КОРТИКОБАЗАЛЬНАЯ ДЕГЕНЕРАЦИЯ

Сокращенное изложение

ВВЕДЕНИЕ

Первое четкое описание кортикобазальной дегенерации (КБД) было представлено Rebeiz et al. в 1968 году, оно касалось трех пациентов с замедленными и обедненными произвольными движениями конечностей, их “одеревенением”, тремором, дистонической позой, мышечной ригидностью, нарушенными навыками и нарушениями походки. Óпомянутые авторы назвали описанный симптомокомплекс “кортикодентонигральной дегенерацией с нейрональной ахромазией”, о чем свидетельствовало наличие асимметричной атрофии коры и потеря нейронов в лобно-теменной области, сопутствующий глиоз и набухание нейрональных тел без субстанции Ниссля. При этом также наблюдалась утрата пигментных нейронов в черном веществе, вовлечение различных подкорковых структур и вторичная дегенерация кортикоспинального пути. В качестве определений данной патологии предлагались различные названия, больше всего среди них прижилось КБД.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Как правило, вышеописанное заболевание развивается в возрасте 60–80 лет; в большинстве случаев симптомы появляются в 63 года. Согласно патологоанатомическим данным, минимальный возраст пациента составляет 45 лет. Лица мужского и женского пола заболевают с одинаковой частотой, тем не менее, согласно некоторым метаанализам, женщины поражаются чаще. КБД — типичное спорадическое заболевание, однако в литературе встречаются ссылки на случаи семейной патологии. Неизвестно о какой-либо его взаимосвязи с токсическими или инфекционными факторами.

Хотя данное нейродегенеративное заболевание считается редким, точные данные о его частоте и распространенности не доступны. В последнем популяционном исследовании пациентов с паркинсоническим синдромом не было обнаружено ни одного случая КБД среди 121 628 лиц. По оценкам Togasaki и Tanner, на КБД приходится около 4–6% всех случаев паркинсонизма, ее частота достигает 0,62–0,92 на 100 тыс. лиц в год. Распространенность заболевания достигает 4,9–7,3 на 100 тыс. лиц, а средняя выживаемость — 7,9 года.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

В нескольких клиникопатологических исследованиях изучалась клиническая семиотика заболевания, в частности типичные начальные проявления. Эти данные влияют на трактовку двигательных нарушений как атипичного паркинсонизма, учитывая тот факт, что большинство из них происходит из специализированных центров экстрапирамидных нарушений (клинический случай 1). Диагностические критерии КБД в основном были разработаны на основании упомянутых исследований, вместе с тем, вполне вероятно, что когнитивный аспект данной патологии зачастую игнорируется: такие больные часто попадают в нейропсихиатрические либо гериатрические клиники и поэтому данные о них не включаются в обсервационные исследования.

Начальные проявления

В двух крупномасштабных исследованиях изучались клинические признаки КБД. Rinne et al. описали 5 первичных клинических симптомов, выявленных у 36 пациентов. Чаще всего (в 55% случаев) наблюдался “синдром чужой руки” (вследствие ригидности, дистонии, акинезии либо апраксии), затем — нарушения походки (27%), другие проявления (чувствительные, речевые и поведенческие) наблюдались значительно реже. Wenning et al. описали 14 пациентов с патоморфологически подтвержденным диагнозом заболевания, у которых двигательные нарушения чаще всего являлись первичным симптомом (50%), за которым следовал тремор (21%). Через 3 года после появления первых признаков заболевания чаще всего наблюдались односторонняя ригидность верхней конечности (79%), брадикинезия (71%), идеомоторная апраксия (64%), постуральная нестабильность (45%), односторонняя дистония конечности (43%) и деменция (36%). В крупнейшем клиническом исследовании КБД с участием 147 пациентов, у которых только у 7 заболевание было подтверждено патоморфологически, у всех присутствовал, как минимум, один паркинсонический симптом — ригидность, брадикинезия или тремор, причем у 95% наблюдалось два симптома. Кроме того, у 93% больных имели место признаки поражения коры, например диспраксия, корковые нарушения чувствительности, деменция и дисфазия. Целый ряд других характерных признаков удалось выявить в немногочисленных популяциях, среди них: когнитивный дефицит, поведенческие расстройства, нарушения походки и речи, миоклонии, чувствительный дефицит и депрессия. Определенная асимметричность перечисленных симптомов объясняется тем, что большинство данных получено в специализированных клиниках двигательных нарушений (табл. 1).

Неврологические симптомы

Паркинсонизм и дистония

Односторонний характер симптоматики или четкая асимметрия является ведущим признаком двигательных нарушений КБД. Самым распространенным из них является асимметричный паркинсонизм, преимущественно вовлекающий руки. Согласно выводам Kompoliti et al., ригидность относится к самым частым симптомам паркинсонического синдрома при КБД, за ней следуют брадикинезия, нарушения походки и тремор. Частота последнего достигает 6–8 Гц, его характер несколько отличается от постурального тремора или тремора покоя, наблюдающегося при болезни Паркинсона (БП). На него могут наслаиваться фокальные ситуативно-индуцированные миоклонии, в частности на поздних стадиях заболевания, хотя иногда данный симптом является единственным. Нарушения походки проявляются постуральной нестабильностью и частыми падениями, более выраженными в процессе прогрессирования.

Асимметричная дистония конечностей у большинства таких пациентов может присутствовать как в начале заболевания, так и на его конечных стадиях, она часто сопровождается болью. Дистонии нижних конечностей в данном случае развиваются реже, так как чаще всего вовлекаются руки, очень редко можно столкнуться с дистониями головы, шеи и туловища. Довольно часто имеет место формирование так называемого “дистонического кулака” — сжатой кисти с пальцами, согнутыми вокруг большого пальца в положении ладонного приведения.

Корковые нарушения

Среди корковых симптомов у больных КБД чаще всего наблюдается идеомоторная апраксия. С клинической точки зрения ее интерпретировать довольно сложно, особенно в случае сочетания с брадикинезией, ригидностью или дистонией. У большинства пациентов указанный синдром является двусторонним и поэтому более показателен на конечности, не пораженной паркинсонизмом или дистонией. Апраксия при КБД, как правило, проявляется в виде нарушений имитации бессмысленных или символических движений руками, а также при попытках удержать реальные предметы. При апраксии нижних конечностей пациенты испытывают трудности при ходьбе: нога будто „прилипает” к полу в момент начала движения либо ее нужно тащить, в связи с чем больной спотыкается на неровных поверхностях. При данной патологии может наблюдаться также апраксия лицевой области, включая нарушения движений языком и губами.

У лиц с КБД распространенным симптомом корковой дисфункции является “феномен чужой руки”. К другим признакам относятся хватательные и сосательные рефлексы. Больные, как правило, описывают данный феномен следующим образом: “рука будто бы не принадлежит мне, а живет и двигается сама по себе”. При этом пациенты производят хватательные движения верхней конечностью, двигательную активность которой они не контролируют, и, сами не осознавая того, захватывают другие части своего тела, элементы окружающей обстановки и даже детали одежды людей, находящихся рядом. Типичным является конфликт между пораженной и непораженной руками, когда больная рука препятствует произвольным движениям здоровой. Иногда наблюдается “феномен чужой ноги”, который проявляется в виде ее поднимания в положении сидя.

С вышеописанными расстройствами сосуществуют корковые нарушения чувствительности — онемение, покалывание или “одеревенение” конечности. По мере прогрессирования болезни часто сохранная поверхностная чувствительность сосуществует с нарушениями дискриминационной и двухмерно-пространственной чувствительности и стереогноза.

Когнитивные нарушения и деменция

Несмотря на то что ранее считалось, что когнитивные нарушения при КБД встречаются редко, последние исследования свидетельствуют, что их частота достаточно высокая в указанной популяции больных, а деменция может выступать ведущим синдромом. Данные состояния зачастую становятся причинами неверной постановки диагноза, поскольку таких пациентов, как правило, впервые обследуют вне специализированных клиник двигательных нарушений.

Диапазон когнитивных нарушений при КБД являлся предметом детального исследования Graham et al. Особенно частыми, согласно их наблюдениям, являются нарушения плавности речи. Так, метаанализ результатов 42 исследований (399 пациентов) засвидетельствовал, что афазия наблюдалась у 34% лиц с клиническим и 44% больных с патоморфологическим подтвержденным диагнозом. Также довольно часто имеет место нарушение исполнительных функций, что связано с лобной долей, и сложности со счетом и пространственным восприятием, касающиеся теменной зоны коры. Что касается симптомов поражения височной доли, то, например, у таких больных семантическая память, как правило, сохранна, а эпизодическое снижение памяти не такое выраженное, как при болезни Альцгеймера. В свете вышесказанного формальная оценка когнитивных функций является информативным элементом общего клинического обследования пациента с КБД.

Особую сложность при диагностике представляет группа больных вышеуказанным заболеванием, у которых в клинической картине присутствует только когнитивный дефицит или же явная деменция. У некоторых из них в дальнейшем появятся сопутствующие двигательные нарушения, у других — когнитивные расстройства останутся единственным проявлением. Такое состояние довольно сложно отличить от прогрессирующей афазии на фоне лобно-височной дегенерации или поведенческих нарушений, которыми сопровождаются определенные подтипы лобно-височной деменции (ЛВД) (клинический случай 2). Хотя наличие ЛВД или “комплекса Пика” как отдельной нозологической единицы остается спорным вопросом, КБД необходимо учитывать при дифференциальной диагностике у всех больных с лобной деменцией, осложненной афазией. Это касается как таупатий (ЛВД и паркинсонизм, связанные с 17 хромосомой, прогрессирующий надъядерный паралич [ПНП]), так и других заболеваний (убиквитин-положительная, тау-отрицательная болезнь с тельцами включений).

Психиатрические симптомы

Помимо деменции, распространенными психиатрическими проявлениями КБД являются депрессия (73%), апатия (40%), раздражительность (20%) и возбуждение (20%). Среди других признаков, упоминающихся в литературе, — тревожность, расторможенность, бред, обсессивно-компульсивный синдром, проявляющийся в виде наплывов мыслей, навязчивых действий, контролирующего поведения и перфекционизма. Перекрывание вышеуказанных симптомов с признаками когнитивного дефицита вследствие вовлечения лобных долей достаточно вероятно.

Другие клинические признаки

Глазодвигательные нарушения помогают в дифференциальной диагностике. Наиболее частой их разновидностью, связанной с КБД, являются затрудненные и замедленные саккады, которые после инициации характеризуются нормальной скоростью и диапазоном. Самым неблагоприятным глазодвигательным нарушением являются неадекватные горизонтальные саккады при сохранении вертикальных — это, хоть и не всегда, помогает в дифференциальной диагностике с ПНП.

В литературе встречаются единичные упоминания о других клинических проявлениях болезни, включая псевдосиндром Балинта, пирамидные нарушения, мозжечковые симптомы, боль и дисфагию.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА: ПСЕВДОСИНДРОМЫ КОРТИКОБАЗАЛЬНОЙ ДЕГЕНЕРАЦИИ

Клинический диагноз КБД достаточно сложный по причине сходства с другими нейродегенеративными заболеваниями. Несмотря на высокую точность (почти 100%), при первом визите его чувствительность составляет 35%, при последнем — около 48%. Среди всех патологий, которые путают с упомянутой болезнью, возможно, сложнее всего отдифференцировать ПНП. Хотя у таких пациентов ведущими симптомами являются аксиальная ригидность, постуральная нестабильность и патологические вертикальные движения глаз, иногда у них наблюдаются атипичные начальные симптомы — асимметрия, незначительные глазодвигательные нарушения, фокальная дистония и непроизвольные движения конечностей, напоминающие “синдром чужой руки”. Такое клиническое сходство объясняется патоморфологической близостью ПНП и КБД в рамках таупатий.

Поскольку последняя проявляется преимущественно деменцией, она может представлять диагностические сложности при различных когнитивных нарушениях, особенно это касается таких состояний, как прогрессирующая афазия или ЛВД. Другими синдромами, подобными КБД, являются ХП, мультисистемная атрофия, болезнь Вильсона, прогрессирующий подкорковый глиоз, акинетико-ригидный вариант болезни Гантингтона, атипичные формы болезни Пика, комплекс “паркинсонизм-БАС-деменция”, суданофильная лейкодистрофия и болезнь нейрофиламентных включений.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МЕТОДИКИ

Нейровизуализационное и электрофизиологическое обследование

Результаты рутинных лабораторных исследований крови, мочи и ликвора при КБД, как правило, соответствуют норме. КТ и МРТ-картина головного мозга также остаются без изменений на ранних стадиях заболевания. В процессе его прогрессирования становится очевидной асимметричная атрофия задних отделов и лобных и теменных долей коры, а также расширение боковых желудочков.

ЭЭГ на ранних стадиях болезни также нормальная, хотя со временем появляется асимметричное замедление волн, наиболее выраженное в полушарии, контралатеральном относительно пораженной конечности. Исследования нервной проводимости, нейромиография и вызванные потенциалы не свидетельствуют о какой-либо патологии.

Для дифференциальной диагностики КБД используется функциональная нейровизуализация. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) с дофаминовым переносчиком, как правило, свидетельствует о нетипичной картине и помогает различить болезнь Альцгеймера и Пика даже на начальных стадиях, однако это не касается идиопатической ХП или ПНП. Результаты ПЭТ и ОФЭКТ у пациентов с клинически четким диагнозом свидетельствуют об асимметричном снижении метаболизма глюкозы в покое и замедлении кровотока в задних лобных, нижних теменных и верхних височных долях, а также в таламусе и стриатуме (что не характерно для первичного паркинсонизма и определенных синдромов паркинсонизма-плюс). Новые методики нейровизуализации являются достаточно перспективными: ПЭТ-сканирование микроглиальной активности с применением в качестве лиганда РК11195 позволяет обнаружить асимметрию базальных ганглиев и корковую активацию при КБД. Диагностическая ценность данного метода требует дальнейших исследований.

Гистопатология

Принимая во внимание неоднозначность клинических диагностических критериев заболевания, для точного подтверждения его наличия необходимо патоморфологическое исследование. При этом чаще всего обнаруживается атрофия околороландовой зоны с вовлечением задней лобной и теменной коры при относительной сохранности височных и затылочных долей. Наиболее выраженные патологические изменения касаются двигательных и чувствительных проекционных зон с вторичной дегенерацией кортико-спинальных трактов. Атрофия коры, как правило, асимметричная и более заметная на стороне, противоположной пораженной конечности. Иногда наблюдается относительно симметричное поражение лобно-височных долей, особенно если ведущими проявлениями выступают деменция и афазия. Микроскопическая картина свидетельствует о разрушении цитоархитектоники, исчезновении корковых слоев и об интенсивном фибриллярном глиозе. Четкие признаки атрофии и утраты нейронов с сопутствующим глиозом и исчезновением пигментных клеток затрагивают также латеральные 2/3 черной субстанции.

Очень характерны для КБД большие бледные нейроны (“нейрональная ахромазия”, согласно описанию Rebeiz et al.). Чаще всего поражаются средние и крупные пирамидные клетки 3, 5 и 6 слоев коры. Их ядра располагаются эксцентрически, субстанция Ниссля отсутствует, что отличает данный тип дегенерации от центрального хроматолиза. В цитоплазме присутствуют интенсивно окрашенные фосфорилированные нейрофиламенты и бета-кристаллин. Наличие таких “раздутых” нейронов считается специфическим патоморфологическим признаком КБД и болезни Пика, хотя иногда они обнаруживаются и при ПНП, болезни Альцгеймера, ЛВД и болезни Кройцфельдта-Якоба. Следовательно, ключом к диагностике является характер распределения и количество подобных клеток, а также ультраструктурные паттерны нейрофиламентов. Другие авторы подчеркивают важность астроцитарных бляшек для подтверждения диагноза КБД.

Молекулярная патология

КБД относится к нейродегенеративным заболеваниям, характеризующимся накоплением надфосфорилированного тау-белка с формированием патологических филаментных включений в нейронах и глии (табл. 2). Ген, кодирующий данную патологию, находится в 17 хромосоме и состоит из 13 экзонов. КБД и ПНП характеризуются подобным паттерном тау-экспресии при электрофорезе. При первом из указанных заболеваний данный белок формирует парные спиральные филаменты. Следовательно, таупатия с вовлечением долей коры и базальных ганглиев заметно отличается, при этом имеет место избирательное накопление четырех белковых повторяющихся участков со специфическими антигенными и ультраструктурными признаками.

Тау-гаплотип Н1 ассоциируется с ПНП, этот факт привел к необходимости дальнейших исследований КБД — Di Maria et al. обнаружили подобную взаимосвязь в случае четкого клинического диагноза, а Houlden et al. в 57 патоморфологически подтвержденных случаях. На основании приведенных данных предполагается, что сопряженные с 17 хромосомой аномалии тау-белка могут вызывать оба заболевания. Интересно, что фенотип, напоминающий КБД, был описан в некоторых семейных случаях ЛВД в сочетании с паркисонизмом, ассоциированным и с 17 хромосомой. Клиническое значение взаимосвязи между ПНП и КБД на молекулярном уровне еще предстоит выяснить, поскольку очень важно, являются ли они различными сторонами одной и той же патологии либо представляют собой два отдельных заболевания с подобной генетической предрасположенностью.

Нейропатоморфологические критерии КБД уже разработаны (табл. 3). Со временем они помогут установить диапазон и частоту клинических фенотипов, связанных с данным заболеванием, а это, в свою очередь, поспособствует уточнению клинико-диагностических критериев.

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ

Принимая во внимание клиническую гетерогенность КБД и наслойку ее симптоматики на другие нейродегенеративные заболевания, предпринимались попытки разработки как клинических, так и исследовательских критериев диагностики. Первая их версия, предложенная Riley ey al., включала односторонний характер и асимметрию симптомов, постепенное начало и прогрессирование, а также наличие клинических симптомов, свидетельствующих о поражении коры больших полушарий и базальных ганглиев. Упомянутые критерии являлись достаточно размытыми, они были пересмотрены Lang et al., предложившими формальные шаблоны (табл. 4), преимущественно в научных целях (набор пациентов в клинические исследования). Впоследствии были предложены альтернативные критерии, сосредоточенные на “ключевых” двигательных нарушениях и включавшие результаты вспомогательного обследования на предмет специфических нейропсихологических нарушений, а также данные структурной и функциональной нейровизуализации (табл. 5). Точность данных, полученных у отобранных группах пациентов, еще оценивается, однако они становятся все больше и больше популярными в среде неврологов.

ЛЕЧЕНИЕ

КБД является неизлечимым заболеванием. Его терапия исключительно поддерживающая и симптоматическая.

Двигательные симптомы

Леводопа и другие дофаминергические средства могут частично принести облегчение некоторым пациентам. В одном из исследований сообщалось о клинически значимом уменьшении двигательных симптомов болезни у 24% пациентов с диагнозом КБД, однако другие ученые этого не подтвердили. При этом часто развиваются леводопа-индуцированные дискинезии, даже при отсутствии объективного улучшения. Другие дофаминомиметики (агонисты дофаминовых рецепторов и селегилина гидрохлорид) не так эффективно купируют симптоматику и чаще вызывают побочные эффекты. По данным одного из обсервационных клинических исследований, амантадина гидрохлорид облегчал явления идеомоторной апраксии (например способность одеваться).

Баклофен сам по себе либо в сочетании с холинолитиками в некоторых случаях уменьшал ригидность, тем не менее, его применение сопровождалось нежелательными явлениями. Клоназепам может помочь при миоклонии и треморе. В клинических исследованиях изучались многие другие препараты (пропранолол, дантролен, антиконвульсанты), однако без ощутимого успеха. Инъекции ботулотоксина в мышцы дистонических конечностей обеспечивают симптоматическое облегчение боли, особенно при “дистоническом кулаке”.

Корковые симптомы

Базальные холинергические нейроны переднего мозга не страдают при КБД, что свидетельствует о потенциально низкой эффективности холиномиметиков центрального действия (антихолинэстеразных средств) в лечении деменции на фоне данного состояния. В одном из исследований некоторые из таких пациентов отреагировали на лечение бромокриптином. Несмотря на отсутствие доказательств клинических исследований, следует знать, что при данном заболевании некоторые нейропсихиатрические симптомы (например депрессия), вероятно, лучше купируются ингибиторами обратного захвата серотонина.

Другие симптомы

Дисфагия является важным поздним симптомом КБД. Оценка ее степени тяжести крайне важна, поскольку риск аспирации сопряжен с повышением смертности среди пациентов. Может потребоваться как коррекция питания, так и (иногда) кормление через назогастральный зонд или гастростому. Запоры купируются слабительными средствами, увеличением количества клетчатки и жидкости в пищевом рационе, недержание мочи — холинолитиками, несмотря на значительное число побочных эффектов. Неотъемлемым компонентом лечения является физио- и трудотерапия, хотя наличие апраксии ограничивает реактивную способность пациента до проведения определенных вмешательств. Частые падения усугубляют течение заболевания, и поэтому пациенты должны иметь доступ к вспомогательным средствам передвижения (костылям или инвалидным коляскам).

ВЫВОДЫ

В последние годы отмечается значительный прогресс в понимании генетики, клеточной биологии и клинической картины КБД, вместе с тем, точная клиническая диагностика является сложным процессом и, несмотря на применение специализированных методик функциональной нейровизуализации, только патоморфологическое исследование позволяет однозначно подтвердить наличие заболевания. Общепринятые диагностические критерии сфокусированы на понятии “атипичного паркинсонизма”, и при их использовании из поля зрения зачастую выпадают пациенты, страдающие формами с преобладанием когнитивных нарушений. Доступное лечение — исключительно симптоматическое, откровенно говоря, оно является слабоэффективным. В предстоящих исследованиях необходимо сосредоточиться на усовершенствовании клинических и нейровизуализационных диагностических критериев, что позволит выделить группу больных, подходящих для клинических исследований симптоматической и нейропротекторной терапии, а также определении четких патоморфологических признаков заболевания.

Подготовил Юрий Матвиенко

ЛИТЕРАТУРА

• 1. Boeve BF. Parkinson-related dementias. Neurol Clin. 2007 Aug;25(3):761-81, vii.
• 2. Boeve BF, Lang AE, Litvan I. Corticobasal degeneration and its relationship to progressive supranuclear palsy and frontotemporal dementia. Ann Neurol. 2003; 54 Suppl 5:S15-9.
• 3. Bonelli RM, Cummings JL. Frontal-subcortical dementias. Neurologist. 2008 Mar; 14(2):100-7.
• 4. Constantinescu R, Richard I, Kurlan R. Levodopa responsiveness in disorders with parkinsonism: a review of the literature. Mov Disord. 2007 Nov 15; 22(15):2141-8; quiz 2295.
• 5. Gilman S. Parkinsonian syndromes. Clin Geriatr Med. 2006 Nov; 22(4):827-42, vi.
• 6. Graham NL, Bak TH, Hodges JR. Corticobasal degeneration as a cognitive disorder. Mov Disord. 2003 Nov; 18(11):1224-32.
• 7. Kurz AF. Uncommon neurodegenerative causes of dementia. Int Psychogeriatr. 2005; 17 Suppl 1:S35-49.
• 8. Lang AE. Corticobasal degeneration: selected developments. Mov Disord. 2003 Sep; 18 Suppl 6:S51-6.
• 9. Mahapatra RK, Edwards MJ, Schott JM, Bhatia KP. Corticobasal degeneration. Lancet Neurol. 2004 Dec; 3(12):736-43.
• 10. Schneider A, Mandelkow E. Tau-based treatment strategies in neurodegenerative diseases. Neurotherapeutics. 2008 Jul; 5(3):443-57.
• 11. Seritan AL, Mendez MF, Silverman DH, Hurley RA, Taber KH. Functional imaging as a window to dementia: corticobasal degeneration. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2004 Fall; 16(4):393-9.