Сравнение эффективности цефоперазон/сульбактама и имипенем/циластатина для лечения бактериемии, вызванной ацинетобактером

Сокращенное изложение

Jun Yong Choi et al.
Yonsei Med J 2006;47(1):63–69

В последнее время Acinetobacter baumannii играет роль важного возбудителя нозокомиальных инфекций во всем мире, а полирезистентность данного микроорганизма представляет угрозу для успешного лечения вызванных им инфекций [1]. Сейчас большинство нозокомиальных штаммов резистентны к большинству противомикробных средств, а препаратами выбора признаны карбапенемы [2, 3]. Слишком широкое применение имипенема привело к появлению штаммов, резистентных к карбапенемам, при этом часто единственными антибиотиками, активными in vitro против данных микроорганизмов, остаются полимиксин и сульбактам [2, 4]. Лечение таких больных представляет собой серьезную проблему, поэтому сейчас в центре внимания опять оказался сульбактам благодаря хорошо известной активности против рода Acinetobacter [6].

В исследовании Corbella X. et al. доказана эффективность сульбактама для лечения не угрожающих жизни инфекций, вызванных А. baumannii [2]. Wood G. C. et al. сообщили об эффективности лечения ампициллином/сульбактамом небольшого количества больных с ацинетобактерной пневмонией, связанной с искусственной вентиляцией легких [7].

Целью нашего исследования было сравнение результатов лечения бактериемии, вызванной ацинетобактером, цефоперазон/сульбактамом и имипенем/циластатином.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Популяция пациентов

Мы провели ретроспективный анализ данных пациентов с бактериемией, обусловленной Acinetobacter baumannii, лечившихся в 1998–2002 гг. в больнице Северанс медицинского колледжа Йонсейского университета (Южная Корея).

Определение

Значимая бактериемия — положительный результат одного и более посевов крови на стерильность в сочетании с симптоматикой сепсиса. Бактериемия считалась нозокомиальной, если 1) на момент поступления больного не было признаков инфекции, а положительный посев крови на стерильность получен через 72 ч. после госпитализации; 2) инфекция возникла в других больницах до перевода больного в указанную клинику; 3) инфекция возникла во время предыдущей госпитализации, имевшей место в пределах 2 недель с момента манифестации развернутой клинической картины. Первичная эмпирическая антибиотикотерапия считалась адекватной, если среди антибиотиков, назначенных в пределах суток после забора крови для посева, хотя бы один оказался активным in vitro против высеянных возбудителей и если режим приема и путь введения антибиотика соответствовали современным стандартам [11]. Первичная антибиотикотерапия считалась неадекватной, если были назначены антибиотики, к которым высеянный возбудитель оказался резистентным in vitro или если против выявленного возбудителя антибиотикотерапия была неэффективной. Если на протяжении суток после начала бактериемии не был назначен антибиотик, антимикробная терапия считалась неадекватной. Тяжесть болезни оценивалась по шкале APACHE II.

Антибиотикотерапия и результаты лечения

Эмпирическая антибиотикотерапия начиналась сразу же после забора крови на посев. Большинству пациентов в качестве эмпирической терапии назначались антипсевдомоназные β-лактамы (пиперациллин/тазобактам, цефтазидим, цефоперазон/сульбактам, имипенем/циластатин или меропенем). При необходимости, эмпирически назначенные антибиотики заменялись другими препаратами в зависимости от результатов посева с антибиотикограммой. Эффективность лечения оценивалась по клиническому ответу. Результаты лечения рассматривались через 72 часа после начала антибиотикотерапии с учетом 7-дневной и 30-дневной смертности. Результаты лечения через 72 часа антибиотикотерапии разделялись на следующие категории: полный или частичный ответ, неудача лечения или смерть. Полный и частичный ответ на лечение считался успешным результатом лечения, а неудача лечения и смерть — безуспешным результатом.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клинические характеристики пациентов

Проанализированы результаты лечения 47 пациентов со значимой бактериемией, вызванной ацинетобактером, из них по результатам антибиотикограммы 35 больных получали цефоперазон/сульбактам, а 12 — имипенем/циластатин. Клинические характеристики пациентов, получавших исследуемые препараты, представлены в таблице 1. Характеристики больных обеих групп до начала лечения были подобными. В большинстве случаев (97,9%) высеивались нозокомиальные патогены. Первичная инфекция чаще всего локализовалась в легких (пневмония), желчевыводящих путях или была связана с наличием внутрисосудистого катетера. Процент больных с пневмонией был выше в группе имипенем/циластатина.

Таблица 1. Характеристика пациентов обеих групп

Чувствительность к антибиотикам и антибиотикотерапии

Все случаи бактериемии в группе имипенем/циластатина были вызваны штаммами, высокочувствительными к данному антибиотику. В двух случаях возбудитель в группе имипенем/циластатина оказался резистентным к цефоперазон/сульбактаму. Из 35 пациентов, получавших цефоперазон/сульбактам, 2 штамма были абсолютно резистентными, 2 — умеренно резистентными, а 31 — чувствительными к имипенем/циластатину. Все возбудители в группе цефоперазон/сульбактама оказались чувствительными к данному антибиотику. Эмпирическая антибиотикотерапия стала адекватной для 29 пациентов, неадекватной — для 18.

Антибиотикотерапия по результатам антибиотикограммы была адекватной во всех случаях. Адекватность эмпирической антибиотикотерапии не была связана с результатами лечения через 72 ч., 7-дневной и 30-дневной смертностью.

Клинический ответ через 72 часа после начала лечения

Клинический ответ через 72 часа после начала лечения описан в таблице 2. Статистической разности между группами лечения по проценту пациентов с полным и частичным ответом на лечение не прослеживалось (77% в группе цефоперазон/сульбактама в противовес 75% в группе имипенем/циластатина, р = 1,0). В подгруппе больных пневмонией процент пациентов с полным и частичным ответом на лечение также статистически не отличался между группами (60% в группе цефоперазон/сульбактама в противовес 80% в группе имипенем/циластатина, р = 0,402).

Таблица 2. Клинический ответ через 72 часа после начала лечения

Показатели смертности в зависимости от вида антибиотикотерапии

Показатели смертности пациентов с бактериемией, вызванной ацинетобактером, в зависимости от полученного лечения показаны в таблице 3. Показатели 7-дневной и 30-дневной смертности оказались ниже в группе цефоперазон/сульбактама, чем в группе имипенем/циластатина, однако данная разность не являлась статистически достоверной.

Таблица 3.
Результаты лечения в зависимости от локализации первичной инфекции
и группы антибиотикотерапии

ОБСУЖДЕНИЕ

На протяжении последних 20 лет А. baumannii играет роль важного возбудителя нозокомиальных инфекций. Однако до сих пор не нет единого мнения относительно того, какой антибиотик следует считать препаратом выбора для лечения подобных случаев. Как правило, назначается β-лактам в режиме монотерапии или в комбинации с аминогликозидом, такой подход подобен тактике лечения бактериемии, вызванной другими грамотрицательными палочками [3, 12]. Во всем мире у большинства нозокомиальных штаммов, в частности А. baumannii, наблюдается тенденция к снижению чувствительности к антибиотикам. На сегодняшний день большинство нозокомиальных штаммов резистентны ко многим распространенным антибиотикам, поэтому практически единственная альтернатива лечению такой патологии — назначение карбапенемов (в основном, имипенем). По данным исследования Cisneros J. M. et al., лечение имипенемом обеспечивало излечение бактериемии в 83% случаев [4]. В то же время, слишком широкое применение имипенема привело к селекции штаммов, резистентных к карбапенемам, при этом, как правило, единственными антибиотиками, активными in vitro против данных бактерий, остаются полимиксин и сульбактам.

Сульбактам — ингибитор β-лактамазы, оказывающий бактерицидный эффект на ацинетобактер in vitro [13,14]. Rodriquez-Hernandez M. J. et al. доказали, что эффективность сульбактама при экспериментальных инфекциях, вызванных чувствительными штаммами А. baumannii, включая 7 случаев бактериемии, подобна таковой у имипенема [15]. Corbella X. et al. лечили 42 пациентов с неугрожающими жизни инфекциями, обусловленными полирезистентными штаммами А. baumannii, сульбактамом в режиме монотерапии или в комбинации с ампициллином; 39 больных выздоровели или же их состояние улучшилось без каких-либо тяжелых побочных явлений [2]. Доказано, что ампициллин/сульбактам обладает, как минимум, аналогичной имипенему эффективностью, при этом его стоимость для лечения инфекций, вызванных полирезистентными штаммами А. baumannii, не представляющих угрозы для жизни, значительно ниже [16]. Wood G. C. et al. сообщили, что ампициллин/сульбактам оказался эффективным в лечении небольшого числа пациентов с ацинетобактерной пневмонией, связанной с искусственной вентиляцией легких [7].

С помощью исследований in vitro, проведенных в Северной и Южной Америке и Европе, было доказано, что комбинация цефоперазон/сульбактама эффективнее действует на клинические штаммы многих грамотрицательных бактерий, по сравнению с монотерапией цефоперазоном, в особенности это касается ацинетобактера, на который действует сульбактам [6, 17-21].

Результаты нашего исследования доказывают, что цефоперазон/сульбактам эффективен для лечения бактериемии, вызванной ацинетобактером. Для борьбы с угрожающими жизни инфекциями, вызванными А. baumannii, можно назначать не только ампициллин/сульбактам, но и цефоперазон/сульбактам. Наши результаты особенно важны потому, что вследствие распространения резистентности к имипенему среди штаммов ацинетобактера и отсутствия альтернативных методов лечения обусловленные им инфекции могут сопровождаться высокой смертностью [17, 22].

ВЫВОД

Цефоперазон/сульбактам так же эффективен, как имипенем/циластатин, для лечения бактериемии, вызванной ацинетобактером.

Литература

1. Urban C, Segal-Maurer S, Rahal JJ. Considerations in control and treatment of nosocomial infections due to multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. Clin Infect Dis 2003;36:1268-74.
2. Corbella X, Ariza J, Ardanuy C, Vuelta M, Tubau F, Sora M, et al. Efficacy of sulbactam alone and in combination with ampicillin in nosocomial infections caused by multiresistant Acinetobacter baumannii. J Antimicrob Chemother 1998;42:793-802.
3. Bergogne-Berezin E, Towner KJ. Acinetobacter spp. as nosocomial pathogens: microbiological, clinical, and epidemiological features. Clin Microbiol Rev 1996;9: 148-65.
4. Cisneros JM, Reyes MJ, Pachon J, Becerri B, Caballero FJ, Garcia-Garmendia JL, et al. Bacteremia due to Acibetobacter baumannii: epidemiology, clinical findings, and prognostic features. Clin Infect Dis 1996; 22:1026-32.
5. Lee K, Kim YA, Park YJ, Lee HS, Kim MY, Kim EC, et al. Increasing prevalence of vancomycin-resistant Enterococci, and cefoxitin-, imipenem- and fluoro-quinolone-resistant Gram-negative bacilli: a KONSAR study in 2002. Yonsei Med J 2004;45:598-608.
6. Levin AS. Multiresistant Acinetobacter infections: a role for sulbactam combinations in overcoming an emerging worldwide problem. Clin Microbiol Infect 2002;8:144-53.
7. Wood GC, Hanes SD, Croce MA, Fabian TC, Boucher BA. Comparison of ampicillin-sulbactam and imipenem-cilastatin for the treatment of Acinetobacter ventilator-associated pneumonia. Clin Infect Dis 2002; 34:1425-30.
8. Farmer JJ III. Enterobacteriaceae: introduction and identification. In: Murray PR, Baron EJ, Pfaller MA, Tenover FC, Yolken RH, editors. Manual of clinical microbiology. 7th ed. Washington DC: American Society for Microbiology; 1999. p.442-58.
9. National Committee for Clinical Laboratory Standards: Performance standards for antimicrobial disk susceptibility testing-twelfth informational supplement. NCCLS document M100-S12. Wayne, Pa, National Committee for Clinical Laboratory Standards, 2002.
10. Garner JS, Jarvis WR, Emori TG, Horan TC, Hughes JM. CDC definitions for nosocomial infections. Am J Infect Control 1988;16:128-40.
11. Harbarth S, Garbino J, Pugin J, Romand JA, Lew D, Pittet D. Inappropriate initial antimicrobial therapy and its effect on survival in a clinical trial of immunomodulating therapy for severe sepsis. Am J Med 2003;115: 529-35.
12. Cisneros JM, Rodriquez-Banfto J. Nosocomial bacteremia due to Acinetobacter baumannii: epidemiology, clinical features and treatment. Clin Microbiol Infect 2002;8: 687-93.
13. Obana Y, Nishino T. In-vitro and in-vivo activities of sulbactam and YTR830H against Acinetobacter calcoaceticus. J Antimicrob Chemother 1990;26:677-82.
14. Vila J, Marcos A, Marco F, Abdalla S, Vergara Y, Reig R, et al. In vitro antimicrobial production of beta-lactamases, aminoglycoside-modifying enzymes, and chloramphenicol acetyltransferae by and susceptibility of clinical isolates of Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:138-41.
15. Rodriquez-Hernandez MJ, Cuberos L, Pichardo C, Caballero FJ, Moreno I, Jimenez-Mejias ME, et al. Sulbactam efficacy in experimental models caused by susceptible and intermediate Acinetobacter baumannii strains. J Antimicrob Chemother 2001;47:479-82.
16. Jellison TK, McKinnon PS, Rybak MJ. Epidemiology, resistance, and outcomes of Acinetobacter baumannii bacteremia treated with imipenem-cilastin or ampicillin-sulbactam. Pharmacotherapy 2001;21:142-8.
17. Urban C, Go E, Mariano N, Berger BJ, Avraham I, Rubin D, et al. Effect of sulbactam on infections caused by imipenem-resistant Acinetobacter calcoaceticus biotype anitratus. J Infect Dis 1993;167:448-51.
18. Lim VK, Cheong YM. In vitro activity of cefoperazone-sulbactam combination against cefoperazone resistant clinical isolates in a Malaysian general hospital. Malays J Pathol 1995;17:73-6.
19. Jones RN, Wilson HW, Thornsberry C, Barry AL. In vitro antimicrobial activity of cefoperazone-sulbactam combinations against 554 clinical isolates including a review and beta-lactamase studies. Diagn Microbiol Infect Dis 1985;3:489-99.
20. Eliopoulos GM, Klimm K, Ferraro MJ, Moellering RCJ. In vitro activity of cefoperazone-sulbactam combinations against cefoperazone-resistant clinical bacterial isolates. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1989;8:624-6.
21. Knapp CC, Sierra-Madero J, Washington JA. Comparative in vitro activity of cefoperazone and various combinations of cefoperazone/sulbactam. Diagn Microbiol Infect Dis 1989;13:45-9.
22. Gales AC, Jones RN, Forward KR, Linares J, Sader HS, Verhoef J. Emerging importance of multidrug-resistant Acibetobacter species and Stenotrophomonas maltophilia as pathogens in seriously ill patients: geographic patterns, epidemiological features, and trend in the SENTRY antimicrobial surveillance program (1997-1999). Clin Infect Dis 2001;32 Suppl 2S104-13.
23. Yamaguchi K, Mathai D, Biedenbach DJ, Lewis MT, Gales AC, Jones RN. Evaluation of the in vitro activity of six broad-spectrum beta-lactam antimicrobial agents tested against over 2,000 clinical isolates from 22 medical centers in Japan. Diagn Microbiol Infect Dis 1999; 34:123-34.
24. Jones RN, Salazar JC, Pfaller MA, Doern GV. Multicenter evaluation of antimicrobial resistance to six broad-spectrum beta-lactams in Colombia using the Etest method. Diagn Microbiol Infect Dis 1997;29:265-72.
25. Wood CA, Reboli AC. Infections caused by imipenem-resistant Acinetobacter calcoaceticus biotype anitratus. J Infect Dis 1993;167:448-51.
26. Levin AS, Barone AA, Penco J, Santos MV, Marinho IS, Arruda EA, et al. Intravenous colistin as therapy for nosocomial infections caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii. Clin Infect Dis 1999;28:1008-11.