Порівняння ефективності цефоперазон/сульбактаму та іміпенем/циластатину для лікування бактеріємії, зумовленої ацинетобактером

Скорочений виклад

Jun Yong Choi et al.
Yonsei Med J 2006;47(1):63–69

Останнім часом Acinetobacter baumannii відіграє роль важливого збудника нозокоміальних інфекцій у цілому світі, а полірезистентність цього мікроорганізму становить загрозу для успішного лікування викликаних ним інфекцій [1]. Нині чимало нозокоміальних штамів резистентні до більшості протимікробних препаратів, а антибіотиком вибору визнано карбапенеми [2, 3]. Надто широке застосування іміпенему призвело до появи штамів, резистентних до карбапенемів, тому часто єдиними антибіотиками, активними in vitro проти цих мікробів, залишаються поліміксин та сульбактам [2, 4]. Лікування таких хворих становить серйозну проблему, тому сьогодні у фокусі уваги знову опинився сульбактам завдяки добре вивченій активності проти роду Acinetobacter [6].

Під час дослідження Corbella X. et al. встановлено, що сульбактам може бути ефективним для лікування не загрозливих для життя інфекцій, зумовлених A. baumannii [2]. Wood G. C. et al. повідомили про ефективність лікування ампіциліном/сульбактамом невеликої кількості хворих з ацинетобактерною пневмонією, пов’язаною зі штучною вентиляцією легенів [7].

Метою нашого дослідження було порівняти результати лікування бактеріємії, зумовленої ацинетобактером, цефоперазон/сульбактамом та іміпенем/циластатином.

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ

Популяція пацієнтів

Ми ретроспективно проаналізували дані пацієнтів із бактеріємією, зумовленою Acinetobacter baumannii, які лікувалися в 1998–2002 рр. у лікарні Северанс медичного коледжу Йонсейського університету (Південна Корея).

Визначення

Значуща бактеріємія — позитивний результат одного або більше посівів крові на стерильність у поєднанні з симптоматикою сепсису. Бактеріємію вважали нозокоміальною, якщо 1) при надходженні хворого не було проявів інфекції і позитивний посів крові на стерильність отримали через 72 год. після госпіталізації; 2) інфекція виникла в інших лікарнях до переведення хворого у нашу клініку; 3) інфекція виникла під час попередньої госпіталізації, яка відбулася в межах 2 тижнів з моменту появи розгорнутої клінічної картини. Початкову емпіричну антибіотикотерапію вважали адекватною, якщо серед антибіотиків, які були призначені в межах доби після взяття крові на посів, хоча б один виявився активним in vitro проти висіяних збудників і коли дозування та метод введення антибіотика відповідали сучасним стандартам [11]. Початкова антибіотикотерапія вважалася неадекватною, якщо були призначені антибіотики, до яких висіяний збудник виявився резистентним in vitro або якщо проти виявленого збудника антибіотикотерапія була неефективною. Якщо протягом доби від початку бактеріємії не був призначений антибіотик, антимікробна терапія вважалася неадекватною. Важкість хвороби оцінювали за шкалою APACHE II.

Антибіотикотерапія та результати лікування

Емпіричну антибіотикотерапію розпочинали відразу після забору крові на посів. У більшості пацієнтів для емпіричної терапії призначали антипсевдомоназні β-лактами (піперацилін/тазобактам, цефтазидим, цефоперазон/сульбактам, іміпенем/циластатин або меропенем). У разі потреби емпірично призначені антибіотики замінювали на інші препарати згідно з результатами посіву з антибіотикограмою. Ефективність лікування оцінювали за клінічною відповіддю. Результати лікування оцінювали через 72 години антибіотикотерапії і на підставі 7-денної та 30-денної смертності. Результати лікування через 72 години антибіотикотерапії розділяли на такі категорії: повна або часткова відповідь, невдача лікування або смерть. Повну та часткову відповідь на лікування вважали успішним результатом лікування, а невдачу лікування і смерть — неуспішним результатом.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Клінічна характеристика пацієнтів

Проаналізовано результати лікування 47 пацієнтів із значущою бактеріємією, зумовленою ацинетобактером, з них відповідно до результатів антибіотикограмми 35 хворих отримували цефоперазон/сульбактам, а 12 — іміпенем/циластатин. Клінічні характеристики пацієнтів, які отримували досліджувані антибіотики, подано в таблиці 1. Показники хворих обох груп до лікування були подібними. У більшості випадків (97,9%) було виявлено нозокоміальні патогени. Первинна інфекція найчастіше локалізувалася у легенях (пневмонія), жовчовивідних шляхах або була пов’язана з наявністю внутрішньосудинного катетера. Відсоток хворих з пневмонією був вищий у групі іміпенему/циластатину.

Таблиця 1. Характеристика пацієнтів в обох групах

Показники Група цефоперазону/сульбактаму
(n = 35)
Група іміпенему/циластатину
(n = 12)

Вік, роки

45 ± 28

55 ± 23

Кількість балів за APACHE II

12,52 ± 5,38

13,86 ± 5,42

Застосування аміноглікозидів (%)

65,7

58,3

Первинне захворювання (кількість випадків)

Солідна пухлина

12

5

Серцева недостатність

6

2

Внутрішньочерепний крововилив

4

2

Цукровий діабет

1

2

Цироз печінки

1

1

Лейкоз

2

0

Доброякісне захворювання жовчовивідних шляхів

2

0

Аутоімунне захворювання

1

0

Гематофагоцитарний синдром

1

1

Термінальна стадія захворювань нирок

2

0

Множинна мієлома

1

0

Локалізація первинної інфекції (кількість випадків)

Пневмонія

15

10

Інфекція, пов’язана з наявністю внутрішньовенного катетера

9

0

Інфекція жовчовивідних шляхів

4

2

Первинна інфекція системи кровообігу

4

0

Інфекція сечовивідних шляхів

2

0

Інфекція рани

1

0

Характеристика чутливості до антибіотиків та антибіотикотерапії

Усі випадки бактеріємії у групі іміпенем/циластатину були зумовлені штамами, високочутливими до цього антибіотика. У двох випадках збудник у групі іміпенему/циластатину був резистентний до цефоперазон/сульбактаму. З 35 пацієнтів, які отримували цефоперазон/сульбактам, 2 штами були повністю резистентними, 2 — помірно резистентними, а 31 — чутливими до іміпенем/циластатину. Усі збудники у групі цефоперазон/сульбактаму були чутливими до цього антибіотика. Емпірична антибіотикотерапія виявилася адекватною у 29 пацієнтів, а неадекватною — у 18. Антибіотикотерапія згідно з результатом антибіотикограми була адекватною в усіх випадках. Адекватність емпіричної антибіотикотерапії не була пов’язана з результатами лікування через 72 год., 7-денною та 30-денною смертністю.

Клінічна відповідь через 72 години після початку лікування

Клінічна відповідь через 72 години після початку лікування відображена в таблиці 2. Відсоток пацієнтів із повною та частковою відповіддю на лікування статистично не відрізнявся між обома групами лікування (77% у групі цефоперазон/сульбактаму на противагу 75% у групі іміпенем/циластатину, р = 1,0). У підгрупі хворих із пневмонією відсоток пацієнтів із повною та частковою відповіддю на лікування також статистично не відрізнявся між обома групами (60% у групі цефоперазон/сульбактаму на противагу 80% у групі іміпенем/циластатину, р = 0,402).

Таблиця 2. Клінічна відповідь через 72 години після початку лікування

Клінічна відповідь Група цефоперазон/сульбактаму
(n = 35)
Група іміпенем/циластатину
(n = 12)

Загалом

Успішне лікування

27/35 (77,1%)

9/12 (75,0%)

Неуспішне лікування

8/35 (22,9%)

3/12 (25,0%)

Пневмонія

Успішне лікування

9/15 (60,0%)

8/10 (80,0%)

Неуспішне лікування

6/15 (40,0%)

2/10 (20,0%)

Інфекція жовчовивідних шляхів

Успішне лікування

4/4 (100%)

1/2 (50,0%)

Неуспішне лікування

0/4 (0%)

1/2 (50,0%)

Інфекція, пов’язана з наявністю внутрішньовенного катетера

Успішне лікування

7/9 (77,8%)

Неуспішне лікування

2/9 (22,2%)

Первинна інфекція системи кровообігу

Успішне лікування

4/4 (100%)

Неуспішне лікування

0/4 (0%)

Інфекція сечовивідної системи

Успішне лікування

2/2 (100%)

Неуспішне лікування

0/2 (0%)

Інфекція рани

Успішне лікування

1/1 (100%)

Неуспішне лікування

0/1 (0%)

Смертність залежно від виду антибіотикотерапії

Смертність пацієнтів із бактеріємією, зумовленою ацинетобактером, залежно від отриманого лікування відображено у таблиці 3. Показники 7-денної та 30-денної смертності були нижчими у групі цефоперазону/сульбактаму, ніж у групі іміпенему/циластатину, хоча різниця не була статистично достовірною.

Таблиця 3. Результати лікування залежно від локалізації первинної інфекції
та групи антибіотикотерапії

Група цефоперазон/сульбактаму
(n = 35)
Група іміпенем/циластатину
(n = 12)
р

Загалом

7-денна смертність

6/35 (17,1%)

4/12 (33,3%)

0,251

30-денна смертність

7/35 (20,0%)

6/12 (50,0%)

0,065

Пневмонія

7-денна смертність

5/15 (33,3%)

3/10 (30,0%)

1,000

30-денна смертність

6/15 (40,0%)

5/10 (50,0%)

0,697

Інфекція жовчовивідних шляхів

7-денна смертність

0/4 (0,0%)

1/2 (50,0%)

0,333

30-денна смертність

0/4 (0,0%)

1/2 (50,0%)

0,333

Інфекція, пов’язана з наявністю внутрішньовенного катетера

7-денна смертність

1/9 (11,1%)

30-денна смертність

1/9 (11,1%)

Первинна інфекція системи кровообігу

7-денна смертність

0/4 (0,0%)

30-денна смертність

0/4 (0,0%)

Інфекція сечовивідної системи

7-денна смертність

0/2 (0,0%)

30-денна смертність

0/2 (0,0%)

Інфекція рани

7-денна смертність

0/1 (0,0%)

30-денна смертність

0/1 (0,0%)

ОБГОВОРЕННЯ

Протягом останніх 20 років A. baumannii відіграє роль важливого нозокоміального патогену. Проте досі не досягнуто консенсусу щодо того, який антибіотик слід вважати препаратом вибору для лікування цієї інфекції. Зазвичай призначають β-лактам у режимі монотерапії або в комбінації з аміноглікозидом, такий підхід подібний до тактики лікування бактеріємії, зумовленої іншим грамнегативними паличками [3, 12]. У цілому світі серед більшості нозокоміальних штамів, зокрема A. baumannii, спостерігається тенденція до зниження чутливості до антибіотиків. Нині більшість нозокоміальних штамів резистентні до багатьох рутинно застосовуваних антибіотиків, тому практично єдина альтернатива лікування такої патології — призначення карбапенемів (в основному іміпенему). Згідно з дослідженням Cisneros J. M. et al., лікування іміпенемом привело до вилікування бактеріємії у 83% випадків [4]. Проте надто широке застосування іміпенему було пов’язане з появою штамів, резистентних до карбапенемів, тому часто єдиними антибіотиками, активними in vitro проти цих бактерій, залишаються поліміксин та сульбактам.

Сульбактам — інгібітор β-лактамази, який in vitro діє на ацинетобактер бактерицидно [13, 14]. Rodriquez-Hernandez M. J. et al. довели, що ефективність сульбактаму при експериментальних інфекціях, зумовлених чутливими штамами A. baumannii, включаючи 7 випадків бактеріємії, подібна до ефективності іміпенему [15]. Corbella X. et al. лікували 42 пацієнтів із не загрозливими для життя інфекціями, зумовленими полірезистентними штамами A. baumannii, сульбактамом у режимі монотерапії або в комбінації з ампіциліном; 39 хворих одужали або їхній стан поліпшився без жодного важкого випадку побічних проявів [2]. Доведено, що ампіцилін/сульбактам як мінімум однаково ефективний порівняно з іміпенемом, але значно дешевший, для лікування не загрозливих для життя інфекцій, зумовленими полірезистентними штамами A. baumannii [16]. Wood G. C. et al. повідомили, що ампіцилін/сульбактам був ефективний для лікування невеликої кількості пацієнтів з ацинетобактерною пневмонією, пов’язаною зі штучною вентиляцією легенів [7].

За допомогою досліджень in vitro, проведених у Північній та Південній Америці та Європі, доведена більш ефективна дія комбінації цефоперазон/сульбактаму на клінічні штами багатьох грамнегативних бактерій, ніж монотерапія цефоперазоном, це особливо стосується ацинетобактеру, на який діє сам сульбактам [6, 17-21].

Результати нашого дослідження доводять, що цефоперазон/сульбактам ефективний для лікування бактеріємії, зумовленої ацинетобактером. Для небезпечних для життя інфекцій, зумовлених A. baumannii, можна застосовувати не тільки ампіцилін/сульбактам, але й цефоперазон/сульбактам. Наші результати особливо важливі у світлі того, що внаслідок зростання резистентності до іміпенему серед штамів ацинетобактеру та відсутності альтернативних методів лікування, зумовлені ним інфекції можуть супроводжуватися високою смертністю [17, 22].

ВИСНОВОК

Цефоперазон/сульбактам так само ефективний, як іміпенем/циластатин, для лікування бактеріємії, зумовленої ацинетобактером.

Література

  1. Urban C, Segal-Maurer S, Rahal JJ. Considerations in control and treatment of nosocomial infections due to multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. Clin Infect Dis 2003;36:1268-74.
  2. Corbella X, Ariza J, Ardanuy C, Vuelta M, Tubau F, Sora M, et al. Efficacy of sulbactam alone and in combination with ampicillin in nosocomial infections caused by multiresistant Acinetobacter baumannii. J Antimicrob Chemother 1998;42:793-802.
  3. Bergogne-Berezin E, Towner KJ. Acinetobacter spp. as nosocomial pathogens: microbiological, clinical, and epidemiological features. Clin Microbiol Rev 1996;9: 148-65.
  4. Cisneros JM, Reyes MJ, Pachon J, Becerri B, Caballero FJ, Garcia-Garmendia JL, et al. Bacteremia due to Acibetobacter baumannii: epidemiology, clinical findings, and prognostic features. Clin Infect Dis 1996; 22:1026-32.
  5. Lee K, Kim YA, Park YJ, Lee HS, Kim MY, Kim EC, et al. Increasing prevalence of vancomycin-resistant Enterococci, and cefoxitin-, imipenem- and fluoro-quinolone-resistant Gram-negative bacilli: a KONSAR study in 2002. Yonsei Med J 2004;45:598-608.
  6. Levin AS. Multiresistant Acinetobacter infections: a role for sulbactam combinations in overcoming an emerging worldwide problem. Clin Microbiol Infect 2002;8:144-53.
  7. Wood GC, Hanes SD, Croce MA, Fabian TC, Boucher BA. Comparison of ampicillin-sulbactam and imipenem-cilastatin for the treatment of Acinetobacter ventilator-associated pneumonia. Clin Infect Dis 2002; 34:1425-30.
  8. Farmer JJ III. Enterobacteriaceae: introduction and identification. In: Murray PR, Baron EJ, Pfaller MA, Tenover FC, Yolken RH, editors. Manual of clinical microbiology. 7th ed. Washington DC: American Society for Microbiology; 1999. p.442-58.
  9. National Committee for Clinical Laboratory Standards: Performance standards for antimicrobial disk susceptibility testing-twelfth informational supplement. NCCLS document M100-S12. Wayne, Pa, National Committee for Clinical Laboratory Standards, 2002.
  10. Garner JS, Jarvis WR, Emori TG, Horan TC, Hughes JM. CDC definitions for nosocomial infections. Am J Infect Control 1988;16:128-40.
  11. Harbarth S, Garbino J, Pugin J, Romand JA, Lew D, Pittet D. Inappropriate initial antimicrobial therapy and its effect on survival in a clinical trial of immunomodulating therapy for severe sepsis. Am J Med 2003;115: 529-35.
  12. Cisneros JM, Rodriquez-Banfto J. Nosocomial bacteremia due to Acinetobacter baumannii: epidemiology, clinical features and treatment. Clin Microbiol Infect 2002;8: 687-93.
  13. Obana Y, Nishino T. In-vitro and in-vivo activities of sulbactam and YTR830H against Acinetobacter calcoaceticus. J Antimicrob Chemother 1990;26:677-82.
  14. Vila J, Marcos A, Marco F, Abdalla S, Vergara Y, Reig R, et al. In vitro antimicrobial production of beta-lactamases, aminoglycoside-modifying enzymes, and chloramphenicol acetyltransferae by and susceptibility of clinical isolates of Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:138-41.
  15. Rodriquez-Hernandez MJ, Cuberos L, Pichardo C, Caballero FJ, Moreno I, Jimenez-Mejias ME, et al. Sulbactam efficacy in experimental models caused by susceptible and intermediate Acinetobacter baumannii strains. J Antimicrob Chemother 2001;47:479-82.
  16. Jellison TK, McKinnon PS, Rybak MJ. Epidemiology, resistance, and outcomes of Acinetobacter baumannii bacteremia treated with imipenem-cilastin or ampicillin-sulbactam. Pharmacotherapy 2001;21:142-8.
  17. Urban C, Go E, Mariano N, Berger BJ, Avraham I, Rubin D, et al. Effect of sulbactam on infections caused by imipenem-resistant Acinetobacter calcoaceticus biotype anitratus. J Infect Dis 1993;167:448-51.
  18. Lim VK, Cheong YM. In vitro activity of cefoperazone-sulbactam combination against cefoperazone resistant clinical isolates in a Malaysian general hospital. Malays J Pathol 1995;17:73-6.
  19. Jones RN, Wilson HW, Thornsberry C, Barry AL. In vitro antimicrobial activity of cefoperazone-sulbactam combinations against 554 clinical isolates including a review and beta-lactamase studies. Diagn Microbiol Infect Dis 1985;3:489-99.
  20. Eliopoulos GM, Klimm K, Ferraro MJ, Moellering RCJ. In vitro activity of cefoperazone-sulbactam combinations against cefoperazone-resistant clinical bacterial isolates. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1989;8:624-6.
  21. Knapp CC, Sierra-Madero J, Washington JA. Comparative in vitro activity of cefoperazone and various combinations of cefoperazone/sulbactam. Diagn Microbiol Infect Dis 1989;13:45-9.
  22. Gales AC, Jones RN, Forward KR, Linares J, Sader HS, Verhoef J. Emerging importance of multidrug-resistant Acibetobacter species and Stenotrophomonas maltophilia as pathogens in seriously ill patients: geographic patterns, epidemiological features, and trend in the SENTRY antimicrobial surveillance program (1997-1999). Clin Infect Dis 2001;32 Suppl 2S104-13.
  23. Yamaguchi K, Mathai D, Biedenbach DJ, Lewis MT, Gales AC, Jones RN. Evaluation of the in vitro activity of six broad-spectrum beta-lactam antimicrobial agents tested against over 2,000 clinical isolates from 22 medical centers in Japan. Diagn Microbiol Infect Dis 1999; 34:123-34.
  24. Jones RN, Salazar JC, Pfaller MA, Doern GV. Multicenter evaluation of antimicrobial resistance to six broad-spectrum beta-lactams in Colombia using the Etest method. Diagn Microbiol Infect Dis 1997;29:265-72.
  25. Wood CA, Reboli AC. Infections caused by imipenem-resistant Acinetobacter calcoaceticus biotype anitratus. J Infect Dis 1993;167:448-51.
  26. Levin AS, Barone AA, Penco J, Santos MV, Marinho IS, Arruda EA, et al. Intravenous colistin as therapy for nosocomial infections caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii. Clin Infect Dis 1999;28:1008-11.