любом случае применение БРА или ингибиторов АПФ в сочетании с БКК улучшит защиту почек.
Национальная фундация почки в качестве целевого рекомендует уровень АД <130/80 мм рт. ст. для всех пациентов с хроническими заболеваниями почек. Ингибиторы АПФ/БРА и БКК обладают подобными взаимодополняющими эффектами на почку, тем не менее для них характерны также и несколько различные свойства, если базироваться на животных моделях и исследованиях у людей. Например, недигидропиридиновые БКК и БРА/ингибиторы АПФ в подобной степени снижают внутриклубочковое давление, замедляя изменения мезангиального матрикса и уменьшая протеинурию. В противовес этому, дигидропиридиновые АК не обладают подобными свойствами и могут усугублять протеинурию. В противовес ингибиторам АПФ/БРА (не вызывающие изменений в ауторегуляции почки), недигидропиридиновые АК могут частично ослаблять ауторегуляцию, а дигидропиридиновые АК могут полностью нивелировать данный механизм.
Из клинических исследований известно, что при снижении СКФ средней и тяжелой степени частота возникновения ИБС выше частоты прогрессирования почечной недостаточности до терминальной стадии —15% в противовес 6% в одном исследовании, где 6 лет проводилось наблюдение за пожилыми пациентами как минимум с одним фактором риска ИБС.
В исследовании 3716 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности было зарегистрировано значительное снижение смертности среди пациентов, получавших БКК, в отличие от больных, не принимавших данные средства, хотя упомянутое исследование не являлось рандомизированным.
В сравнительное исследование ирбесартана и амлодипина — IDNT включались пациенты с поражением почек и диабетом 2 типа. Не прослеживалось разности в различных СС конечных точках и общей смертности. Таким образом, что касается всех СС событий, дигидропиридиновые АК обладают эффективностью, аналогичной БРА, в предотвращении СС осложнений у пациентов с диабетом 2 типа и поражением почек. Однако в данном исследовании риск первичной конечной точки (прогрессирование почечной недостаточности) был существенно ниже в группе ирбесартана, чем в группе амлодипина. При сравнении амлодипина с плацебо в группе амлодипина наблюдалась тенденция к снижению частоты инсультов (СР = 0,65), а при сравнении с БРА значительное снижение частоты ИМ (СР = 0,58) и существенное повышение риска сердечной недостаточности.
Что касается риска новых случаев диабета у пациентов с гипертензией, исследование VALUE засвидетельствовало снижение частоты новых случаев диабета в группе БКК в противовес группе БРА.
В недавнем обширном обзоре различных режимов гипотензивного лечения, в котором сравнивались клинические последствия у пациентов с диабетом и без него, не было засвидетельствовано значимых отличий в клинических последствиях у различных категорий. У диабетиков в группе БКК прослеживалась тенденция к снижению показателей общей смертности и СС смерти в противовес плацебо, однако существенной разности в показателях общей смертности и СС смерти в противовес диуретикам/бета-блокаторам или ингибиторам АПФ не наблюдалось. По сравнению с плацебо у пациентов с диабетом прием БКК ассоциировался со снижением частоты инсультов и ишемии миокарда. По сравнению с диуретиками/бета-блокаторами частота сердечной недостаточности была выше. В противовес ингибиторам АПФ значимой разности в частоте инсульта, ИБС и сердечной недостаточности у пациентов с диабетом не наблюдалось.
Результаты данных исследований свидетельствуют о возможных благоприятных эффектах у пациентов с гипертензией без поражения почек на риск возникновения диабета по сравнению с диуретиками. Однако у пациентов с поражением почек БРА и ингибиторы АПФ являются более эффективными в профилактике прогрессирования почечной недостаточности. Однако БКК способны эффективно потенцировать эффекты данных препаратов на контроль АД, особенно если необходимо достичь низких целевых показателей давления.
4. Вопросы лекарственных взаимодействий и меры предосторожности
Поскольку гипертензия, как правило, требует комбинированной терапии и зачастую высоких доз препаратов, важно оценить пути, по которым антигипертензивные средства взаимодействуют между собой, и меры предосторожности при использовании БКК.
На уровень БКК в крови, как правило, не влияет почечная недостаточность, однако он может зависеть от печеночной недостаточности. На большинство данных средств влияет взаимодействие препаратов на уровне ферментов CYP450, особенно CYP3A4.
Концентрация БКК в плазме может возрастать при применении препаратов, угнетающих CYP3A4, включая диазепам и ингибиторы протеазы ВИЧ. Даже грейпфрутовый сок подавляет CYP3A4, повышая активность CYP3A4. С другой стороны, дилтиазем и верапамил способны повышать уровни статинов, что потенциально может повышать риск гепатотоксичности или рабдомиолиза. Возрастание уровней мидазолама также может быть следствием влияния дилтиазема и верапамила на CYP3A4 и приводить к избыточной седации. Это особенно важно, поскольку мидазолам часто назначается для седации при многих амбулаторных процедурах. Дилтиазем, верапамил, нифедипин и нисолдипин также замедляют выведение препаратов, связанное с Р-гликопротеином, что может приводить к повышению уровней дигоксина.
Первичные предостережения относительно взаимодействия между БКК и другими антигипертензивными средствами касаются взаимодействия с бета-блокаторами. Эффекты верапамила и дилтиазема при их комбинации с бета-блокаторами могут приводить к значительному подавлению электрической проводимости и, как следствие, вызывать выраженную синусовую брадикардию или атриовентрикулярную блокаду, помимо отрицательных инотропных эффектов, способных вызывать левожелудочковую недостаточность. Сочетание БКК с блокаторами альфа-рецепторов может привести к ортостатической гипотензии.
Влияние БКК на почечный кровоток также следует отметить, поскольку, как уже упоминалось, эффекты дигидропиридиновых и недигидропиридиновых АК различны. Недигидропиридиновые АК усиливают почечный кровоток и увеличивают клубочковую фильтрацию в результате блокады прегломерулярной вазоконстрикции. Это может объяснить результаты некоторых небольших клинических исследований, свидетельствующие о замедлении прогрессирования протеинурии и почечной недостаточности при лечении недигидропиридиновыми АК, что не свойственно дигидропиридиновым АК.
5. Экспертное мнение
Ингибируя трансмембранный поток кальция, БКК уменьшают сократимость гладких мышц, таким образом снижается периферическое сосудистое сопротивление и, соответственно, АД. Дополнительная защита может обеспечиваться недигидропиридиновыми АК (верапамил и дилтиазем) путем замедления ЧСС, сердечной проводимости и профилактики наджелудочковых аритмий.
Плацебо-контролированные исследования четко засвидетельствовали эффективность БКК при лечении гипертензии. Клинические исследования, в которых БКК сравнивались с другими антигипертензивными средствами, засвидетельствовали преимущества БКК в профилактике инсульта и эквивалентное влияние на СС клинические последствия, включая коронарные катастрофы. Однако в большинстве крупномасштабных клинических исследований БКК в противовес другим препаратам возникала необходимость назначения дополнительных препаратов для контроля АД, что осложняет сравнение эффективности исходной монотерапии. Некоторые благоприятные эффекты БКК с точки зрения профилактики ИБС могут являться следствием антиоксидантных эффектов, что обеспечивает антиатеросклеротическое действие. Последнее обеспечило возможность комбинированной терапии БКК и статинами с целью кардиопротекции. Что касается демографических особенностей, БКК могут быть особо полезными пожилым пациентам, а также лицам черной расы.
Помимо общего клинического влияния на СС систему, БКК в определенной степени снижают риск возникновения диабета и замедляют прогрессирование почечной недостаточности. Комбинация БКК с ингибиторами АПФ или БРА является комбинацией выбора, особенно если нужно достичь целевых уровней АД при диабете и поражении почек (<130/80 мм рт. ст.). Итоги мета-анализов клинических исследований представлены в таблице 2.
Что касается лекарственных взаимодействий, следует помнить о потенциальных реакциях с альфа- и бета-блокаторами, дигоксином и мидазоламом.
БКК и в дальнейшем будут занимать важное место в лечении гипертензии. Комбинация их со статинами (в настоящее время — амлодипином) и, вероятно, с другими липидоснижающими препаратами должна еще больше уменьшить риск СС заболеваний. Комбинация БКК с ингибиторами АПФ и БРА должна обеспечить дополнительную защиту при поражении почек и диабете.
- * Окончание. Начало в предыдущем номере журнала.