VADEMECUM

В поисках комфортного лечения инфекций у женщин

Ирина Акимова, Федор Юрочко

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) — это клинический синдром, являющийся следствием попадания микроорганизмов из нижних отделов женских половых органов в верхние. Хотя синдром ВЗМТ может быть и асимптомным, все же часто он проявляется различной патологией со стороны верхних отделов женских половых органов, таких как эндометрит, сальпингит, параметрит, оофорит, тубо-овариальный абсцесс и пельвиоперитонит (Ross et al., 2007).

ВЗМТ являются сложной патологией, особенно при легких и умеренных проявлениях, а также в случае начальных асимптомных форм (особенно при инфекциях C. trachomatis). Точность диагностики, начало лечения, а также его эффективность значительно влияют на результат (Simms et al., 2000), который также зависит и от комплайентности пациенток (приверженности к лечению). Доказано, что комплайентность к антимикробной терапии при ВЗМТ низкая, особенно у женщин молодого возраста и при длительном курсе лечения, а также при увеличении кратности приема (Dunbar-Jacob et al., 2004).

При изучении комплайентности во время лечения доксициклином (100 мг внутрь два раза в день) было засвидетельствовано, что пациентки принимали препарат согласно рекомендации 2 раза в день почти половину (45,5% дней) периода лечения, и в то же время 22,1% дней антибиотик не принимался вообще. Кроме того, 16,9% пациенток принимали препарат, не придерживаясь надлежащего междозового интервала. Поэтому сокращенный курс лечения и удлинение времени между приемами потенциально повышают комплайентность, так как менее обременительны для пациентки (Bevan et al., 2003; Dunbar-Jacob et al., 2004).

Риск для женщин

Последствия ВЗМТ наблюдаются у 25% нелеченных женщин и являются одной из ведущих причин госпитализации в гинекологический стационар (Sutton et al., 2005). К одним из самых грозных осложнений хронических ВЗМТ у нелеченных пациенток относятся эктопическая беременность и трубное бесплодие. Приблизительно в 50% случаев эктопическая беременность возникает при имплантации плодного яйца в маточной трубе, измененной в результате ВЗМТ (Sutton et al., 2005). У женщин с ВЗМТ в анамнезе вероятность эктопической беременности в 6 раз, а риск трубного бесплодия — в 14 раз выше, чем у здоровых женщин (Weström, 1994). ВЗМТ также являются одной из основных причин заболеваний матери и плода во время беременности.

Возбудители

Подавляющее большинство случаев ВЗМТ является следствием восходящей инфекции из шейки матки (табл. 1). Патогенные микроорганизмы обнаруживаются у 30–50% женщин с острым ВЗМТ. Многие инфекции асимптомны, в таких случаях не удается выявить микроорганизмы. Например, ретроспективные исследования о роли субклинических форм ВЗМТ как фактора риска трубного бесплодия, засвидетельствовали, что у 23–91% и 60% лиц соответственно имелись серологические доказательства перенесенной хламидийной и гонококковой инфекции (Wiesenfeld et al., 2002).

Таблица 1. Основные возбудители ВЗМТ (Yudin, 2006)
Возбудители ЗППП (заболеваний, передающихся половым путем)	Chlamydophila trachomatis(часто)
	Neisseria gonorrhoeae(часто)
	Вирусы и простейшие (редко) Herpes simplex вирус Trichomonas vaginalis
	Микоплазмы половых путей Mycoplasma genitalium Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum
Эндогенные микроорганизмы
Анаэробные бактерии	Bacteroides виды (часто)
	Разновидности Peptostreptococcus
	Разновидности Prevotella
Факультативные (аэробные) бактерии	Escherichia coli
	Gardnerella vaginalis
	Haemophilus influenzae
	Разновидности Streptococcus

Есть много доказательств того, что хламидийная и гонококковая инфекции тесно связаны с ВЗМТ. Доказано, что C. trachomatis выявляется в 14–65% случаев ВЗМТ (Simms et al., 2000). Крупномасштабное британское исследование ВЗМТ обнаружило, что C. trachomatis найдена в 39% случаев, N. gonorrhoeae — в 14%, а смешанная инфекция обоими возбудителями наблюдается в 7,7% случаев (Bevan et al., 1995). Также показано, что у одной из четырех женщин с гонококковой или хламидийной инфекцией имеет место субклиническая форма ВЗМТ (Wiesenfeld et al., 2002).

Микоплазмы также актуальны в патогенезе ВЗМТ. Обнаружить их сложно вследствие недоступности диагностических методик с высокой чувствительностью. Серологические исследования свидетельствуют о четкой взаимосвязи между микоплазменной инфекцией и трубным бесплодием (Ross, Jensen, 2006). Доказано, что Mycoplasma genitalium обнаружена в 13% случаев ВЗМТ (Simms et al., 2003).

Бактериальный вагиноз является распространенным диагнозом у женщин с патологическими выделениями из влагалища, в настоящее время он считается одним из ключевых факторов развития ВЗМТ. Данный патологический процесс не вызывается каким-либо одним микроорганизмом, поскольку проявляется общими нарушениями состава влагалищной микрофлоры, в частности увеличением числа микоплазм, разновидностей Gardnerella (особенно Gardnerella vaginalis) и анаэробных бактерий, особенно Bacteroides (например Prevotella biviens), видов Peptostreptococcus и Mobiluncus (Yudin et al., 2005; Workowski et al., 2006). Засвидетельствовано, что у 1 из 7 женщин, страдающих бактериальным вагинозом, имеются признаки субклинического ВЗМТ (Schwebke et al., 2007).

Что советуют современные рекомендации?

Всем пациенткам с болью внизу живота показано полное абдоминальное и гинекологическое обследование, а также микробиологические анализы на C. trachomatis и N. gonorrhoeae (Yudin, 2006). Тесты на беременность обязательны. При подтверждении ВЗМТ легкой или средней степени тяжести следует немедленно начать амбулаторное лечение. При неосложненных ВЗМТ можно назначить как внутривенную, так и пероральную антимикробную терапию (Ness et al., 2002). Лечение должно включать антимикробные препараты, эффективные в отношении N. gonorrhoeae, C. trachomatis и возбудителей анаэробных инфекций (Royal College Obstetricians and Gynaecologists Guidelines, 2003; British Association for Sexual Health and HIV Guidelines, 2005; Ross et al., 2007). В частности, европейские специалисты (Ross et al., 2007) советуют моксифлоксацин* в дозе 400 мг один раз в день на протяжении 14 дней в качестве амбулаторного лечения ВЗМТ у женщин.

Показания к госпитализации при ВЗМТ следующие (Yudin, 2006; British Association for Sexual Health and HIV Guidelines, 2005; Workowski et al., 2006):

Невозможность исключить хирургическую патологию
Сомнительный диагноз
Клиническая неэффективность амбулаторного перорального лечения
Тяжелое течение болезни
Наличие тубо-овариального абсцесса
Невозможность приема препарата внутрь или его непереносимость
Беременность

В тяжелых случаях сразу же после госпитализации следует начинать внутривенную терапию, а также обеспечить пациентке покой. Кроме того, показано трансвагинальное УЗИ, КТ или МРТ для исключения тубо-овариального абсцесса. При этом следует обеспечить адекватное обезболивание. Пациентов можно перевести на пероральную терапию через 24 часа после улучшения (Ross et al., 2007). Внутриматочные контрацептивы можно не удалять только в легких случаях (Royal College Obstetricians and Gynaecologists Guidelines, 2003), в тяжелых случаях это улучшает результаты лечения (Ross et al., 2007). Половых партнеров женщин с ВЗМТ следует обследовать и лечить, если в период последних 60 дней между ними были половые контакты. Половых партнеров женщин с ВЗМТ, вызванными C. trachomatis и/или N. gonorrhoeae, следует лечить эмпирически (Workowski et al., 2006).

В поисках эффективного препарата

Поиски эффективного антимикробного лечения ВЗМТ продолжаются. В последнее время врачи, занимающиеся лечением ВЗМТ, сосредоточили внимание на моксифлоксацине, фторхинолоне 4 поколения с расширенными свойствами. Моксифлоксацин эффективнее, чем другие фторхинолоны, воздействует на Chlamydophila trachomatis и анаэробные бактерии (Woodcock et al., 1007; Aldridge et al., 1997; Alexander et al., 2000). Клинические данные свидетельствуют, что моксифлоксацин обеспечивает значительное улучшение по сравнению с существующими схемами лечения и является эффективным в качестве эмпирического лечения ВЗМТ (Heystek et al., 1997). Кроме того, фармакокинетика моксифлоксацина позволяет назначать его один раз в день, а пероральный прием обеспечивает быстрое всасывание и высокую биодоступность (Sullivan et al., 1999; Stass et al., 1998). Высокая эффективность против ключевых возбудителей, возможность приема один раз в день, высокая концентрация и быстрое действие — все, что необходимо для эффекта.

Высокая эффективность против ключевых возбудителей

Моксифлоксацин эффективно воздействует на анаэробы. Моксифлоксацин действует на все штаммы анаэробов, его активность против Bacteroides fragilis, видов Prevotella и Clostridium difficile в 3–4 раза выше, чем у ципрофлоксацина (Williams et al., 2006).

Моксифлоксацин подавляет рост 91% анаэробов (виды Bacteroides, Prevotella, Clostridium, Fusobacterium, Eubacterium, Peptostreptococcus, Veillonella parvula) при концентрации 2 мг/л и 96% при концентрации 4 мг/л. При этом доказано, что противоанаэробная активность моксифлоксацина сравнима с таковой у метронидазола (Aldridge et al., 1997).

Моксифлоксацин активен в отношении микоплазм. Моксифлоксацин в концентрации 0,5 мг/л обладает высокой антимикоплазменной активностью, что было доказано опытным путем для Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis, Mycoplasma fermentans, Mycoplasma реnetrans, Ureaplasma urealyticum (Bébéar et al., 1998). Моксифлоксацин также эффективен и против урогенитальных микоплазм — он подавляет рост 90% штаммов (разновидности Ureaplasma, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Chlamydophila trachomatis) в концентрации 1 мг/л (Bébéar et al., 1998).

Моксифлоксацин активен против гонококка. Минимальная ингибирующая концентрация моксифлоксацина против N. gonorrhoeae очень низкая и составляет 0,008–0,03 мг/л (Koeth et al., 2007). В канадском исследовании чувствительность гонококков к моксифлоксацину, ципрофлоксацину и цефиксиму являлась довольно высокой, а подавляющее большинство штаммов N. gonorrhoeae, высеянных в данном исследовании, были чувствительными к моксифлоксацину (Rennie et al., 2007). В клиническом исследовании моксифлоксацина по сравнению с комбинацией офлоксацин + метронидазол при инфекциях N. gonorrhoeae частота бактериологического излечения была выше в группе моксифлоксацина (100% в противовес 81,8%) (Ross et al., 2006).

Моксифлоксацин активен против хламидий. Данные различных исследований свидетельствуют о высокой чувствительности C. trachomatis к моксифлоксацину (табл. 2)

Активность моксифлоксацина относительно C. trachomatis превышает таковую у офлоксацина, доксициклина, эритромицина и азитромицина (Bébéar et al., 2008). Среди тестированных антибиотиков (моксифлоксацин, доксициклин, кларитромицин и эритромицин) активность моксифлоксацина в отношении C. trachomatis оказалась наивысшей (Cevenini et al., 2006). Антихламидийная активность моксифлоксацина (в частности против Chlamydophila trachomatis, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci) значительно превышает таковую у миноциклина и азитромицина (Donati et al., 1999). Моксифлоксацин высокоэффективен при инфекциях C. trachomatis, по сравнению с левофлоксацином, ципрофлоксацином и макролидами (Williams et al., 2006).

Таблица 2.
Чувствительность *C. trachomatis** к различным антибиотикам
(Williams et al., 2006; Donati et al., 1999; Bébéar et al., 2008; Cevenini et al., 2006)
	Минимальная ингибирующая концентрация MIC₉₀, мг/л
Моксифлоксацин	0,03–0,06
Офлоксацин	0,25–4,0
Левофлоксацин	0,25–1,0
Доксициклин	0,15–0,5
Эритромицин	0,25–1,0
Азитромицин	0,12–1,0

* Чем ниже минимальная ингибирующая концентрация, тем выше чувствительность.

Клиническое обоснование выбора моксифлоксацина

Моксифлоксацин активно исследуется при ВЗМТ. Два больших исследования уже завершены, другие еще продолжаются.

В исследовании PID (Heystek et al., 1999) изучалось лечение ВЗМТ у женщин в двух группах — моксифлоксацин 400 мг один раз в день на протяжении 14 дней (n = 232) по сравнению со схемой, включавшей однократный прием ципрофлоксацина 500 мг в первый день + доксициклин 100 мг два раза в день + метронидазол 400 мг три раза в день на протяжении 14 дней (n = 202).

При бактериологическом исследовании удалось высеять штаммы Chlamydophila trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus, Staphylococcus, Enterococcus, Peptococcus, Propribacterium anaerobius, Bacteroides fragilis, Escherichia coli и другие грамотрицательные микроорганизмы.

Частота клинического и бактериологического успеха в группе моксифлоксацина была высокой — 96,6% через 2–14 дней после лечения (в группе сравнения — 98,0%). Частота бактериологического излечения в группе моксифлоксацина составляла 92,5% через 2–14 дней после лечения, тогда как в группе сравнения — 88,2%. Следовательно, клиническая и бактериологическая эффективность монотерапии моксифлоксацином при ВЗМТ не уступала таковой при лечении комбинацией доксициклин + метронидазол + ципрофлоксацин. Авторы считают, что моксифлоксацин является очень удачным выбором у пациенток с ВЗМТ.

В исследовании MAIDEN (Ross et al., 2006) изучалась эффективность лечения ВЗМТ у женщин при помощи моксифлоксацина в дозе 400 мг один раз в день внутрь (n = 275) по сравнению со схемой офлоксацин 400 мг дважды в день + метронидазол 500 мг два раза в день также внутрь (n = 289). При этом высевались следующие штаммы: Chlamydophila trachomatis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Streptococcus agalactiae, а также другие грамотрицательные и грамположительные микроорганизмы.

Частота клинического выздоровления в группе моксифлоксацина оказалась выше — 90%. Частота микробиологического излечения составляла 100% при инфицировании N. gonorrhoeae, Mycoplasma hominis, M. genitalium, Escherichia coli и другими грамотрицательными анаэробами. Частота эрадикации C. trachomatis составляла 89% (в группе сравнения — 86%). При этом частота эрадикации N. gonorrhoeae была намного выше, чем в группе сравнения (100% в противовес 82%). Побочные эффекты в группе моксифлоксацина наблюдались значительно реже (23% в группе моксифлоксацина и 31% в группе сравнения). В группе моксифлоксацина было также зафиксировано меньше случаев отмены лечения по причине побочных эффектов.

В 2008 году началось еще одно исследование моксифлоксацина при ВЗМТ. Оно проводится в Азии под названием MONALISA (Moxifloxacin, Metronidazole and Levofloxacin in Asia). Исследование является проспективным, рандомизированным, двойным слепым, с двойной маскировкой, многоцентровым и международным. Изучаются две схемы лечения: первая — монотерапия моксифлоксацином 400 мг один раз в день внутрь сроком 14 дней; вторая — левофлоксацин 500 мг один раз в день плюс метронидазол 500 мг дважды в день на протяжении 14 дней. Исследование еще не завершилось, ожидаются первые результаты.

Удобство применения моксифлоксацина

Половые инфекции у женщин проявляются воспалительными заболеваниями органов малого таза. Распространенность их высокая, а последствия, как правило, крайне отрицательно сказываются на репродуктивной функции женщины. Лечение ВЗМТ должно включать антимикробные препараты. Современная терапия должна быть не только удобной и безопасной, но и эффективной. Моксифлоксацин соответствует всем критериям удобства применения. Его уникальные антибактериальные свойства, высокая клиническая эффективность, адекватная фармакокинетика дают гинекологу возможность успешно лечить воспалительные процессы.

Литература

1. Aldridge KE, Ashcraft DS. Comparison of the in vitro activities of BAY 12-8039, a new quinolone, and other antimicrobials against clinically important anaerobes. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 709–11.
2. Alexander CJ, Goldstein EJC, Citron D, et al. Review of the comparative female genital tract pathogens to older and newer fluoroquinolones. Anaerobe 2000;6:313–23.
3. Bébéar CM, de Barbeyrac B, Pereyre S, Renaudin H, Clerc M, Bébéar C. Activity of moxifloxacin against the urogenital mycoplasma Ureaplasma spp., Mycoplasma hominis and Mycoplasma genitalium and Chlamydia trachomatis. Clin Microb Infect 2008. (В печати).
4. Bébéar CM, Renaudin H, Boudjadja, Bébéar C. In vitro activity of BAY 12-8039, a new fluoroquinolone, against mycoplasmas. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 703–4.
5. Bevan CD, Johal BJ, Mumtaz G, Ridgway GL, Siddle NC. Clinical, laparoscopic and microbiological findings in acute salpingitis: report on a United Kingdom Cohort. Br J Obstet Gynaecol 1995; 102: 407–14.
6. Bevan CD, Ridgway GL, Rothermel CD. Efficacy and safety of azithromycin as monotherapy or combined with metronidazole compared with two standard multidrug regimens for the treatment of acute pelvic inflammatory disease. J Int Med Res 2003; 31: 45–54.
7. Branthwaite A, Pechère JC. Pan-European survey of patients’ attitudes to antibiotics and antibiotic use. J Int Med Res 1996; 24: 229–38.
8. British Association for Sexual Health and HIV Guidelines. Clinical Effectiveness Group. United Kingdom National Guideline for the Management of Pelvic Inflammatory Disease. http://www.bashh.org/guidelines/2005/pid_v4_0205.pdf
9. Cevenini R, Donati M, Pignanelli S, Accardo S, Cavrini F, Mazzeo C. In vitro antichlamydial activity of moxifloxacin versus a range of antimicrobial agents. Poster presented at ECCMID 2006: P715.
10. Donati M, Rodrìguez Fermepin M, Olmo A, D’Apote L, Cevenini R. Comparative in vitro activity of moxifloxacin, minocycline and azithromycin against Chlamydia spp. J Antimicrob Chemother 1999; 43: 825–7.
11. Dunbar-Jacob J, Sereika SM, Foley SM, Bass DC, Ness RB. Adherence to oral therapies in pelvic inflammatory disease. J Womens Health 2004; 13: 285–91.
12. Heystek MJ, Tellarini M, Schmitz H, et al. for the PID study group. Efficacy and safety of moxifloxacin (MXF) vs ciprofloxacin plus doxycycline plus metronidazole for the treatment of uncomplicated pelvic inflammatory disease (PID). J Antimicrob Chemother 1999;44(suppl A):466.
13. Koeth L, DiFranco J. Moxifloxacin MIC results for Neisseria gonorrhoeae (ATCC 49226) for an eight lab study by CSLI agar dilution methodology. Постер представлений на ECCMID 2007; P1631.
14. Ness RB, Soper DE, Holley RL et al. Effectiveness of inpatient and outpatient treatment strategies for women with pelvic inflammatory disease: results from the pelvic inflammatory disease evaluation and clinical health (PEACH) randomized trial. Am J Obstet Gynecol 2002; 186: 929-37.
15. Rennie RP, Turnbull L, Brosnikoff C et al. Susceptibility of recent Neisseria gonorrhoeae strains from Canada to moxifloxacin, ciprofloxacin and cefixime. Submitted to Sex Transm Infect., 2007.
16. Ross J, Judlin P, Nilas L. European Guideline for the management of pelvic inflammatory disease. 2007 Доступно на: http://www.iusti.org/regions/europe/pdf/PID-treatment-guidelines-europe-2006v4.pdf.
17. Ross JDC, Cronje HS, Paskowski T et al. Moxifloxacin versus ofloxacin plus metronidazole in uncomplicated pelvic inflammatory disease: results of a multicentre, double-blind, randomized trial. Sex Transm Infect 2006; 82: 446–51.
18. Ross JDC, Jensen JS. Mycoplasma genitalium as a sexually transmitted infection: implications for screening, testing, and treatment. Sex Transm Infect 2006; 82: 269–71.
19. Royal College Obstetricians and Gynaecologists Guidelines. Management of acute pelvic inflammatory disease. Guideline No. 32. 2003; 9.
20. Schwebke J, Hillier SL. Vaginal discharge In: Warrell DA, Cox TM, Firth JD (Eds), 2007 Oxford Textbook of Medicine, Chapter 21.3, Volume 3, p 487, Oxford University Press Inc., New York.
21. Simms I, Eastick K, Mallinson H et al. Associations between Mycoplasma genitalium, Chlamydia trachomatis, and pelvic inflammatory disease. Sex Transm Infect 2003; 79: 154–6.
22. Simms I, Stephenson JM. Pelvic inflammatory disease epidemiology: what do we know and what do we need to know? Sex Transm Infect 2000; 76: 80–7.
23. Stass H, Dahloff A, Kubitza D, et al. Pharmacokinetics, safety and tolerability of ascending single doses of moxifloxacin, a new 8-methoxy quinolone, administered to healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:2060–5.
24. Sullivan JT, Woodruff M, Lettieri J, et al. Pharmacokinetics of a once-daily oral dose of moxifloxacin (BAY-12-8039), a new enantiomerically pure 8-methoxy quinolone. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:2793–7.
25. Sutton M, Sternberg M, Zaidi A, St. Louis ME, Markowitz LE. Trends in pelvic inflammatory disease hospital discharges and ambulatory visits, United States, 1985–2001. Sex Transm Dis 2005; 32: 778–84.
26. Weström L. Sexually transmitted diseases and infertility. Sex Transm Dis 1994; 21: S32–7.
27. Wiesenfeld HC, Hillier SL, Krohn MA et al. Lower genital tract infection and endometritis: insight into subclinical pelvic inflammatory disease. Obstet Gynecol 2002; 100: 456–63.
28. Williams WL, Northwood J, Morrissey I. Activity of moxifloxacin and comparators against recent isolates of Chlamydia trachomatis. Постер представлений на ECCMID 2006: P1298.
29. Woodcock JM, Andrews JM, Boswell FJ, et al. In vitro activity of BAY 12-8039, a new fluoroquinolone. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:101–6.
30. Workowski KA, Berman SM. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2006. MMWR 2006; 55: 1–100.
31. Yudin MH, Hillier SL, Wiesenfeld HC, Krohn MA, Amortegui AA, Sweet RL. Vaginal polymorphonuclear leukocytes and bacterial vaginosis as markers for histological endometritis among women without symptoms of pelvic inflammatory disease. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: 318–23.

* В Украине моксифлоксацин зарегистрирован компанией Байер Шеринг Фарма под торговым названием Авелокс.