Нижча доза гормонів — кращий контроль циклу

Скорочений виклад

М. Vree
Eur J Contracept Reprod Health Care 2002;7(Suppl 2):25–30

Вступ

Хоча більшість жінок, які застосовують контрацептиви, вважають щомісячні кровотечі після припинення прийому гормонів позитивним явищем, що гарантує відсутність вагітності, украй важливим для них залишається добрий контроль циклу. Пацієнтки, котрі вживають комбіновані гормональні контрацептиви, розраховують на передбачуваність моменту розвитку настання кровотечі. Якщо їх очікування не справджуються, прийнятність методу контрацепції знижується, що призводить до низької комплаєнтності і навіть відмови від використання препарату. Особливе занепокоєння спричиняють нерегулярні кровотечі, а також важкі або тривалі кровотечі відміни1.

НоваРинг® (Шерінг Плау, США) — це вагінальне кільце, що недавно появилося на ринку і містить комбінований контрацептив, воно розроблене для неперервного використання протягом 3 тижнів поспіль з подальшим 1-тижневим періодом його видалення. Цей метод контрацепції має потенційні переваги щодо контролю над кровотечею не тільки завдяки його циклічному використанню, а й також тому, що кільце виділяє етинілестрадіол (ЕЕ, 15 мкг/добу) і етоногестрел (ЕНГ, 120 мкг/добу) з постійною концентрацією, таким чином перешкоджаючи коливанню рівня гормонів у сироватці крові2.

У цій статті обговорюється вплив НоваРингу® на контроль циклу згідно з результатами великого клінічного дослідження й у порівнянні з пероральним контрацептивом. Щоб пов’язати ці дані з контекстом, спочатку розглядаються параметри, використовувані для визначення контролю циклу, а потім — контроль циклу, що зазвичай досягається з допомогою пероральних контрацептивів.

Визначення контролю циклу

Визначення контролю циклу представлено на рис. 1. Кровотечею відміни називається запланована вагінальна кровотеча, що виникає під час видалення кільця або припинення прийому таблеток (у разі застосування пероральних контрацептивів). У деяких випадках кровотеча може початися наприкінці періоду використання кільця або прийому таблеток, це так звана рання кровотеча відміни. Також вона може початися під час періоду видалення кільця або відміни прийому таблеток, але тривати під час наступного циклу (так звана пізня кровотеча відміни). Разом з тим важливо пояснити жінці, що такі кровотечі можуть виникнути, оскільки у протилежному випадку вони можуть бути незрозумілими. Кровотеча, що виникає незаплановано під час присутності кільця або прийому таблеток, називається нерегулярною, вона проявляється кров’янистими виділеннями, що мажуться, або кровотечею прориву.

Оскільки НоваРинг® є вагінальним контрацептивом, то добрий контроль циклу в цьому разі особливо важливий. Розвиток кровотечі під час перебування кільця в піхві може спричинити незручності й знизити переносимість даного методу. Для цього був розроблений новий параметр для контролю циклу, що включає дані про нерегулярні кровотечі й кровотечі відміни. Бажаний, або ідеальний час розвитку кровотечі — це цикл, при якому кровотеча відміни не починається до й не триває довше періоду видалення кільця і при якому під час використання кільця не виникають нерегулярні кровотечі. Інакше кажучи, “ідеальний” контроль циклу — це цикл, при якому кровотеча в жінки виникає тільки під час періоду видалення кільця (тобто коли кільце усунуте з піхви) або в період відміни прийому таблеток, а не під час їх прийому або при наявності кільця в піхві.

img 1

Контроль циклу за допомогою пероральних контрацептивів

Дані досліджень пероральних контрацептивів вказують на те, що частота розвитку нерегулярних кровотеч багато в чому залежить від дози естрогенів: чим вона нижча, тим вища частота розвитку кровотеч. Наприклад, дані двох великих однорічних досліджень із використанням ЕЕ в дозі 20 мкг/добу3 або 30 мкг/добу4 в комбінації з дезогестрелем (150 мкг/добу) продемонстрували, що нерегулярні кровотечі (кровотеча прориву або виділення, що мажуться) в основному траплялися під час першого циклу використання контрацептивів і поступово виникали все рідше під час наступних циклів при використанні обох доз ЕЕ. При використанні перорального контрацептива, що містить 30 мкг ЕЕ, нерегулярні кровотечі виникали у 20–25% жінок, цей показник згодом скоротився до 6–8%. У жінок, які приймали пероральний контрацептив у нижчій дозі (20 мкг ЕЕ), нерегулярні кровотечі виникали трохи частіше: у 25–30% жінок під час першого циклу, через рік їх частота знизилася приблизно до 10%. Хоча дані цих двох досліджень не можна порівнювати безпосередньо, подібні показники були отримані при використанні пероральних контрацептивів у таких же дозах естрогенів, але в комбінації з іншими прогестогенами5-10.

Така залежність ефекту від дози естрогенів спостерігається і при дозуванні ЕЕ 15 мкг/добу11 або 20 мкг/добу6 в комбінації з гестоденом (відповідно 60 і 75 мкг/добу). Вища доза була пов’язана з розвитком нерегулярних кровотеч майже у 20% жінок під час першого циклу, тоді як при використанні нижчої дози — 15 мкг/добу — частота таких кровотеч була вищою, досягаючи приблизно 35%. Під час обох досліджень виявилося, що згодом частота нерегулярних кровотеч знижувалася, через рік досягаючи приблизно 7% при дозі 20 мкг і 13% — при нижчій дозі.

Таким чином, ці дані чітко вказують на взаємозв’язок між дозою ЕЕ і його ефектом для комбінованих пероральних контрацептивів, нижче дозування пов’язане з підвищеною частотою розвитку нерегулярних кровотеч.

Контроль циклу за допомогою НоваРингу®

Оскільки НоваРинг® виділяє тільки 15 мкг ЕЕ за добу, може здатися дивним, що з його застосуванням можна досягти доброго впливу на цикл. Тому контроль циклу поглиблено вивчали під час великого однорічного багатоцентрового дослідження з участю 1182 жінок (відповідає 12 109 циклам), що потребували контрацепції і в яких існував ризик розвитку вагітності12. Кожен цикл НоваРингу® включав 3 тижні його використання, після чого був 1 тиждень відсутності кільця. Кожна жінка відзначала наявність кровотечі з піхви на щоденних картах, класифікуючи її як виділення, що мажуться (і такі, що потребують ≤1 прокладки або тампона на день), або власне кровотечу (стан, що потребує ≥ 2 прокладок або тампонів на день).

На противагу результатам використання пероральних контрацептивів з подібними або вищими дозами ЕЕ (до 30 мкг/добу), при прийомі НоваРингу® нерегулярні кровотечі спостерігалися рідко, вони виникали під час кожного циклу в середньому тільки в 4,4% жінок (у діапазоні 2,6–6,4%). На відміну від пероральних контрацептивів, під час перших циклів використання НоваРингу® частота розвитку нерегулярних кровотеч суттєво не підвищувалася. Мало того, більшість випадків нерегулярних кровотеч проявлялися тільки виділеннями, що мажуться, кровотеча прориву спостерігалася тільки в 0,4–1,1% жінок (рис. 2). Якщо взяти до уваги використання дуже низької дози естрогенів, то низька частота розвитку нерегулярних кровотеч є значним досягненням.

img 2

Ще один важливий аспект контролю циклу — регулярні кровотечі відміни. Хоча жінки, що користуються контрацептивами, часто вважають щомісячне настання таких кровотеч перевагою, оскільки це вказує на відсутність вагітності, бажано, щоб таке явище мало характер нетривалої легкої кровотечі. При використанні НоваРингу® регулярна кровотеча відміни середньою тривалістю 4,5–5,3 днів виникала під час майже всіх циклів (98,8%), і вона була подібна на кровотечу, що виникає при використанні пероральних контрацептивів. Рання кровотеча відміни виникала в 5,6%, а пізня у 24,2% циклів. В обох випадках кровотеча майже завжди мала характер виділень, що мажуться.

Контроль циклу, досягнутий за допомогою НоваРингу®, також порівнювали з результатами використання пероральних контрацептивів під час комбінованого аналізу 3 порівняльних досліджень з подібним дизайном13. Жінки одержували НоваРинг® (n = 121) або комбінований пероральний контрацептив, що містив ЕЕ (30 мкг/добу) і левоноргестрел (150 мкг/добу) (n = 126) протягом 6 циклів. Пацієнткам було заборонено використовувати гормональну контрацепцію протягом місяця до початку актуального дослідження. Як і під час попереднього великого дослідження12, при використанні НоваРингу® нерегулярні кровотечі виникали приблизно в 5% жінок. І навпаки, застосування перорального контрацептива, що містить ЕЕ в дозі, яка вдвічі перевищує дозу НоваРингу®, було пов’язане зі значно вищим рівнем розвитку нерегулярних кровотеч (5,4–38,8%), особливо під час першого циклу (рис. 3).

img 3

Частота випадків розвитку ранньої кровотечі відміни була подібна для обох методів контрацепції (1,3–13,0% циклів для НоваРингу® й 1,8–10,3% — для перорального контрацептива). Однак під час всіх циклів пізня кровотеча відміни значно частіше (р < 0,05) виникала при використанні перорального контрацептива (45,9–57,1% циклів), ніж НоваРингу® (17,4–28,0% циклів). Дані щодо ранніх і пізніх кровотеч відміни для НоваРингу® були подібні на дані попереднього дослідження12.

Оскільки жінки вважають очікувану кровотечу особливо важливою, ми також порівняли частоту бажаних кровотеч (пропорція циклів, характер кровотечі під час яких вважався ідеальним) між двома методами контрацепції. Як показано на рис. 4, частота очікуваних кровотеч під час усіх циклів була суттєво вищою (р < 0,05) при використанні НоваРингу®, ніж перорального контрацептива.

img 4

Висновок

Використання НоваРингу® забезпечує добрий контроль циклу, особливо якщо брати до уваги досить низьку дозу ЕЕ (15 мкг/добу), яка щодня виділяється кільцем. НоваРинг® гарантує кращий контроль циклу, ніж комбіновані пероральні контрацептиви, котрі містять удвічі вищу дозу ЕЕ (30 мкг/добу). Постійне виділення гормонів, унаслідок чого підтримується стабільний їх рівень у сироватці крові, забезпечує високу частоту ідеального характеру кровотеч при використанні НоваРингу®. Як і очікувалося, передбачуваний характер кровотеч пов’язаний з дуже низьким рівнем випадків відмови від препарату14 і високим рівнем комплаєнтності щодо нього.

Література

1. Rosenberg M J., Waugh M. S., Burnhill M. S. Compliance, counseling and satisfaction with oral contraceptives: a prospective evaluation. Fam Plann Perspect 1998;30:89–92.

2. Timmer C. J., Mulders T. M. T. Pharmacokinetics of etonogestrel and ethinylestradiol released from a combined contraceptive vaginal ring. Clin Pharmacokinet 2000;39:233–42.

3. Lammers P., op ten Berg M. Phase III clinical trial with a new oral contraceptive containing 150 μg desogestrel and 20 μg ethinylestradiol. Acta Obstet Gynecol Scand 1991;70:497–500.

4. Rekers h. Multicenter trial of a monophasic oral contraceptive containing ethinyl estradiol and desogestrel. Acta Obstet Gynecol Scand 1988;67:171–4.

5. Serfaty D., Vree M. L. A comparison of the cycle control and tolerability of two ultra low-dose oral contraceptives containing 20 μg ethinylestradiol and either 50 μg desogestrel or 75 μg gestogene. Eur J Contracept Reprod Health Care 1998;3:179–89.

6. Archer D. F., Maheux R., DelConte A., O’Brien F. B, North American Levonorgestrel Study group. Efficacy and safety of a low-dose monophasic combination oral contraceptive containing 100 μg levonorgestrel and 20 μg ethinyl estradiol (Alesse®). Am J Obstet Gynecol 1999;181:S39–44.

7. Huber J., Foidart J. M., Wuttke W., Merki-Feld G. S, The H. S., Gerlinger C., Schellschmidt I., Heithecker R. Efficacy and tolerability of a monophasic oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5:25–34.

8. Dusterberg B., Ellman H., Muller U., Rowe E., Muhe B. A 3-year clinical investigation into efficacy, cycle control and tolerability of a new low-dose monophasic oral contraceptive containing gestodene. Gynecol Endocrinol 1996;10:33–9.

9. Bannemerschult R., Hanker J. P., Wünsch C., Fox P., Albring M., Brill K. A multicenter, uncontrolled clinical investigation of the contraceptive efficacy, cycle control and safety of a new low-dose oral contraceptive containing 20 μg ethinyl estradiol and 100 μg levonorgestrel over six treatment cycles. Contraception 1994;56:285–90.

10. Loudon N. B., Kirkman R. J., Dewsbury J. A. A double-blind comparison of the efficacy and acceptability of Femodene and Microgynon-30. Eur J Obstet Gynecol reprod Biol 1990;34:257–66.

11. Gestodene Study Group 324. Cycle control, safety and efficacy of a 24-day regimen of gestodene 60 μg / ethinylestradiol 15 μg and a 21-day regimen of desogestrel 150 μg and ethinylestradiol 20 μg. Eur J Contracept Reprod Health Care 1999;4(Suppl 2): 17–25.

12. Roumen F. J. M. E., Apter D., Mulders T. M. T., Dieben T. O. M. Efficacy, tolerability and acceptability of a novel contraceptive vaginal ring releasing etonorgestrel and ethinyl oestradiol. Hum Reprod 2001;16:469–75.

13. Bjarnadóttir R. I., Tuppurainen M., Killick S. R. Comparison of cycle control with a combined contraceptive vaginal ring, and oral levonorgestrel / ethinyloestradiol. Am J Obstet Gynecol 2002;186: 389–95.

14. Roumen F. Contraceptive efficacy and toelrability with a novel combined contraceptive vaginal ring, NuvaRing. Eur J Contracept Reprod Health Care 2002;7(Suppl 2):19–24.

15. Szarewski A. High acceptability and satisfaction with NuvaRing use. Eur J Contracept Reprod Health Care 2002;7(Suppl 2):25–30.