В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

Антагонисты РЭФР в лечении рака

Сокращенное изложение

Fortunato Ciardiello, Giampaolo Tortora
N Engl J Med 2008;358:1160-74.

Раковые клетки могут приобретать способность к автономной и нерегулируемой пролиферации вследствие неконтролированной выработки молекул, стимулирующих рост клеток (факторы роста), или в результате патологической активации экспрессии специфических белков (рецепторов факторов роста) на клеточных мембранах, с которыми избирательно связываются факторы роста. Оба процесса запускают каскад внутриклеточных сигналов, что в конечном итоге приводит к пролиферации раковых клеток, индукции ангиогенеза и метастазированию. Для большинства эпителиальных злокачественных опухолей характерна функциональная активация факторов роста и рецепторов эпидермального фактора роста (РЭФР). Учитывая данный феномен, РЭФР стал первым рецептором фактора роста, который было предложено считать целью противоракового лечения. В настоящее время, после 20 лет разработки препаратов, на рынке доступно четыре антагониста РЭФР, предназначенных для лечения четырех метастатических эпителиальных злокачественных опухолей: немелкоклеточного рака легких, плоскоклеточного рака головы и шеи, колоректального рака и рака поджелудочной железы. Информации относительно применения антагонистов РЭФР при ранних стадиях рака получено меньше. В данной статье подытожены механизмы действия ингибиторов РЭФР, приведены клинические доказательства их противоопухолевой активности и пересмотрены современные и спорные клинические вопросы, касающиеся оптимального лечения больных раком.

РЭФР В ПРОЦЕССЕ КАНЦЕРОГЕНЕЗА У ЧЕЛОВЕКА

РЭФР — это трансмембранный рецептор семейства четырех родственных белков. Десять сродных лигандов могут избирательно прикрепиться к каждому рецептору. После того, как лиганд прикрепляется к одноцепочному РЭФР, рецептор формирует димер, передающий сигнал в клетку путем аутофосфорилирования рецептора под воздействием тирозинкиназы. Аутофосфорилирование запускает ряд внутриклеточных механизмов, способных привести к пролиферации раковой клетки, блокаде апоптоза, активации инвазии и метастазирования, а также стимуляции неоваскуляризации, индуцированной опухолью.

РАЗРАБОТКА АНТАГОНИСТОВ РЭФР ДЛЯ ПРОТИВОРАКОВОГО ЛЕЧЕНИЯ

Первые анти-РЭФР препараты были разработаны в 1980-х годах. Два класса антагонистов РЭФР успешно прошли клинические испытания III фазы, в настоящее время они применяются в рутинной практике: анти-РЭФР моноклональные антитела и низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы РЭФР (таблицы 1 и 2).

Анти-РЭФР моноклональные антитела, такие как цетуксимаб, прикрепляются к внеклеточному домену РЭФР, когда последний находится в неактивной форме, и конкурируют за связывание с участком прикрепления лиганда, таким образом блокируя активацию тирозинкиназы РЭФР. Низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы РЭФР, такие как эрлотиниб и гефитиниб, обратимо конкурируют с АТФ за связывание с внутриклеточным каталитическим доменом тирозинкиназы РЭФР и, таким образом, подавляют аутофосфорилирование РЭФР и последующую передачу сигнала. Анти-РЭФР моноклональные антитела избирательно распознают РЭФР и, соответственно, являются высокоизбирательными относительно данного рецептора. Кроме того, ряд низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназы РЭФР может блокировать тирозинкиназы различных факторов роста, включая других представителей семейства РЭФР, или рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста. В механизме (или механизмах) действия, фармакологических эффектах и спектре активности анти-РЭФР моноклональных антител и низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназы РЭФР имеются отличия, которые могут иметь значение с точки зрения клинической эффективности (таблица 1 и рисунки 1 и 2).

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТАГОНИСТОВ РЭФР ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЯХ ЧЕЛОВЕКА

Более 10 препаратов, действие которых направлено на РЭФР, находятся на поздних стадиях клинической разработки в лечении различных видов раковых опухолей человека. Два анти-РЭФР моноклональных антитела (цетуксимаб и панитумумаб) и два низкомолекулярных ингибитора тирозинкиназы РЭФР (гефитиниб и эрлотиниб) уже одобрены в нескольких странах для лечения метастатического немелкоклеточного рака легких, колоректального рака, плоскоклеточного рака головы и шеи, а также рака поджелудочной железы (таблица  2).

Немелкоклеточный рак легких

В исследованиях 1 фазы было продемонстрировано, что гефитиниб и эрлотиниб характеризуются высокой клинической активностью у пациентов с метастатическим химиорезистентным немелкоклеточным раком легких. Такие нежелательные явления, как дозозависимая обратимая диарея и угревидная кожная сыпь, являлись наиболее распространенными побочными эффектами (максимальная доза 750 мг в день для гефитиниба и 150 мг в день для эрлотиниба). Гистологические особенности сыпи (нейтрофильная инфильтрация перифолликулярной зоны в толще базального слоя кожи) отличаются от признаков типичных угрей и характерны для всех анти-РЭФР препаратов, включая анти-РЭФР моноклональные антитела. Токсические эффекты со стороны кожи, как правило, проявляются на протяжении первых 2–3 недель после начала лечения и постепенно исчезают у большинства пациентов, даже в случае продолжения анти-РЭФР лечения. В последующих исследованиях использовалась максимально переносимая доза эрлотиниба (150 мг в день), определенная на основании побочных эффектов, тогда как в исследованиях гефитиниба применялись относительно низкие дозы (рандомизация пациентов в группы лечения дозами 250 мг или 500 мг в день), принимая во внимание максимальную дозу препарата.

Гефитиниб стал первым анти-РЭФР препаратом, клинически значимая противоопухолевая эффективность которого была засвидетельствована в двух рандомизированных исследованиях 2 фазы с участием пациентов с немелкоклеточным раком легких без ответа на лечение по одной или двум схемам химиотерапии, включая схемы на основе препаратов платины и доцетаксела. Две дозы гефитиниба (250 мг и 500 мг) характеризовались аналогичной противоопухолевой активностью, однако токсичность оказалась выше при использовании дозы в 500 мг. Поэтому в последующих исследованиях применялась доза в 250 мг. Результаты перечисленных исследований привели к тому, что в мае 2003 года гефитиниб был официально одобрен Администрацией по контролю пищевых продуктов и лекарств США (FDA) в качестве препарата третьей линии лечения у пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких после безуспешного применения схем химиотерапии на основе препаратов платины или доцетаксела.

Однако в рандомизированном плацебо-контролированном исследовании 3 фазы (ISEL — Iressa Survival Evaluation in Lung cancer) не удалось продемонстрировать, что гефитиниб продлевает выживаемость. Ни средняя выживаемость, ни показатели однолетней выживаемости заметно не отличались у пациентов, получавших гефитиниб, и больных группы плацебо в общей популяции пациентов и подгруппе лиц с аденокарциномой в анамнезе. Предварительно запланированный подгрупповой анализ продемонстрировал существенные преимущества в показателях выживаемости только пациентов азиатского происхождения и никогда не куривших. В июне 2005 года на основании отсутствия преимуществ в выживаемости по данным исследования ISEL Администрация по контролю пищевых продуктов и лекарств США ограничила показания к применению гефитиниба только пациентами, участвующими в клинических исследованиях, и пациентами, у которых наблюдается клинический эффект от уже начатого лечения. В настоящее время гефитиниб доступен на рынке некоторых стран Восточной Азии, однако он не продается на территории США и Европейского Союза.

На основании клинических данных, засвидетельствовавших способность анти-РЭФР препаратов потенцировать противоопухолевую активность цитотоксических препаратов, в четырех рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролированных исследованиях 3 фазы изучалась эффективность комбинации эрлотиниба или гефитиниба с химиотерапией в лечении первой линии немелкоклеточного рака легких. Использовались две стандартные схемы, включающие два препарата платины в комбинации с эрлотинибом или гефитинибом. Ни в одном из упомянутых исследований не наблюдалось разности в показателях выживаемости пациентов, а также повышения частоты ответа или продления времени до прогрессирования заболевания при дополнении схем химиотерапии гефитинибом. Одной из возможных причин безуспешной попытки засвидетельствовать пользу гефитиниба в данных исследованиях является то, что в них включались неотобранные пациенты с немелкоклеточным раком легких. Поскольку не у всех пациентов с немелкоклеточным раком легких и положительным статусом РЭФР имеются опухоли, зависимые от сигнальной системы РЭФР, немногие больные с таким типом рака получат клиническую пользу от добавления анти-РЭФР препаратов к химиотерапии Кроме того, ретроспективный подгрупповой анализ засвидетельствовал, что добавление эрлотиниба к карбоплатину и паклитакселу значительно продлевает выживаемость только в подгруппе никогда не куривших пациентов.

Известно, что лечение цетуксимабом относительно редко сопровождается побочными эффектами. К наиболее распространенным из них относятся токсические реакции со стороны кожи (покраснение, угревая сыпь и фолликулит), лихорадка, озноб, астения, преходящее повышение уровня аминотрансфераз и тошнота. Приблизительно у 1,5% пациентов наблюдаются инфузионные реакции, к которым относятся аллергические явления, требующие отмены лечения; они часто наблюдаются при применении химерных мышино-человеческих моноклональных антител. Результаты большинства исследований 2 фазы свидетельствуют, что добавление цетуксимаба к химиотерапии на основе препаратов платины клинически эффективно. Недавно завершилось крупномасштабное кооперированное рандомизированное исследование 3 фазы — FLEX: First-line in Lung cancer with ErbituX, в котором цетуксимаб добавлялся к стандартной химиотерапии на основе препаратов платины (цисплатин и бинорелбин).

Результаты кооперированного рандомизированного исследования III фазы FLEX на материале 1125 пациентов с НМКРЛ III–IV стадий засвидетельствовали, что у пациентов, получавших препарат Эрбитукс в качестве первой линии лечения, средняя общая выживаемость оказалась значительно длиннее, чем у больных, получавших только химиотерапию (11,3 месяца в противовес 10,1 месяца; р = 0,04). В основной группе пациентов европеоидной расы, составлявшей 84% общей популяции пациентов, преимущества препарата Эрбитукс подтверждены для всех гистологических подтипов опухолей. В данной группе средняя общая выживаемость увеличилась от 9,1 месяца до 10,5 месяцев, что соответствует коэффициенту риска 0,8 (р = 0,003). У пациентов с аденокарциномой Эрбитукс позволял увеличить выживаемость практически на 2 месяца по сравнению с контрольной группой. В общей популяции исследования комбинированное лечение сопровождалось хорошей переносимостью, все побочные эффекты являлись ожидаемыми и контролированными. Данные исследования FLEX подтверждают результаты предыдущих исследований препарата Эрбитукс в сочетании со стандартной химиотерапией 1-й линии лечения НМКРЛ, когда подобная тактика приводила к возрастанию частоты ответа и продлению общей выживаемости.

Колоректальный рак

Применение цетуксимаба изучалось у пациентов с резистентным к химиотерапии или нелеченным метастатическим колоректальным раком. В исследованиях 2 фазы монотерапия цетуксимабом сопровождалась частотой ответа от 9 до 12%. При добавлении цетуксимаба к иринотекану удалось достичь частоты ответа приблизительно 20% у пациентов, у которых ранее не наблюдалось ответа на иринотекан. В кооперированном рандомизированном исследовании 2 фазы изучалась активность цетуксимаба в качестве препарата монотерапии или в комбинации с иринотеканом у пациентов, у которых ранее не наблюдалось ответа на монотерапию иринотеканом. Сочетание цетуксимаб-иринотекан оказалось значительно эффективнее монотерапии цетуксимабом по показателям частоты ответа и выживаемости без прогрессирования заболевания. Однако средняя выживаемость была подобной при применении двух подходов, в основном вследствие перехода пациентов из группы монотерапии цетуксимабом в группу комбинированного лечения в случае безуспешных попыток терапии. Благодаря таким результатам цетуксимаб был одобрен FDA в феврале 2004 года для применения как в качестве монотерапии метастатического колоректального рака (у пациентов с непереносимостью иринотекана), так и в комбинации с иринотеканом (у пациентов без ответа на монотерапию иринотеканом). EMEA одобрила цетуксимаб только в комбинации с иринотеканом.

Недавно в рандомизированном исследовании 3 фазы, в котором цетуксимаб сравнивался с оптимальной симптоматической терапией у больных, у которых лечение всеми доступными на рынке препаратами (включая фторпиримидины, оксалиплатин и иринотекан) оказалось безуспешным, удалось продемонстрировать продление общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования болезни, а также улучшение качества жизни при использовании цетуксимаба. Цетуксимаб, очевидно, является единственным препаратом, обеспечивающим эффективность при колоректальном раке после безуспешных попыток применения всех доступных на сегодняшний день схем химиотерапии.

Результаты исследований 2 фазысвидетельствуют, что цетуксимаб в сочетании с химиотерапией на основе иринотекана или оксалиплатина эффективен в первой линии лечения метастатического колоректального рака (абсолютное возрастание частоты ответа — 10–20%). Такой ответ может быть клинически значимым, особенно в случае изолированных метастазов в печени, поскольку уменьшение количества и размеров метастазов после лечения указанной комбинацией позволяет провести радикальное хирургическое вмешательство. Недавно в кооперированном рандомизированном исследовании 3 фазы изучалось применение цетуксимаба в комбинации со стандартной схемой химиотерапии на основе фторурацила, лейковорина и иринотекана (FOLFIRI) у ранее не леченных пациентов с метастатическим колоректальним раком. Цетуксимаб в сочетании с химиотерапией по схеме FOLFIRI обеспечивал значительное повышение частоты ответа, продление выживаемости без прогрессирования заболевания и практически втрое повышал шансы на проведение радикального хирургического вмешательства с целью резекции метастазов.

Данные, представленные на 33-м конгрессе Европейской ассоциации медицинской онкологии (ESMO), состоявшемся в сентябре 2008 года в Стокгольме, укрепили позицию Эрбитукса как препарата 1 линии в лечении метастатического колоректального рака.

После ранее опубликованных показателей частоты ответа на уровне 60% обновленные результаты исследования CRYSTAL засвидетельствовали частоту ответа 77% у пациентов с диким типом гена KRAS с изолированными метастазами КРР в печень. Учитывая тот факт, что приблизительно у 65% больных ген KRAS — дикого типа, такая высокая эффективность имеет очень важное клиническое значение. Благодаря результатам исследований CRYSTAL и OPUS препарат Эрбитукс был недавно одобрен в Европе для лечения пациентов с мКРР с экспрессией РЭФР и диким типом гена KRAS. В обоих исследованиях добавление препарата Эрбитукс к стандартной химиотерапии сопровождалось высокой частотой ответа на лечение (60%), что значительно выше, чем при использовании только химиотерапии (CRYSTAL: 59% в противовес 43%; OPUS: 61% в противовес 37%), и значимым снижением риска последующего прогрессирования болезни (CRYSTAL: –32%, коэффициент риска 0,68; OPUS: –43%, коэффициент риска 0,57). На конгрессе были представлены показатели общей выживаемости, полученные в исследовании CRYSTAL. Среди больных с диким типом гена KRAS (n = 346), получавших Эрбитукс, общая выживаемость продлилась на 4 месяца по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию (FOLFIRI) (соответственно 24,9 месяца в противовес 21,0 месяца; КР 0,84; р = 0,02). Общая выживаемость пациентов с мутантным геном KRAS не отличалась в двух группах лечения (17,5 месяца в противовес 17,7 месяца; КР 1,03). Данное исследование является первым рандомизированным исследованием III фазы, в котором выживаемость пациентов с МКРР превысила 2 года.

Результаты исследования CELIM дополнительно подтвердили данные исследования CRYSTAL, засвидетельствовав, что добавление препарата Эрбитукс сопровождается возрастанием частоты ответа и облегчает проведение радикального хирургического вмешательства. В исследовании CELIM изучалась эффективность комбинации препарата Эрбитукс с двумя стандартными схемами химиотерапии (FOLFIRI или FOLFOX) у пациентов с нерезектабельными метастазами в печень. Анализ эффективности засвидетельствовал, что у 79% пациентов с диким типом гена KRAS произошла значительная регрессия опухоли, что, в свою очередь, позволило выполнить резекцию у 43% пациентов и полное хирургическое удаление опухолей у 34%.

Другим моноклональным препаратом является панитумумаб, представляющий собой полностью человеческое анти-РЭФР моноклональное антитело. Как и при лечении цетуксимабом, наиболее распространенными побочными эффектами являлись кожная сыпь и диарея. В рандомизированном исследовании 3 фазы панитумумаб сравнивался с оптимальной симптоматической терапией у больных колоректальным раком, с безуспешными попытками лечения фторпиримидином, оксалиплатином и иринотеканом в анамнезе. Удалось достичь 10% частоты ответа и значительного снижения риска опухолевой прогрессии. Однако не наблюдалось разности в общей выживаемости, вероятно, в результате предварительно запланированного перехода больных из группы оптимальной симптоматической терапии в группу панитумумаба. На основании вышеприведенных результатов в сентябре 2006 года панитумумаб был одобрен FDA как препарат для монотерапии метастатического колоректального рака при прогрессировании заболевания после химиотерапии по схемам с фторпиримидином, оксалиплатином и иринотеканом.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

В нескольких исследованиях 2 фазы цетуксимаб изучался как средство для монотерапии или в комбинации с цисплатином при лечении резистентного к препаратам платины плоскоклеточного рака головы и шеи — опухоли, при которой ни один из специальных методов не является эффективным; продолжительность жизни таких пациентов очень короткая. В целом, частота ответа на фоне монотерапии цетуксимабом составила от 10 до 13%, а частота контроля заболевания — приблизительно 40–46%. Цетуксимаб был одобрен FDA в феврале 2006 года для применения в комбинации с лучевой терапией при лечении местно-распространенного нерезектабельного плоскоклеточного рака головы и шеи. Цетуксимаб также был одобрен в качестве средства для монотерапии метастатической болезни пациентов с безуспешными попытками химиотерапии в анамнезе. В марте 2006 года цетуксимаб в комбинации с лучевой терапией был одобрен EMEA для лечения местно-распространенного рака.

Сочетание цетуксимаба и лучевой терапии изначально исследовалось у ранее не леченных пациентов с местно-распространенным плоскоклеточным раком головы и шеи. В рандомизированном кооперированном исследовании 3 фазы пациенты получали только лучевую терапию или комбинацию последней с цетуксимабом. Лучевая терапия с цетуксимабом позволила значительно продлить выживаемость без прогрессирования болезни, период местного контроля опухоли и общую выживаемость. В недавнем крупномасштабном рандомизированном кооперированном исследовании 3 фазы было засвидетельствовано эффективность добавления цетуксимаба к химиотерапии на основе платины и фторурацила в первой линии лечения рецидивного или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи, что было доказано значительным улучшением показателей общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания. Описанное исследование 3 фазы является уникальным потому, что оно засвидетельствовало преимущества нового метода лечения с точки зрения выживаемости, по сравнению с химиотерапией на основе препаратов платины при указанном виде рака.

Проект EXTREME представлял собой кооперированное рандомизированное контролированное исследование III фазы с участием 442 пациентов. Основной целью исследования являлась оценка эффективности Эрбитукса в сочетании с цисплатином или карбоплатином плюс 5-фторурацил (5-ФУ) в противовес только химиотерапии в качестве первой линии лечения рецидивного и/или метастатического ПРГШ. У пациентов, получавших Эрбитукс в сочетании с химиотерапией наблюдались следующие преимущества по сравнению с группой только химиотерапии.

• Удлинение средней общей выживаемости приблизительно на 3 месяца (10,1 месяца в противовес 7,4 месяца; р = 0,04), что соответствует 20% снижению риска смерти (КР 0,80) за время участия в исследовании;
• Увеличение средней выживаемости без прогрессирования болезни на 70% (5,6 месяца в противовес 3,3 месяца; р < 0,001);
• Относительное повышение частоты ответа на 80% (36% в противовес 20%; р < 0,001).

В исследовании EXTREME оценивалось также влияние лечения на качество жизни (КЖ), для этого использовались две анкеты (QLQ-C30 и QLQ-H&N35), разработанные Европейской организацией исследования и лечения рака (EORTC). Анкета QLQ-C30 предназначена для оценки КЖ в целом, а анкета QLQ-H&N35 — для оценки КЖ у пациентов с раком головы и шеи. Анализ заполненных анкет продемонстрировал, что добавление препарата Эрбитукс к химиотерапии приносит выраженную и клинически значимую пользу без ухудшения переносимости. Кроме того, анализ анкет QLQ-H&N35 засвидетельствовал, что при использовании препарата Эрбитукс пациенты чувствовали значительное облегчение боли и глотания.

На конгрессе ESMO были также представлены результаты ретроспективного анализа данных исследования EXTREME, проводившегося с целью оценки влияния экспрессии РЭФР и количества копий гена РЭФР на общую выживаемость. У пациентов, получавших препарат Эрбитукс, не было засвидетельствовано взаимосвязи между данными факторами и общей выживаемостью. В настоящее время нет доказательств, что прогностические биомаркеры играют какую-либо клиническую роль в лечении рецидивного и/или метастатического ПРГШ. Кроме того, биомаркер KRAS, являющийся важным предиктором эффективности лечения метастатического колоректального рака, не играет роли при ПРГШ, при котором у 95% пациентов KRAS относится к генам дикого типа.

ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ОТВЕТА НА ЛЕЧЕНИЕ АНТИ-РЭФР ПРЕПАРАТАМИ

Поскольку не у всех больных раком наблюдается клиническая польза при лечении ингибиторами РЭФР, есть необходимость определить и клинически подтвердить критерии подбора пациентов для такого лечения. В ряде исследований были получены доказательства того, что учет определенных клинико-патологических признаков, а также генетических особенностей позволяет выявлять пациентов с опухолями, потенциально чувствительными или резистентными к анти-РЭФР лечению.

Клинические и патогистологические прогностические факторы

Результаты большинства клинических исследований гефитиниба и эрлотиниба при немелкоклеточном раке легких свидетельствуют, что азиатское происхождение, женский пол, отсутствие курения в анамнезе и опухоли с гистологическими признаками аденокарциномы являются потенциальными прогностическими факторами положительного клинического ответа на анти-РЭФР лечение. Однако наличие или отсутствие токсических реакций со стороны кожи, таких как угревая сыпь, и их степень тяжести являются ведущими клиническими признаками эффективности анти-РЭФР лечения. В частности, выраженная положительная взаимосвязь между тяжестью токсических реакций со стороны кожи и частотой ответа, выживаемостью без прогрессирования болезни и общей выживаемостью прослеживалась практически во всех исследованиях эрлотиниба, цетуксимаба и панитумумаба при распространенном немелкоклеточном раке легких, колоректальном раке, плоскоклеточном раке головы и шеи и раке поджелудочной железы. Очевидно, что кожные эффекты, не связанные с раком, отражают степень блокады РЭФР в опухоли, и в данном случае сыпь коррелирует с насыщением РЭФР или с соответствующей концентрацией препарата в опухоли.

Экспрессия белка РЭФР

Экспрессия РЭФР, определенная с помощью иммуногистохимического метода, являлась первым биомаркером, который изучался в качестве потенциального прогностического фактора ответа на лечение. Однако в большинстве исследований не удалось продемонстрировать зависимость между экспрессией РЭФР и клинической активностью анти-РЭФР препаратов. Удалось доказать клиническую эффективность цетуксимаба у пациентов с колоректальным раком и отрицательным статусом РЭФР. Аналогично, в проспективном клиническом исследовании 2 фазы ответ на лечение панитумумабом у пациентов с метастатическим колоректальным раком являлся аналогичным независимо от того, была ли экспрессия РЭФР высокой, низкой или отрицательной по результатам иммуногистохимического анализа. В совокупности данные свидетельствуют, что иммуногистохимическое определение экспрессии РЭФР не является оптимальным методом отбора пациентов, которые ответят на лечение анти-РЭФР препаратами.

Соматические мутации гена РЭФР

Тот факт, что определенные соматические мутации тирозинкиназы, являющиеся АТФ-связующим доменом гена РЭФР, связаны с ответом на лечение ингибиторами тирозинкиназы РЭФР при немелкоклеточном раке легких, свидетельствует, что отбор пациентов может осуществляться путем молекулярного скрининга. Приблизительно 90% мутаций РЭФР затрагивают мелкие участки гена с эксонами (18 до 24), кодирующие домен тирозинкиназы. К наиболее распространенным из них относятся делеции в эксоне 19 возле кодонов 746–750 (от 45 до 50% мутаций РЭФР) и бессмысленные мутации, приводящие к замене аргинина на лейцин в кодоне 858 (L858R) в эксоне 28 (от 35 до 45% мутаций РЭФР). Соматические мутации РЭФР встречаются приблизительно у 5–15% случайных пациентов европеоидной расы и у 25–35% случайных пациентов азиатской расы с немелкоклеточным раком легких. Данные мутации, видимо, ограничены немелкоклеточным раком легких, поскольку они редко наблюдались при других типах злокачественных опухолей человека. Соматические мутации гена РЭФР чаще всего наблюдаются в популяции пациентов с данным типом рака при наличии одного и более из следующих признаков: гистологические доказательства аденокарциномы и особенно немуцинозной бронхоальвеолярной карциномы, отсутствие курения в анамнезе; отсутствие мутации гена K-RAS; азиатская раса и женский пол. Риск мутаций РЭФР снижается по мере распространения табакокурения, в связи с чем появилось предположение, что аденокарцинома легких у никогда не куривших людей отличается от немелкоклеточного рака легких с высокой частотой мутаций РЭФР и повышенной чувствительностью к ингибиторам тирозинкиназы РЭФР. Взаимосвязь между мутациями РЭФР и ответом на лечение эрлотинибом или гефитинибом ретроспективно подтвердилась в нескольких клинических исследованиях. Также имеются свидетельства того, что это коррелирует с улучшением показателей выживаемости. Однако в крупномасштабных рандомизированных исследованиях, таких как проект BR.21, подобные преимущества в выживаемости наблюдались у пациентов, получавших эрлотиниб независимо от наличия мутации гена РЭФР, что свидетельствует о том, что мутации РЭФР не являются единственным прогностическим биомаркером выживаемости при применении низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназы РЭФР у пациентов с немелкоклеточным раком легких.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ И АНТАГОНИСТЫ РЭФР

Врожденная резистентность

Активирующие мутации гена K-RAS, приводящие к активации мутаген-активированной системы протеинкиназы независимо от РЭФР, имеются приблизительно у 15–30% пациентов с колоректальным раком, а их наличие, как правило, сопряжено с худшим прогнозом заболевания. Мутации гена K-RAS чаще встречаются у заядлых курильщиков. Данные мутации чаще всего касаются кодонов 12 и 13 в эксоне 2 гена K-RAS, при этом мутации гена РЭФР, как правило, исключены. В ряде исследований мутации гена K-RAS сопровождались отсутствием ответа на цетуксимаб или панитумумаб у пациентов с распространенным колоректальным раком, резистентным к химиотерапии. Оба результата свидетельствуют о том, что независимая от РЭФР активация сигнальной системы K-RAS может отрицательно влиять на ответ на анти-РЭФР-терапию. Однако подобной корреляции между мутациями K-RAS и эффективностью не наблюдалось в исследовании INTERST, в котором сравнивались доцетаксел и гефитиниб в качестве второй линии терапии немелкоклеточного рака легких. В то же время результаты исследования 3 фазы со сравнением панитумумаба и оптимальное симптоматическое лечение больных колоректальным раком, резистентным к химиотерапии, подтвердили, что панитумумаб эффективен только у пациентов с диким типом гена K-RAS.

Приобретенная резистентность

У пациентов с немелкоклеточным раком легких, изначально отвечавших на лечение гефитинибом или эрлотинибом, приобретенная резистентность к ингибиторам РЭФР, приведшая к неудаче лечения, ассоциировалась с возникновением новых мутаций гена РЭФР. Мутации РЭФР, которые на сегодняшний день изучены наиболее полно, затрагивают эксон 20, что приводит к замене метионина на треонин в кодоне 790 (Т790М). Данная мутация обусловливает изменение трехмерной структуры домена тирозинкиназы, что препятствует прикреплению эрлотиниба и гефитиниба к РЭФР. Согласно недавним сообщениям, амплификация протоонкогена Мет может играть роль в развитии приобретенной резистентности к ингибиторам тирозинкиназы РЭФР у пациентов с немелкоклеточным раком легких. Амплификация Мет приводит к независимой активации сигнальной системы PI3K-AKT путем активации HER3-зависимого сигнального пути. В клеточных линиях рака легких, чувствительного к гефитинибу с резистентностью к гефитинибу в результате амплификации Мет, подавление активности Мет приводило к возобновлению чувствительности к гефитинибу. В пилотном исследовании на материале 18 образцов опухолей пациентов с немелкоклеточным раком легких, изначально чувствительных к гефитинибу, однако впоследствии приобретших клиническую резистентность, наблюдалась амплификация Мет в 4 опухолях.

Направления будущего

Правильный отбор пациентов важен для использования антагонистов РЭФР в клинической практике, поскольку раковые клетки должны иметь функционирующие РЭФР для развития ответа на лечение. Оптимальный ответ на антагонисты РЭФР также требует целостности внутриклеточных сигнальных систем, активируемых РЭФР. Кроме того, рост зависимых от РЭФР клеток может и не угнетаться при влиянии на РЕФР благодаря воздействию на другие рецепторные системы либо активации внутриклеточных сигнальных эффекторов, что свидетельствует о необходимости разработки лечебных стратегий, направленных на преодоление резистентности к анти-РЭФР препаратам. Был выявлен целый ряд молекулярных признаков, позволяющих идентифицировать пациентов с более высокой вероятностью ответа на лечение анти-РЭФР препаратами. Другим клиническим вопросом является необходимость определения максимально эффективных последовательностей и комбинаций при использовании ингибиторов РЭФР в сочетании с химиотерапией, лучевой терапией или их сочетанием для оптимизации цитотоксического эффекта. Схемы, применявшиеся до настоящего времени, базировались на сочетании стандартных схем химиотерапии с постоянным введением анти-РЭФР препаратов, будущие направления в лечении должны быть обоснованы молекулярными, фармакокинетическими и фармакодинамическими исследованиями.

Подготовил Роман Шиян