У ФОКУСІ УВАГИ ОНКОЛОГІВ

Антагоністи РЕФР У лікуванні раку

Fortunato Ciardiello, Giampaolo Tortora
N Engl J Med 2008;358:1160-74.

Ракові клітини можуть набувати здатності автономної та нерегульованої проліферації внаслідок неконтрольованого вироблення певних молекул, які стимулюють ріст клітин (фактори росту) або внаслідок патологічно посиленої експресії специфічних білків (рецепторів факторів росту) на клітинних мембранах, з якими вибірково зв’язуються фактори росту. Обидва процеси запускають низку внутрішньоклітинних сигналів, що в кінцевому результаті призводить до проліферації ракових клітин, індукції ангіогенезу і метастазування. Для більшості епітеліальних злоякісних пухлин людини характерна функціональна активація факторів росту і рецепторів з сім’ї рецепторів епідермального фактору росту (РЕФР). Враховуючи цей феномен, РЕФР був першим рецептором фактору росту, якого запропонували застосувати як ціль для протиракового лікування. Нині, після 20 років розробки препаратів, на ринку доступні чотири антагоністи РЕФР для лікування чотирьох метастатичних епітеліальних злоякісних пухлин: недрібноклітинного раку легень, плоскоклітинного раку голови і шиї, колоректального раку і раку підшлункової залози. Менше інформації є щодо застосування антагоністів РЕФР у лікуванні ранніх стадій раку. У цій статті узагальнено механізм дії інгібіторів РЕФР, наведено клінічні докази їх протиракової активності і переглянуто сучасні і дискусійні клінічні питання їх оптимального застосування в лікуванні хворих на рак.

РЕФР У ПРОЦЕСІ КАНЦЕРОГЕНЕЗУ В ЛЮДИНИ

РЕФР — це трансмембранний рецептор, що належить до сім’ї чотирьох споріднених білків. Десять рідних лігандів можуть вибірково прикріпитись до кожного рецептора. Після того як ліганд прикріпляється до одноланцюгового РЕФР, рецептор формує димер, який передає сигнал у клітину шляхом автофосфорилювання рецептора під впливом тирозинкінази. Автофосфорилювання запускає низку внутрішньоклітинних механізмів, які можуть призвести до проліферації ракової клітини, блокування апоптозу, активації інвазії і метастазування, а також стимуляції пухлинно-індукованої неоваскуляризації.

РОЗРОБКА АНТАГОНІСТІВ РЕФР ДЛЯ ПРОТИРАКОВОГО ЛІКУВАННЯ

Перші анти-РЕФР препарати було розроблено в 1980-х роках. Два класи антагоністів РЕФР було успішно вивчено в дослідженнях III фази, і нині їх застосовують у клінічній практиці: анти-РЕФР моноклональні антитіла і низькомолекулярні інгібітори тирозинкінази РЕФР (таблиці 1 і 2).

Таблиця 1. Функціональні і фармакологічні характеристики інгібіторів РЕФР *
Характеристика Блокуючі моноклональні антитіла Низькомолекулярні інгібітори тирозинкінази
Метод введення Внутрішньовенний (загалом раз на тиждень або кожні 2–3 тижні) Перорально (переважно денна постійна доза)
Будова Рекомбінантні імуноглобуліни (150–180 кД) Низькомолекулярні сполуки (400–600 кД)
Вибірковість щодо цілі Винятково специфічні щодо РЕФР Відносно специфічні до РЕФР; можуть інгібувати лише один з усіх рецепторів сім’ї РЕФР; деякі інгібітори тирозинкінази РЕФР також інгібують інші фактори росту (наприклад, подвійні інгібітори РЕФР і РСЕФР)
Механізм втручання в активацію РЕФР Зв’язуються з позаклітинною частиною рецептора, перешкоджаючи зв’язуванню ліганда і димеризації рецептора завдяки блокуванню лігандної ділянки (цетуксимаб) Прикріпляються до внутрішньоклітинної частини рецептора в домені тирозинкінази, конкуруючи таким чином з АТФ та інгібуючи автофосфорилювання рецептора; більшість є зворотними; незворотні інгібітори тирозинкінази РЕФР перебувають на стадії клінічної розробки
Клітинні ефекти інгібування РЕФР Інгібування проліферації ракових клітин (зупинка у фазі G1), вироблення ангіогенного фактору росту (СЕФР) і пухлинно-індукованого ангіогенезу й інвазивності ракових клітин; потенціація протипухлинної активності цитотоксичних препаратів і променевої терапії Інгібують проліферацію ракових клітин (зупинка у фазі G0-G1), вироблення ангіогенного фактору росту (СЕФР) і пухлинно-індукованого ангіогенезу й інвазивності ракових клітин; потенціація протипухлинної активності цитотоксичних препаратів і променевої терапії
Індукція інтерналізації, негативного регулювання і деградації Так Ні (хоча незворотні інгібітори тирозинкінази РЕФР можуть зумовлювати деградацію РЕФР і подальшу негативну регуляцію РЕФР)
Інгібування залежної від РЕФР внутрішньоклітинної сигнальної системи Так Так
Активація імунної відповіді господаря Так — залежна від антитіла цитотоксичність може суттєво сприяти протипухлинній активності певних анти-РЕФР моноклональних антитіл, таких як цетуксимаб; однак для панітумумабу не було виявлено залежно від антитіла цитотоксичності Ні
* РЕФР — рецептор епідермального фактору росту. СЕФР — судинний ендотеліальний фактор росту, РСЕФР — рецептор СЕФР.
Таблиця 2. Інгібітори РЕФР, які затверджені для протипухлинного лікування організаціями FDA та ЕМАЕ
Препарат Молекулярні властивості Ліцензоване застосування
Ерлотиніб Зворотний інгібітор тирозинкінази РЕФР (молекула — похідна квіназоліну) Ерлотиніб був затверджений кількома офіційними агенціями в усьому світі, включно з FDA і EMEA в Європейському Союзі, як препарат монотерапї для лікування недрібноклітинного раку легень, що резистентний до хіміотерапії на основі препаратів платини. Недавно ерлотиніб був затверджений FDA і EMEA для застосування в комбінації з гемцитабіном у першій лінії лікування поширеного раку підшлункової залози.
Гефітиніб Зворотний інгібітор тирозинкінази РЕФР (молекула — похідна квіназоліну) Гефітиніб був затверджений у низці країн для застосування у третій лінії лікування недрібноклітинного раку легень, який резистентний до схем хіміотерапії на основі препаратів платини і доцетакселу. Після прискореного процесу ліцензування він був затверджений FDA у травні 2004 року, однак був вилучений з ринку США в червні 2005 року після публікації попередніх результатів дослідження ISEL (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer), в якому вивчали застосування препарату в пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, що резистентний до хіміотерапії на основі препаратів платини. Гефітиніб ніколи не був затверджений в Європейському Союзі, однак нині наявний на ринку Японії, Кореї, Китаю і низки країн Азії. Нині цей препарат вважають експериментальним у США і Європейському Союзі.
Цетуксимаб Мишачо-людське химерне моноклональне антитіло (підтипу IgG1) Цетуксимаб був затверджений кількома офіційними агенціями в усьому світі, включно з FDA і EMEA в Європейському Союзі для лікування поширеного колоректального раку, що резистентний до хіміотерапії на основі іринотекану (в монотерапії і в комбінації з іринотеканом у США, однак лише в комбінації з іринотеканом в Європейському Союзі). З 30.05.08 покази для застосування Ербітуксу® в Європейському Союзі розширені і включають 1-шу лінію терапії метастатичного колоректального раку в поєднанні з стандартною хіміотерапією. Цетуксимаб в комбінації зі променевою терапією також затверджений для застосування в лікуванні місцево-поширеного та метастатичного плоскоклітинного раку голови і шиї.
Панітумумаб Повністю людське моноклональне антитіло (підтипу IgG2к) Панітумумаб був затверджений кількома офіційними агенціями в усьому світі, включно з FDA, як препарат третьої лінії лікування колоректального раку, що резистентний до фторпіримідинів, оксаліплатину та іринотекану. У лютому 2007 року панітумумаб був затверджений ЕМЕА для застосування в пацієнтів з колоректальним раком, які є носіями нормального, дикого типу гена K-RAS.

* В Україні зареєстрований німотузумаб (Тералок), моноклональне антитіло підтипу IgG1; маркетинг цього препарату здійснює компанія “Онкосаенс АГ” (Німеччина), а виробляє його компанія Biocon, Індія (огигінальна назва — BIOMAb EGFR®). Препарат перебуває на стадії розробки (клінічні дослідження І–ІІ фази), в європейських країнах та США препарат не зареєстрований.

http://www.biocon.com/biocon_products_bio_biological.asp?subLink=bio#5

http://www.biocon.com/biocon_products_bio_BF.asp?subLink=bio

http://www.pharmabiz.com/article/detnews.asp?articleid=35180&sectionid=45

FDA — Адміністрація з контролю харчових продуктів і ліків, США.

ЕМАЕ — Європейська агенція оцінки ліків

Анти-РЕФР моноклональні антитіла, такі як цетуксимаб, прикріпляються до позаклітинного домена РЕФР, коли останній перебуває в неактивній конфігурації, і конкурують за зв’язування з регіоном прикріплення ліганда, блокуючи таким чином активацію тирозинкінази РЕФР. Низькомолекулярні інгібітори тирозинкінази РЕФР, такі як ерлотиніб і гефітиніб, зворотно конкурують з АТФ за зв’язування з внутрішньоклітинним каталітичним доменом тирозинкінази РЕФР і, таким чином, пригнічують автофосфорилювання РЕФР і подальшу передачу сигналу. Анти-РЕФР моноклональні антитіла вибірково розпізнають РЕФР і, відповідно, є високовибірковими щодо цього рецептора. Крім того, низка низькомолекулярних інгібіторів тирозинкінази РЕФР може блокувати тирозинкінази різних факторів росту, включно з іншими представниками сім’ї РЕФР, або рецептора судинного ендотеліального фактору росту. У механізмі (або механізмах) дії, фармакологічних ефектах і спектрі активності анти-РЕФР моноклональних антитіл і низькомолекулярних інгібіторів тирозинкінази РЕФР є відмінності, які можуть мати значення для клінічної активності (таблиця 1 і рисунки 1 і 2).

img 1

img 1

КЛІНІЧНА ЕФЕКТИВНІСТЬ АНТАГОНІСТІВ РЕФР ПРИ ЗЛОЯКІСНИХ ПУХЛИНАХ ЛЮДИНИ

Понад 10 препаратів, націлених на РЕФР, перебувають на пізніх стадіях клінічних розробок у лікуванні різних типів раку в людини. Два анти-РЕФР моноклональні антитіла (цетуксимаб і панітумумаб) і два низькомолекулярні інгібітори тирозинкінази РЕФР (гефітиніб і ерлотиніб) були затверджені в кількох країнах для лікування метастатичного недрібноклітинного раку легень, колоректального раку, плоскоклітинного раку голови і шиї і раку підшлункової залози (таблиця 2).

Недрібноклітинний рак легень

У дослідженнях 1 фази було продемонстровано, що гефітиніб і ерлотиніб характеризуються важливою клінічною активністю в пацієнтів з метастатичним хіміорезистентним недрібноклітинним раком легень. Залежний від дози зворотний пронос і вугреподібна шкірна висипка були найпоширенішими побічними ефектами (максимальна доза 750 мг на день для гефітинібу і 150 мг на день для ерлотинібу). Гістологічні особливості висипки (нейтрофільна інфільтрація перифолікулярної ділянки в товщі базального шару шкіри) відрізняються від ознак типових вугрів і характерні для всіх анти-РЕФР препаратів, включно з анти-РЕФР моноклональними антитілами. Шкірна токсичність переважно розвивається протягом перших 2–3 тижнів після початку лікування і поступово зникає в більшості пацієнтів, навіть у разі продовження застосування анти-РЕФР лікування. Для подальших досліджень було обрано максимальну дозу ерлотинібу, яку можуть перенести пацієнти (150 мг на день), визначену на основі побічних ефектів, натомість для гефітинібу — відносно низькі дози (пацієнтів рандомізували у групи лікування дозами 250 мг або 500 мг на день), беручи до уваги максимальну дозу препарату.

Гефітиніб був першим анти-РЕФР препаратом, щодо якого у двох рандомізованих дослідженнях 2 фази було продемонстровано клінічно важливу протипухлинну активність у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, в яких не спостерігали відповіді на лікування за однією або двома схемами хіміотерапії, включно зі схемами на основі препаратів платини і доцетакселу. Дві дози гефітинібу (250 мг і 500 мг) мали подібну протипухлинну активність, однак токсичність була більшою при застосуванні більшої дози. Таким чином, для подальших досліджень було обрано меншу дозу. Ці дослідження привели до того, що Адміністрація з контролю харчових продуктів і ліків США (FDA) у травні 2003 року офіційно затвердила гефітиніб як препарат третьої лінії лікування в пацієнтів з місцево-поширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень після невдачі застосування схем хіміотерапії на основі препаратів платини або доцетакселу.

Однак у рандомізованому дослідженні 3 фази з контролем плацебо (дослідження ISEL — Iressa Survival Evaluation in Lung cancer) не вдалося продемонструвати, що гефітиніб ефективний щодо збільшення виживання пацієнтів. Ні медіана виживання, ні показники однорічного виживання суттєво не відрізнялись у пацієнтів, які отримували гефітиніб, і пацієнтів групи плацебо в загальній популяції пацієнтів і підгрупі пацієнтів з аденокарциномою в анамнезі. Заздалегідь запланований підгруповий аналіз продемонстрував суттєву перевагу у виживанні лише пацієнтів азійського походження і тих, хто ніколи в житті не курив. У червні 2005 року на основі відсутності переваги у виживанні в дослідженні ISEL Адміністрація з контролю харчових продуктів і ліків США обмежила показання для застосування гефітинібу лише пацієнтами, що беруть участь у клінічних дослідженнях, або пацієнтами, в яких спостерігають клінічний ефект від уже розпочатого лікування. Нині гефітиніб доступний на ринку деяких країн Східної Азії, однак його не розповсюджують на території США та Європейського Союзу.

На основі доклінічних даних, що засвідчили здатність анти-РЕФР препаратів посилювати протипухлинну активність цитотоксичних препаратів, у чотирьох рандомізованих, подвійно сліпих дослідженнях 3 фази з плацебо-контролем вивчали ефективність комбінації ерлотинібу або гефітинібу з хіміотерапією в лікуванні першої лінії недрібноклітинного раку легень. Використовували дві стандартні схеми з двох препаратів на основі платини в комбінації з ерлотинібом або гефітинібом. У жодному з цих досліджень не спостерігали ні різниці у виживанні пацієнтів, ні поліпшення частоти відповіді або часу до прогресування хвороби при додаванні гефітинібу до схем хіміотерапії. Однією з можливих причин невдачі продемонструвати будь-яку користь гефітинібу в цих дослідженнях є те, що їх здійснювали в недібраних пацієнтів з недрібноклітинним раком легень. Оскільки лише частина пацієнтів з недрібноклітинним раком легень і позитивним статусом РЕФР мають пухлини, які залежні від сигнальної системи РЕФР, у небагатьох пацієнтів з цим типом раку можна буде спостерігати клінічну користь від додавання анти-РЕФР препаратів до хіміотерапії. Крім того, ретроспективний підгруповий аналіз засвідчив, що додавання ерлотинібу до карбоплатину і паклітакселу суттєво збільшує виживання лише в підгрупі пацієнтів, які ніколи не курили.

Відомо, що лікування цетуксимабом супроводжується відносно малою кількістю побічних ефектів. Найпоширенішими побічними ефектами були шкірна токсичність (почервоніння, вугреподібна висипка і фолікуліт), лихоманка й озноб, астенія, тимчасове підвищення рівня амінотрансфераз і нудота. Приблизно 1,5% пацієнтів мають інфузійні реакції, до яких належать алергічні реакції, що потребують припинення лікування; їх частота характерна для застосування химерних мишачо-людських моноклональних антитіл. Результати більшості досліджень 2 фази засвідчують, що додавання цетуксимабу до хіміотерапії на основі препаратів платини має клінічну користь. Недавно було закінчено велике коопероване рандомізоване дослідження 3 фази — FLEX: First-line in Lung cancer with ErbituX, в якому цетуксимаб додавали до стандартної хіміотерапії на основі препаратів платини (цисплатин і бінорелбін).

Результати кооперованого рандомізованого дослідження III фази FLEX на матеріалі 1125 пацієнтів з НДКРЛ III–IV стадій засвідчили, що в пацієнтів, які отримували препарат Ербітукс у першій лінії лікування, спостерігали суттєве збільшення медіани загального виживання порівняно з пацієнтами, які отримували лише хіміотерапію (11,3 місяця на противагу 10,1 місяця; р = 0,04). В основній групі пацієнтів європеоїдної раси, що становила 84% від загальної популяції пацієнтів, переваги препарату Ербітукс спостерігали для всіх гістологічних підтипів пухлин. У цій групі медіана загального виживання збільшилась від 9,1 місяця до 10,5 місяця, що відповідає коефіцієнту ризику 0,8 (р = 0,003). У пацієнтів із аденокарциномою застосування препарату Ербітукс приводило до збільшення виживання на майже 2 місяці порівняно з контрольною групою пацієнтів. У загальній популяції дослідження таке комбіноване лікування добре переносилось хворими і супроводжувалось очікуваними і контрольованими побічними ефектами. Дані дослідження FLEX підтверджують результати попередніх досліджень із застосуванням препарату Ербітукс у поєднанні зі стандартною хіміотерапією в 1-й лінії лікування НДКРЛ, в яких така тактика приводила до збільшення частоти відповіді і загального виживання.

Колоректальний рак

Застосування цетуксимабу вивчали в пацієнтів з резистентним до хіміотерапії або нелікованим метастатичним колоректальним раком. У дослідженнях 2 фази монотерапія цетуксимабом була асоційована з частотою відповіді від 9 до 12%. При додаванні цетуксимабу до іринотекану вдалося досягти частоти відповіді приблизно 20% у пацієнтів, в яких до того не спостерігали відповіді на застосування іринотекану. У кооперованому рандомізованому дослідженні 2 фази вивчали активність цетуксимабу як препарату монотерапії або в комбінації з іринотеканом у пацієнтів, в яких до того не спостерігали відповіді на монотерапію іринотеканом. Поєднання цетуксимаб-іринотекан було значно ефективнішим порівняно з монотерапією цетуксимабом за показниками частоти відповіді і виживання без прогресування хвороби. Однак медіана виживання була подібною при застосуванні двох підходів, в основному внаслідок перехресту пацієнтів із групи монотерапії цетуксимабом у групу комбінованого лікування в разі невдачі лікування. На основі цих результатів у лютому 2004 року цетуксимаб був затверджений FDA для застосування як препарату монотерапії (у пацієнтів, які не могли перенести лікування іринотеканом), так і в комбінації з іринотеканом (у пацієнтів, у яких не спостерігали відповіді на монотерапію іринотеканом) для лікування пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. EMEA затвердила цетуксимаб лише в комбінації з іринотеканом.

Недавно в рандомізованому дослідженні 3 фази з порівнянням застосування цетуксимабу і найліпшого симптоматичного лікування в пацієнтів, в яких застосування всіх наявних на ринку препаратів, включно з фторпіримідинами, оксаліплатином та іринотеканом, було невдалим, вдалося продемонструвати збільшення загального виживання, виживання без прогресування хвороби і якості життя при застосуванні цетуксимабу. Цетуксимаб, очевидно, це єдиний препарат, який проявляє таку активність при колоректальному раку після неуспішного застосування всіх доступних на сьогодні схем хіміотерапії.

Результати досліджень 2 фази засвідчують, що цетуксимаб у поєднанні зі схемами хіміотерапії на основі іринотекану або оксаліплатину може відігравати роль у першій лінії лікування метастатичного колоректального раку з абсолютним збільшенням частоти відповіді на 10–20%. Така відповідь може бути клінічно важливою, особливо в разі лікування ізольованого метастатичного залучення печінки, оскільки зменшення кількості і розмірів метастазів після застосування препарату може створити умови для виконання потенційно радикальної хірургічної операції. Недавно в кооперованому рандомізованому дослідженні 3 фази вивчали застосування цетуксимабу в комбінації зі стандартною схемою хіміотерапії з фторурацилом, лейковорином та іринотеканом (FOLFIRI) у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, які до того не отримували жодного лікування. Цетуксимаб у поєднанні з хіміотерапією за схемою FOLFIRI суттєво збільшував частоту відповіді, поліпшував виживання без прогресування хвороби і збільшував практично втричі кількість пацієнтів, у яких можна було виконати потенційно радикальне хірургічне видалення метастазів.

Дані, представлені на 33-му конгресі Європейської асоціації медичної онкології (ESMO), що відбувся у вересні 2008 року у Стокгольмі, зміцнили позицію Ербітуксу як препарату 1 лінії для лікування метастатичного колоректального раку.

Після вже опублікованих показників частоти відповіді на рівні 60% оновлені результати дослідження CRYSTAL засвідчили частоту відповіді 77% у пацієнтів з ізольованими метастазами КРР в печінку з диким типом гена KRAS. Враховуючи, що приблизно 65% пацієнтів із КРР мають дикий тип гена KRAS, така висока ефективність має дуже важливе клінічне значення. Результати досліджень CRYSTAL і OPUS стали основою для недавнього затвердження препарату Ербітукс в Європі для лікування пацієнтів з мКРР з експресією РЕФР і диким типом гена KRAS. В обох дослідженнях додавання препарату Ербітукс до стандартної хіміотерапії приводило до високої частоти відповіді на рівні 60%, що значно більше від цього показника при застосуванні лише хіміотерапії (CRYSTAL: 59% на противагу 43%; OPUS: 61% на противагу 37%), і чітко зменшувало ризик подальшого прогресування хвороби (CRYSTAL: –32%, коефіцієнт ризику 0,68; OPUS: –43%, коефіцієнт ризику 0,57). На конгресі було повідомлено дані загального виживання з дослідження CRYSTAL, згідно я якими в пацієнтів з диким типом гена KRAS (n = 346), які отримували препарат Ербітукс, спостерігали збільшення загального виживання на 4 місяці порівняно з пацієнтами, які отримували лише хіміотерапію (FOLFIRI) (відповідно 24,9 місяця на противагу 21,0 місяця; КР 0,84; р = 0,02). Загальне виживання пацієнтів із мутантним геном KRAS не відрізнялось у двох групах лікування (17,5 місяця на противагу 17,7 місяця; КР =1,03). Це дослідження є першим рандомізованим дослідженням III фази, в якому виживання пацієнтів з метастатичним колоректальним раком перевищило 2 роки.

Результати дослідження CELIM додатково зміцнили дані дослідження CRYSTAL, засвідчивши, що додавання препарату Ербітукс приводить до збільшення частоти відповіді і можливості виконання радикальної операції. У дослідженні CELIM вивчали ефективність поєднання препарату Ербітукс із двома стандартними схемами хіміотерапії (FOLFIRI або FOLFOX) у пацієнтів із нерезектабельними метастазами в печінку. Аналіз ефективності засвідчив, що в 79% пацієнтів з диким типом гена KRAS відбулася значна регресія пухлини, що дало змогу виконати резекцію в 43% пацієнтів і повне хірургічне видалення пухлин у 34%.

Іншим моноклональним препаратом є панітумумаб, який є повністю людським анти-РЕФР моноклональним антитілом. Як і для цетуксимабу, шкірна токсичність і пронос були найпоширенішими побічними ефектами цього препарату. У рандомізованому дослідженні 3 фази з порівнянням застосування панітумумабу з найліпшим симптоматичним лікуванням у пацієнтів з колоректальним раком, які до того отримували лікування фторпіримідином, оксаліплатином та іринотеканом, не дало ефекту. Було отримано 10% частоту відповіді і суттєве зменшення ризику прогресування пухлини. Однак не спостерігали різниці в загальному виживанні, ймовірно, внаслідок заздалегідь запланованого перехресту у групу застосування панітумумабу з групи найліпшого симптоматичного лікування. На основі цих результатів у вересні 2006 року панітумумаб був затверджений FDA як препарат монотерапії в лікуванні метастатичного колоректального раку при прогресуванні хвороби після хіміотерапії за схемами з фторміримідином, оксаліплатином та іринотеканом.

Плоскоклітинний рак голови і шиї

У кількох дослідженнях 2 фази вивчали застосування цетуксимабу як препарату монотерапії або в комбінації з цисплатином у лікуванні резистентного до препаратів платини плоскоклітинного раку голови і шиї — пухлини, для якого жоден зі спеціальних методів не є ефективним; такі пацієнти мають дуже малу тривалість життя. У цілому частота відповіді при монотерапії цетуксимабом становить від 10 до 13%, а частота контролю захворювання — приблизно від 40 до 46%. Цетуксимаб був затверджений FDA в лютому 2006 року для застосування в комбінації з променевою терапією для лікування пацієнтів з місцево-поширеним нерезектабельним плоскоклітинним раком голови і шиї. Цетуксимаб також був затверджений як препарат монотерапії в лікуванні метастатичної хвороби пацієнтів, у яких не було отримано відповіді на хіміотерапію. У березні 2006 року ЕМЕА затвердила цетуксимаб у комбінації з променевою терапією для лікування місцево-поширеного раку.

Поєднання цетуксимабу і променевої терапії спочатку досліджували в пацієнтів з місцево-поширеним плоскоклітинним раком голови і шиї, які до того не отримували жодного лікування. У рандомізованому кооперованому дослідженні 3 фази пацієнтів лікували лише променевим методом або поєднанням променевої терапії з цетуксимабом. Променева терапія з цетуксимабом суттєво збільшувала виживання без прогресування хвороби, тривалість періоду місцевого контролю пухлини і загальне виживання. У недавньому більшому рандомізованому кооперованому дослідженні 3 фази було продемонстровано, що додавання цетуксимабу до хіміотерапії на основі платини і фторурацилу в першій ліній лікування рецидивного або метастатичного плоскоклітинного раку голови і шиї може дати користь, оскільки це приводить до суттєвого поліпшення загального виживання і виживання без прогресування хвороби. Це дослідження 3 фази є унікальним у тому, що воно засвідчило перевагу у виживанні для нового методу лікування порівняно з хіміотерапією на основі препаратів платини в лікуванні цього захворювання.

Дослідження EXTREME було кооперованим рандомізованим контрольованим дослідженням III фази на матеріалі 442 пацієнтів, метою якого було оцінити ефективність поєднання препарату Ербітукс з цисплатином або карбоплатином плюс 5-фторурацил (5-ФУ) на противагу лише хіміотерапії в першій лінії лікування рецидивного і/або метастатичного ПРГШ. У пацієнтів у групі застосування комбінації препарату Ербітукс з хіміотерапією спостерігали такі переваги порівняно з групою застосування лише хіміотерапії:

У дослідженні EXTREME також оцінювали вплив лікування на якість життя (ЯЖ) з застосуванням двох анкет (QLQ-C30 і QLQ-H&N35), розроблених Європейською організацією дослідження і лікування раку (EORTC). Анкета QLQ-C30 призначена для оцінки ЯЖ в цілому, натомість анкета QLQ-H&N35 — спеціально для оцінки ЯЖ в пацієнтів з раком голови і шиї. Аналіз заповнених анкет продемонстрував, що додавання препарату Ербітукс до хіміотерапії дає суттєву і клінічно важливу користь без погіршення переносимості схеми лікування. Мало того, аналіз анкет QLQ-H&N35 засвідчив, що при застосуванні препарату Ерітукс пацієнти відчували суттєве полегшення болю і ковтання.

Також на конгресі ESMO були представлені дані ретроспективного аналізу результатів дослідження EXTREME для оцінки значення експресії РЕФР і кількості копій гена РЕФР для загального виживання. У пацієнтів, які отримували препарат Ербітукс, не було засвідчено зв’язку між цими факторами і загальним виживанням. Нині немає доказів, що ці предиктивні біомаркери відіграють яку-небудь клінічну роль у лікуванні рецидивного і/або метастатичного ПРГШ. Мало того, біомаркер KRAS, що є важливим предиктивним фактором ефективності лікування метастатичного колоректального раку, не відіграє жодної ролі при ПРГШ, при якому 95% пацієнтів мають дикий тип гена KRAS.

ПРОГНОЗУВАННЯ ВІДПОВІДІ НА ЗАСТОСУВАННЯ АНТИ-РЕФР ПРЕПАРАТІВ

Оскільки лише в частини пацієнтів з раком спостерігають клінічну користь від застосування інгібіторів РЕФР, є необхідність в ідентифікації і клінічному підтвердженні критеріїв добору пацієнтів для такого лікування. У низці досліджень було отримано свідчення того, що врахування певних клініко-патологічних ознак, а також генетичних особливостей може дати змогу ідентифікувати пацієнтів з пухлинами, які можуть бути чутливими або резистентними до анти-РЕФР лікування.

Клінічні і патогістологічні прогностичні фактори

Результати більшості клінічних досліджень із застосуванням гефітинібу або ерлотинібу при недрібноклітинному раку легень свідчать, що азійське етнічне походження, жіноча стать, відсутність анамнезу куріння і пухлини з гістологічними ознаками аденокарциноми є потенційними факторами прогнозу позитивної клінічної відповіді на застосування анти-РЕФР лікування. Однак наявність чи відсутність шкірних токсичних ефектів, таких як вугреподібна висипка, і їх ступінь важкості є найважливішими клінічними ознаками ефективності анти-РЕФР лікування. Зокрема, значна позитивна кореляція між шкірною токсичністю і частотою відповіді, виживанням без прогресування хвороби і загальним виживанням була відзначена практично у всіх дослідженнях із застосуванням ерлотинібу, цетуксимабу і панітумумабу при поширеному недрібноклітинному раку легень, колоректальному раку, плоскоклітинному раку голови і шиї і раку підшлункової залози. Очевидно, що шкірні ефекти, які не зумовлені раком, відображають ступінь блокади РЕФР у пухлині, і в такому разі висипка корелює з насиченням РЕФР або з відповідною концентрацією препарату в пухлині.

Експресія білка РЕФР

Експресія РЕФР, визначена з допомогою імуногістохімічного методу, була першим біомаркером, який вивчали як потенційний прогностичний фактор відповіді на лікування. Однак у більшості досліджень не вдалося продемонструвати будь-яку залежність між експресією РЕФР і клінічною активністю анти-РЕФР препаратів. Також було засвідчено клінічну активність цетуксимабу в пацієнтів з колоректальним раком і негативним статусом РЕФР. Аналогічно у проспективному клінічному дослідженні 2 фази відповідь на лікування панітумумабом у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком була подібна незалежно від того, чи була експресія РЕФР високою, низькою або негативною, згідно з результатами імуногістохімічного методу. У сукупності ці дані свідчать, що імуногістохімічне тестування експресії РЕФР не є оптимальним методом ідентифікації пацієнтів, у яких може бути відповідь на застосування анти-РЕФР препаратів.

Соматичні мутації гена РЕФР

Відкриття того, що певні соматичні мутації тирозинкінази, що є АТФ-зв’язуючим доменом гена РЕФР, асоційовані з відповіддю на застосування інгібіторів тирозинкінази РЕФР при недрібноклітинному раку легень, свідчить, що можливим є добір пацієнтів шляхом молекулярного скринінгу. Приблизно 90% мутацій РЕФР стаються в малих ділянках гена з ексонами (18 до 24), які кодують домен тирозинкінази. Найпоширенішими мутаціями є делеції в ексоні 19 біля кодонів 746–750 (від 45 до 50% мутацій РЕФР) і беззмістовні мутації, що призводять до заміни аргініну на лейцин у кодоні 858 (L858R) в ексоні 28 (від 35 до 45% мутацій РЕФР). Соматичні мутації РЕФР виявляють приблизно у 5–15% недібраних пацієнтів європеоїдної раси і у 25–35% недібраних пацієнтів азійської раси з недрібноклітинним раком легень. Ці мутації, очевидно, обмежені недрібноклітинним раком легень, оскільки їх рідко виявляли при інших типах злоякісних пухлин людини. Соматичні мутації гена РЕФР найчастіше виявляють у популяції пацієнтів із цим типом раку, які мають одну або більше з таких ознак: гістологічні ознаки аденокарциноми й особливо — немуцинозної бронхоальвеолярної карциноми, відсутність куріння в анамнезі; відсутність мутації гена K-RAS; азійська раса і жіноча стать. Ймовірність мутацій РЕФР зменшується в міру збільшення куріння тютюну, у зв’язку з чим з’явилась гіпотеза про відмінність аденокарциноми легень у людей, які ніколи не курили, і недрібноклітинного раку легень з великою частотою мутацій РЕФР і підвищеною чутливістю до інгібіторів тирозинкінази РЕФР. Зв’язок між мутаціями РЕФР і відповіддю на лікування ерлотинібом або гефітинібом був підтверджений ретроспективно в кількох клінічних дослідженнях. Також є свідчення про те, що цей зв’язок корелює з поліпшенням виживання. Однак у більших рандомізованих дослідженнях, таких як дослідження BR.21, подібну перевагу у виживанні спостерігали в пацієнтів, які отримували ерлотиніб, незалежно від наявності мутованого гена РЕФР чи дикого типу гена, що свідчить про те, що мутації РЕФР не є єдиним біомаркером прогнозу користі для виживання при застосуванні низькомолекулярних інгібіторів тирозинкінази РЕФР у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень.

РЕЗИСТЕНТНІСТЬ І АНТАГОНІСТИ РЕФР

Природжена резистентність

Активуючі мутації гена K-RAS, які призводять до активації мутаген-активованої системи протеїнкінази незалежно від РЕФР, виявляють приблизно в 15–30% пацієнтів з колоректальним раком, і їх наявність переважно корелює з гіршим прогнозом перебігу раку. Мутації гена K-RAS частіше виникають у пацієнтів, які багато курили. Ці мутації найчастіше стаються в кодонах 12 і 13 в ексоні 2 гена K-RAS і, як правило, переважно взаємно виключають мутації гена РЕФР. У низці досліджень мутації гена K-RAS були суттєво пов’язані з відсутністю відповіді на цетуксимаб або панітумумаб у пацієнтів з поширеним колоректальним раком, який резистентний до хіміотерапії. Обидва результати свідчать, що незалежна від РЕФР активація сигнальної системи K-RAS може мати негативний вплив на відповідь на анти-РЕФР препарати. Однак не було виявлено кореляції між мутаціями K-RAS й ефективністю в дослідженні INTERST, у якому порівнювали застосування доцетакселу і гефітинібу у другій лінії лікування недрібноклітинного раку легень. Натомість результати дослідження 3 фази з порівнянням панітумумабу і найліпшого симптоматичного лікування в пацієнтів з колоректальним раком, який резистентний до хіміотерапії, підтвердили, що панітумумаб ефективний тільки в пацієнтів з диким типом гена K-RAS.

Набута резистентність

У пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, які спочатку відповідали на лікування гефітинібом або ерлотинібом, набута резистентність до інгібіторів РЕФР, що призвела до невдачі лікування, асоційована з виникненням нових мутацій гена РЕФР. Найбільш вивчені мутації РФЕР стаються в ексоні 20, що призводить до заміни метіоніну на треонін у кодоні 790 (Т790М). Ця мутація зумовлює зміну тривимірної структури домена тирозинкінази, що перешкоджає прикріпленню ерлотинібу і гефітинібу до РЕФР. Згідно з недавнім повідомленням, ампліфікація протоонкогена МЕТ може відігравати роль у розвитку набутої резистентності до інгібіторів тирозинкінази РЕФР у пацієнтів з недрібноклітинним раком легень. Ампліфікація МЕТ призводить до незалежної активації сигнальної системи PI3K-AKT шляхом активації HER3-залежного сигнального шляху. У клітинних лініях раку легень, чутливого до гефітинібу, у яких розвинулась резистентність до гефітинібу внаслідок ампліфікації МЕТ, пригнічення активності МЕТ спричиняло відновлення чутливості до гефітинібу. У пілотному дослідженні на матеріалі 18 зразків пухлин від пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, які спочатку були чутливі до гуфітінібу, однак згодом стали клінічно резистентними, було виявлено ампліфікацію МЕТ у 4 пухлинах.

Майбутні напрямки

Відповідний добір пацієнтів є важливим у клінічному застосуванні антагоністів РЕФР, оскільки ракові клітини повинні мати функціонуючі РЕФР для розвитку відповіді на лікування. Оптимальна відповідь на антагоністи РЕФР також потребує цілісності внутрішньоклітинних сигнальних систем, які активує РЕФР. Крім того, залежні від РЕФР клітини можуть уникати пригніченню росту при впливі на РЕФР завдяки використанню інших рецепторних систем або активації внутрішньоклітинних сигнальних ефекторів, що свідчить про потребу розробки лікувальних стратегій, націлених на подолання резистентності до анти-РЕФР препаратів. Було виявлено низку молекулярних ознак, які дають змогу ідентифікувати пацієнтів з вищою ймовірністю відповіді на анти-РЕФР препарати. Іншим клінічним питанням є потреба визначення найефективніших послідовностей і комбінацій для застосування інгібіторів РЕФР в поєднанні з хіміотерапією, променевою терапією або їх комбінацією для оптимізації цитотоксичного ефекту. Схеми, які застосовували дотепер, базувались на поєднанні стандартних схем хіміотерапії з постійним введенням анти-РЕФР препаратів, майбутні напрями лікування повинні бути обґрунтовані молекулярними, фармакокінетичними і фармакодинамічними дослідженнями.

Підготував Роман Шиян