КОНСУЛЬТАНТ
МУЛЬТИСИСТЕМНАЯ АТРОФИЯ
Сокращенное изложение
ВВЕДЕНИЕ
Термин “мультисистемная атрофия” (МСА) впервые появился в 1969 году, хотя клинические случаи данного заболевания встречались и ранее под названиями “стрионигральная дегенерация”, “оливопонтоцеребеллярная атрофия”, “синдром Шая-Дрейджера” и “идиопатическая ортостатическая гипотензия” (табл. 1). При аутопсии таких пациентов уже в 1989 году были обнаружены характерные глиальные цитоплазматические включения, отсутствующие при других нейродегенеративных заболеваниях. В конце 90-х годов прошлого века метод меченых антител для выявления α-синуклеина был признан самым чувствительным способом выявления характерных для МСА клеточных включений (рис. 1). В настоящее время данное заболевание относится к классу синуклеинопатий, как и болезнь Паркинсона (БП) и деменция с тельцами Леви. Клиническая диагностика также заметно усовершенствовалась после внедрения диагностических критериев, новые согласованные версии которых предложены в 1998 году. Несмотря на то, что диагноз МСА в значительной степени основывается на клинических наблюдениях, для дифференциальной диагностики все чаще применяются различные параклинические методы. В данной статье рассматриваются самые последние достижения, касающиеся этого сложного и относительно нового заболевания.
Таблица 1. История исследований МСА
| Год | Факты | Исследователи |
|---|---|---|
| 1900 | Первое описание спорадической оливопонтоцеребеллярной атрофии | Dejerine and Thomas |
| 1918 | Первый случай оливопонтоцеребеллярной атрофии с патоморфологическими изменениями в базальных ганглиях | Stauffenberg |
| 1960 | Первое описание стрионигральной дегенерации | van der Eecken, Adams and van Bogaert |
| 1960 | Описано два случая ортостатической гипотензии на фоне типичной мультисистемной неврологической симптоматики | Shy and Drager |
| 1969 | Внедрение термина “мультисистемная атрофия” | Graham and Oppenheimer |
| 1989 | В мозге больных МСА обнаружены глиальные цитоплазматические включения | Papp et al. |
| 1989 | Впервые предложены диагностические критерии болезни | Quinn |
| 1998 | Метод меченых антител для выявления α-синуклеина признан самым чувствительным диагностическим маркером МСА | Wakabayashi et al., Spillantini et al. |
| 1998 | Опубликованы первые согласованные критерии | Gilman et al. |
| 2003 | Разработана Унифицированная оценочная шкала МСА (UMSARS) | Европейская группа по изучению МСА |
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Среднегодовая частота МСА согласно предварительным расчетам составляет 0,6 больного/100 000 лиц, а в группе старше 50 лет она достигает 3 пациентов/100 000 лиц. Средняя частота заболевания по результатам анализа 4 исследований колеблется в диапазоне 1,9–4,9 случаев/100 000 лиц, что примерно соответствует распространенности нейродегенеративных заболеваний типа болезни Гантингтона или бокового амиотрофического склероза. До сих пор также неизвестно, повышает или снижает какой-либо фактор внешней среды риск данной патологии.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ
МСА страдают как мужчины, так и женщины; заболевание, как правило, начинается после 50 лет, характеризуется неуклонным прогрессированием и выживаемостью в среднем 6–9 лет, иногда данный показатель достигает 15 лет.
Ведущими признаками МСА являются вегетативная недостаточность, паркинсонизм, мозжечковая атаксия и пирамидные симптомы в любых комбинациях. По данным проведенных исследований, у 29–33% пациентов с изолированной поздней мозжечковой атаксией и 8% с паркинсонизмом в конечном итоге сформируется МСА. Паркинсонические признаки будут преобладать у 80% больных (подтип МСА-Р), а атаксия будет оставаться ведущим синдромом в 20% случаев (подтип МСА-С); оба подтипа характеризуются практически аналогичной выживаемостью, хотя у лиц с преобладанием паркинсонизма функциональное ухудшение наступит быстрее.
Паркинсонизм, ассоциированный с МСА-Р, характеризуется прогрессирующими акинезией и ригидностью с выраженным постуральным тремором, а также изредка тремором покоя. У большинства пациентов имеет место орофациальная или краниоцервикальная дистония (рис. 2) наряду с характерной дрожащей высокотональной дизартрией. Постуральная нестабильность появляется уже на ранних стадиях болезни, вместе с тем при этом не типичны рецидивирующие падения, в отличие, к примеру, от прогрессирующего надъядерного паралича (ПНП). Дифференциальная диагностика МСА-Р и БП может быть достаточно сложной на ранних стадиях заболевания из-за наличия общих симптомов, например тремора покоя или асимметричных акинезии и ригидности. Более того, облегчения симптоматики паркинсонизма на фоне лечения леводопой удается достичь как минимум у 30% больных МСА-Р. Указанные преимущества, однако, быстропреходящие, а с точки зрения отдаленных последствий 90% таких пациентов не будут реагировать на дофаминергическую терапию вообще. В большинстве случаев развернутая клиническая картина МСА формируется в пределах 5 лет после начала болезни, что позволяет установить клинический диагноз при динамическом наблюдении.
Рис. 2. Пациентка, больная МСА, с гипомимией,
асимметричной орофациальной и шейной дистонией.
МСА-С характеризуется атаксией походки, кинетической атаксией конечностей, скандированной речью и дискоординацией глазодвигательных мышц. У большинства таких пациентов могут формироваться дополнительные немозжечковые симптомы, однако до их появления таких больных важно отличать от лиц с идиопатической поздней церебеллярной атаксией, клинически проявляющейся изолированными мозжечковыми нарушениями вследствие дегенеративных изменений в данной структуре.
Дисавтономия характерна для двигательных подтипов МСА и главным образом проявляется мочеполовыми и ортостатическими нарушениями. Ранняя эректильная дисфункция практически всегда наблюдается у пациентов мужского пола, а недержание мочи или задержка мочеиспускания считаются характерными симптомами. Подобные нарушения вызваны изменениями в сложной периферической и центральной иннервации мочевого пузыря и, как правило, они намного тяжелее, чем при БП. Наоборот, частота запоров при БП и МСА приблизительно одинакова. Симптоматическая ортостатическая гипотензия имеет место у 68% лиц с установленным клиническим диагнозом, но рецидивирующие эпизоды синкопе наблюдаются всего лишь у 15% пациентов. Применение леводопы или агонистов дофаминовых рецепторов усугубляет явления ортостатической гипотензии.
КЛИНИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ
Клинические критерии диагностики МСА впервые были предложены Quinn, который выделял стрионигральный и оливопонтоцеребеллярный типы заболевания в зависимости от преобладания в клинической картине паркинсонизма или мозжечковой атаксии. Согласно упомянутым критериям, существует два типа диагноза — возможный и вероятный, точная же диагностика требует патоморфологического подтверждения.
В 1998 году были разработаны новые согласованные критерии МСА, которые с тех пор используются как для научных исследований, так и в клинической практике в центре экстрапирамидных расстройств. В них также используются понятия возможного, вероятного и точного диагноза, причем первые два основываются на наличии специфических клинических проявлений (табл. 2). Кроме того, принимаются во внимание критерии исключения (табл. 3). Точный диагноз, как и ранее, требует патоморфологического подтверждения наличия глиальных цитоплазматических включений, положительных относительно α-синуклеина.
Таблица 2. Согласованные критерии клинической диагностики МСА
| 1. ВЕГЕТАТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ |
|---|
|
А. Проявления 1. Ортостатическая гипотензия (снижение систолического давления на 20 мм и диастолического на 10 мм) 2. Недержание мочи или неполное опорожнение мочевого пузыря |
|
В. Критерии Ортостатическая гипотензия (снижение систолического давления на 30 мм и диастолического на 15 мм) или недержание мочи (постоянное, непроизвольное, частичное или полное опорожнение мочевого пузыря, сопровождающееся эректильной дисфункцией у мужчин) либо и то, и другое |
| 2. ПАРКИНСОНИЗМ |
|
А. Проявления 1. Брадикинезия (замедление произвольных движений с прогрессирующим снижением их скорости и амплитуды при повторяющихся действиях) 2. Ригидность 3. Постуральная нестабильность (не вызванная первичной зрительной, вестибулярной, мозжечковой или проприоцептивной дисфункцией) 4. Тремор (постуральный, покоя или оба) |
|
В. Критерии Брадикинезия плюс как минимум один из признаков из пунктов 2–4 |
| 3. МОЗЖЕЧКОВЫЕ НАРУШЕНИЯ |
|
А. Проявления 1. Атаксия походки (походка с широко расставленными ногами с шагами различной длины и направления) 2. Атактическая дизартрия 3. Атаксия конечностей 4. Непрерывный нистагм |
|
В. Критерии Атаксия походки плюс как минимум один из признаков из пунктов 2–4 |
| 4. НАРУШЕНИЯ СО СТОРОНЫ КОРКОВО-СПИНАЛЬНОГО ТРАКТА |
|
А. Проявления Гиперрефлексия и патологические стопные рефлексы |
|
В. Критерии Нарушения функций со стороны кортико-спинального тракта не используются в критериях МСА |
| 1. Возможный диагноз |
| Один большой критерий плюс два других признака. Если критерием является паркинсонизм, то одним из признаков является плохая реакция на леводопу |
| 2. Вероятный диагноз |
| Ортостатическая гипотензия или нарушения мочеиспускания плюс паркинсонизм с плохим ответом на леводопу или мозжечковые симптомы |
| 3. Определенный диагноз |
| Наличие плотных глиальных цитоплазматических включений, подтвержденных патоморфологически, в сочетании с дегенеративными изменениями в нигростриарных и оливопонтоцеребеллярных путях. |
Таблица 3. Консенсусные критерии исключения диагноза МСА
| 1. Анамнез |
|---|
|
Первое появление симптоматики в возрасте до 30 лет Наличие аналогичного расстройства в семье или семейном анамнезе Системное заболевание или другие идентифицированные причины симптомов Галлюцинации, не связанные с лечением |
| 2. Физикальное обследование |
|
Критерии деменции согласно DSM-IV Выраженное замедление вертикальных саккад или надъядерный паралич вертикального взгляда* Признаки локального поражения коры, например афазия, синдром чужой конечности или височные симптомы |
| 3. Лабораторные исследования |
| Метаболические, молекулярные или нейровизуализационные доказательства альтернативной причины симптомов |
|
* На практике МСА чаще всего путают с БП или прогрессирующим надъядерным параличом (ПНП). Легкое ограничение взгляда вверх является неспецифическим, если же оно превышает 50% или это ограничение касается взгляда вниз, то можно думать о ПНП. Перед началом вышеуказанных изменений наличие клинически выраженного замедления произвольных вертикальных саккад также подтверждает диагноз ПНП и помогает в ранней дифференциации двух указанных нарушений. |
Помимо плохой реакции на леводопу, наличия дополнительных пирамидных и мозжечковых симптомов, а также вегетативной недостаточности, присутствуют другие проявления (микросимптомы), позволяющие заподозрить МСА, — орофациальная дистония, стридор или поведенческие нарушения, связанные с фазой быстрого сна (табл. 4). Часто у таких больных последнее может быть единственным клиническим признаком. Это и другие расстройства сна, более специфичны для МСА, чем БП, что отражает как глубокий стриарный дефицит моноаминов, так и диффузное поражение подкорковых структур и ствола мозга.
Таблица 4. Микросимптомы, позволяющие заподозрить МСА
| ДВИГАТЕЛЬНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ |
|---|
| Паркинсонизм, плохо реагирующий на леводопу |
| Мозжечковая атаксия |
| Пирамидные знаки |
|
Ранняя неустойчивость и падения В пределах 3 лет после начала болезни |
|
Быстрое прогрессирование, несмотря на терапию дофаминергическими средствами В пределах 5 лет после начала болезни |
|
Орофациальные дистонии или дискинезии Атипичные спонтанные или индуцированные леводопой дистонии или дискинезии с поражением в основном мышц ротовой полости и лица, иногда напоминающим сардоническую улыбку |
|
Аксиальная дистония Симптом Пизанской башни (подострая аксиальная дистония с выраженным тоническим латеральным сгибанием туловища, головы и шеи) или ранней тяжелой камптокормией |
|
Непропорциональный антероколис Подбородок прижат к груди, шею можно разогнуть до нормального положения только пассивно и с усилием, в других частях тела флексия незначительная |
|
Толчкообразный тремор Нерегулярный миоклонический постуральный или акционный тремор кистей и пальцев рук |
|
Дизартрия Атипичная дрожащая, нерегулярная и выраженная гипофоническая или слабовыраженная высокотональная дизартрия, развивающаяся и нарастающая ранее, чем при БП, и ассоциированная с более выраженной дисфагией |
| НЕДВИГАТЕЛЬНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ |
| Выраженная дисавтономия |
|
Патологическое дыхание Ночной или дневной инспираторный стридор, непроизвольные глубокие инспираторные вздохи или удушье, сонное апноэ и храп |
|
Поведенческие нарушения, связанное с фазой быстрого сна Перемежающееся снижение мышечного тонуса и двигательная активация на фоне сновидений |
|
Похолодание конечностей Похолодание и побледнение или цианоз конечностей, не вызванное медикаментами, нарушения венозного оттока |
|
Феномен Рейно Болезненный “симптом белого пальца” провоцируется препаратами —производными спорыньи |
|
Эмоциональная нестабильность Плач или смех, не связанный с реальным эмоциональным фоном |
ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Диагноз МСА основан на данных анамнеза и неврологического обследования. Согласно консенсусным рекомендациям, для его установления можно применять дополнительные исследования типа проб на вегетативную реактивность, электронейромиографии сфинктеров или нейровизуализации. Нижеописанные изменения наблюдаются у пациентов на поздних стадиях заболевания, при ранних стадиях результаты перечисленных обследований достаточно неоднозначные.
Исследование сердечно-сосудистой системы
Наличие в анамнезе постурального обморока или других признаков ортостатической гипотензии с последующим обследованием сердечно-сосудистой системы необходимо для всех пациентов с подозрением на МСА. По согласованным рекомендациям Американского общества вегетативных расстройств и Американской академии неврологии, снижение систолического артериального давления на 20 мм рт. ст. и более (диастолического — на 10 мм рт. ст. и более) при приобретении вертикального положения тела считается ортостатической гипотензией, требующей более специфического обследования. При МСА сердечно-сосудистые нарушения, вероятно, вызваны центральной, а не периферической вегетативной недостаточностью. У таких больных в положении лежа концентрация норадреналина (отражающая постганглионарную симпатическую эфферентную активность) является нормальной, также не отмечается денервационная гиперчувствительность. При БП считается, что именно постганглионарная симпатическая дисфункция связана с вегетативными проявлениями. Вместе с тем, последнее исследование засвидетельствовало, что результаты проб на автономную реактивность не позволяют дифференцировать вегетативную недостаточность при двух вышеуказанных состояниях. Несмотря на то, что подобные расстройства неспецифичны, их появление в интервале первых 3–5 лет с момента начала болезни свидетельствует скорее о МСА, нежели о БП.
Исследование функции мочевого пузыря
Изучение функций мочевого пузыря является обязательным при МСА, поскольку оно обеспечивает доказательства вовлечения в патологический процесс вегетативной нервной системы на ранних стадиях заболевания (у большинства паркинсоников данные функции сохранны). После сбора анамнестических данных необходимо проведение рутинного анализа мочи для исключения инфекции. Ее остаточный объем после мочеиспускания должен определяться при помощи УЗД или катетеризации. У некоторых больных только цистометрия поможет отличить повышенную сократимость детрузора от гиперрефлекторной диссинергии сфинктера-детрузора. По сути, нарушения со стороны мочевого пузыря достаточно различны при МСА и БП. Если частота и позывы на мочеиспускание более-менее подобны при указанных состояниях, то при последнем, за исключением очень поздних стадий, отсутствует стрессорное недержание с непрерывным мочеиспусканием. Уродинамические исследования позволяют выявить характерный паттерн у пациентов с МСА. На ранней стадии это гиперрефлексия детрузора с неполным закрытием шейки пузыря, вызванная дисфункцией уретрального сфинктера, приводящая к раннему учащению и позывам к мочеиспусканию, приводящим к недержанию. В процессе прогрессирования заболевания произвольный рефлекс мочеиспускания ослабляется, а сокращение детрузора снижается, пузырь становится атоническим, что способствует увеличению остаточного объема мочи.
Электромиография сфинктеров
Патологические изменения при электромиографии (ЭМГ) сфинктеров можно обнаружить у многих пациентов с клинически выраженной МСА даже при отсутствии очевидных нарушений со стороны органов малого таза. Как минимум у 80% таких больных на ЭМГ наружного анального сфинктера имеются признаки нейрональной дегенерации в ядре Онуфа со спонтанной активностью и повышенной полифазией. Частота таких изменений на ранних стадиях неизвестна, они не позволяют однозначно дифференцировать МСА от других форм атипичного паркинсонизма, например ПНП. Более того, наличие неврогенных изменений в мышцах наружного анального сфинктера доказано и на поздних стадиях БП. Осложняющими факторами в данном случае остаются также хронические запоры, а анамнестически — операции на органах таза и частые физиологические роды. Вместе с тем, нарушения, выявленные при сфинктерной ЭМГ на протяжении первых 5 лет заболевания, позволяют отличить МСА от БП, обычный вегетативной недостаточности и мозжечковых атаксий при условии исключения других причин денервации.
Магнитно-резонансная томография
Рутинная магнитно-резонансная томография (МРТ) в режиме магнитной индукции 1,5 тесла, включительно с диффузновзвешенной нейровизуализацией, показана всем лицам с подозрением на МСА, поскольку томографические изменения в стволе или базальных ганглиях при данной патологии можно заметить уже на ранних стадиях. Они включают визуализационные паттерны, напоминающие оливопонтоцеребеллярную атрофию, аналогичные картине при аутосомно-доминантной мозжечковой атаксии. В запущенных случаях наблюдается атрофия скорлупы, коррелирующая с экстрапирамидными симптомами.
При МРТ также имеют место изменения сигнала в Т2-режиме. Считается, что его высокая интенсивность в области моста и средних мозжечковых ножек отражает дегенерацию понтоцеребеллярных волокон. В некоторых случаях это патогномоничный симптом. Неспецифическая гипоинтенсивность скорлупы при атипичном паркинсонизме, включая и МСА, была впервые описана в 1986 году двумя исследовательскими группами, что впоследствии подтвердилось и у больных с патоморфологически верифицированным диагнозом. Аналогичные изменения наблюдаются и при классической БП. Вместе с тем, последнее исследование засвидетельствовало, что снижение интенсивности сигнала в области скорлупы чаще наблюдается при МСА, чем при идиопатическом паркинсонизме, если вместо Т2-взвешенной визуализации быстроспинового эхо используется Т2-взвешенная визуализация эхо-градиента. Последний метод более ценный в диагностике паркинсонизма. Снижение интенсивности сигнала в области скорлупы может ассоциироваться с щелевидным ее повышением латеральнее данной структуры (рис. 3), что, вероятно, более характерно для МСА, однако для подтверждения подобных выводов необходимо исследование в больших группах пациентов.
Диффузновзвешенная нейровизуализация может стать полезным диагностическим подходом, так как обеспечивает дополнительное подтверждение диагноза у лиц с МСА-Р. Таких больных, пациентов с БП и здоровых волонтеров можно отличить по очевидному коэффициенту регионарной диффузии в скорлупе. Его возрастание при МСА-Р, вероятно, отражает прогрессирующую стриарную дегенерацию. Однако, хотя данный показатель при ПНП, в отличие от БП, повышен и в скорлупе, и в бледном шаре, он малозначим для дифференциации ПНП и МСА-Р.
Schulz et al. обнаружили достоверное уменьшение среднего объема ствола мозга и стриатума у больных МСА-Р, МСА-С и ПНП, хотя в первых двух группах наблюдалось также уменьшение объема мозжечка. Недавно с помощью объемной морфометрии удалось подтвердить результаты предыдущих волюметрических исследований, засвидетельствовав уменьшение объема базальных ганглиев и субтенториальных структур при МСА-Р. При этом также отмечалось достоверное уменьшение объема коры, в частности в стриарных проекциях — первичной сенсорно-моторной, латеральной премоторной и префронтальной областях. Магнитно-резонансная волюметрия позволяет обнаружить корковую и подкорковую атрофию при МСА и других неврологических расстройствах, вместе с тем, она еще далека от рутинного применения.
Функциональная нейровизуализация
Функциональная нейровизуализация, используемая с целью дифференциальной диагностики паркинсонического синдрома, позволяет оценить связывание рецепторов и метаболизм глюкозы. Пресинаптические нигростриарные нейроны визуализируются путем оценки активности ДОФА-декарбоксилазиы и переносчика дофамина, постсинаптические — с помощью лигандов D2-дофаминових рецепторов. Последние достижения позволяют изучать симпатическую иннервацию сердца с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). В качестве маркеров, применяющихся для ранней диагностики МСА, доступны йодобензамид, метайодобензилгуанидин (для ОФЭКТ) и флуородеоксиглюкоза (для ПЭТ).
С помощью последней удалось обнаружить, что поглощение в скорлупе пресинаптических дофаминергических маркеров 18F-меченной допы и 11С-меченного номифестина оказалось одинаково сниженным как при МСА, так и БП; у половины пациентов из первой группы также заметно снижалась степень поглощения в хвостатом ядре, по сравнению с умеренными изменениями во второй. Вместе с тем, функциональный анализ стриарного поглощения 18F-допы мало отличался в популяциях испытуемых. Также оценка плотности дофаминовых D2-рецепторов с помощью ПЭТ не позволяла отличить МСА от других атипичных форм паркинсонизма, а исследование стриарной дегенерации с 18F-флуородеоксиглюкозой и 11С-дипренорфином (неселективным антагонистом опиоидных рецепторов) засвидетельствовало возможность дифференциации между МСА-Р и БП.
Это же касается и МСА-С, при которой формируются зоны выраженного гипометаболизма в стволе мозга и мозжечка. ОФЭКТ с переносчиком дофамина 123I-2β-карбоксиметокси-3β-4-йодофенилтропаном (β-CIT) позволяет увидеть разрушение нигростриарных путей, и поэтому при помощи только данного метода диагностики невозможно отдифференцировать МСА от БП и ПНП. При ОФЭКТ с 123I-йодобензамидом отмечается низкая степень связывания данного лиганда у больных с клинически вероятной МСА, в отличие от БП и здоровых лиц, что ограничивает прогностическую ценность данного метода для дифференциальной диагностики с другими формами атипичного паркинсонизма.
Визуализация симпатических сердечных нейронов при помощи сцинтиграфии с 123I-метайодобензилгуанидином засвидетельствовала снижение его связывания при БП независимо от тяжести заболевания, что отражает постганглионарную симпатическую денервацию, в отличие от сохранности данного показателя у больных МСА и ПНП. Согласно анализу всех опубликованных материалов, данный метод помогал точно отдифференцировать 246 пациентов с БП и 45 с МСА (90% чувствительность и 95% специфичность). Аналогично ПЭТ с флуородопой демонстрировала только вегетативную недостаточность при БП, в отличие от интактной симпатической иннервации сердца при МСА.
ЛЕЧЕНИЕ
Не существует эффективного лечения мозжечковых нарушений при МСА, поэтому фармакотерапия в значительной степени направлена на облегчение симптомов паркинсонизма и дисавтономии (табл. 5).
Таблица 5. Лечение МСА
| Акинезия-ригидность |
|---|
| Леводопа (плюс ингибитор ДОФА-декарбоксилазы) в дозе до 1000 мг/сут при условии хорошей переносимости. Агонисты дофаминовых рецепторов являются препаратами второй линии (дозы такие же, как и при БП), амантадин — третьей линии (дозы — 100 мг до 3 раз/сут). |
| Фокальная дистония |
| Ботулотоксин |
| Ортостатическая гипотензия |
|
Возвышенное положение головного конца кровати на ночь Использование эластичных колготок Увеличение содержания соли в пищевом рационе Флудрокортизон — 0,1–0,3 мг/сут Эфедрин (15–45 мг 3 раза/сут) Мидодрин (2,5–10 мг 3 раза/сут) |
| Гипотензия после приема пищи (постпрандиальная) |
| Октреотид (25–50 мг подкожно за 30 минут до еды) |
| При ночной полиурии |
| Десмопресин (спрей 10–40 мкг на ночь; таблетка 100–400 мкг на ночь) |
| При дисфункциях мочевого пузыря |
| При гиперрефлексии детрузора — оксибутинин 2,5–5 мг 2–3 раза/сут, при задержке мочеиспускания и объеме остаточной мочи свыше 100 мл — периодическая самокатетеризация |
| Другие методы лечения |
|
Физиотерапия Логопедия Трудотерапия Психотерапия Чрескожная эндоскопическая гастростомия (иногда — на поздних стадиях) Непрерывная механическая вентиляция под положительным давлением (иногда — трахеостомия) при инспираторном стридоре |
Паркинсонизм
Распространенное мнение, что больные МСА не реагируют или плохо отвечают на леводопу, является заблуждением. Серийные анализы клинических случаев засвидетельствовали эффективность данного препарата у 40% пациентов с возможным или вероятным диагнозом указанного заболевания. Результаты исследований с патоморфологическим подтверждением достаточно вариабельны, частота положительного ответа на леводопу колеблется в диапазоне 30–70%. Ответ на лечение следует проверять путем наращивания дозы препарата (в комплексе с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы) на протяжении 3 месяцев до достижения хотя бы 1000 мг/сут (в случае необходимости и при условии хорошей переносимости). Каков бы ни был положительный эффект, он, как правило, нивелируется через несколько лет. При этом в половине случаев развиваются дискинезии, преимущественно орофациальные дистонии.
Результаты с агонистами дофаминових рецепторов также различны, хотя последние не эффективнее леводопы и характеризуются плохой переносимостью у многих таких больных. Согласно выводам Goetz et al., бромокриптин в суточной дозе 10–80 мг обеспечивал хороший эффект у 5 лиц, ранее реагировавших на леводопу, и у 1 пациента, не отвечавшего на такую терапию. В контролированном исследовании из 7 больных с лизуридом только один почувствовал облегчение — это был пациент из ранее отвечавших на леводопу. Формальных исследований при МСА с перголидом, каберголином, ропиниролом или прамипексолом не проводилось.
Несмотря на единичные положительные сообщения, краткосрочное открытое исследование амантадина в высоких дозах (400–600 мг/сут) у нескольких пациентов с таким диагнозом, не реагировавших на леводопу, засвидетельствовало отрицательные результаты. Большинство холинолитиков не облегчает двигательные нарушения, однако может купировать выраженную гиперсаливацию.
Аблятивные нейрохирургические вмешательства типа срединной палидотомии не позволяют купировать паркинсонические проявления МСА, вместе с тем у таких пациентов наблюдались благоприятные кратко- и долгосрочные изменения после высокочастотной стимуляции субталамического ядра. Такие подходы требуют более подробного изучения, это же касается и альтернативных нейрохирургических стратегий — местного распространения трофических факторов и нейротрансплантации.
Вегетативные дисфункции
Терапия ортостатической гипотензии часто достаточно сложная, вместе с тем она улучшает качество жизни больных МСА. Не следует слишком волноваться, если низкое артериальное давление не сопровождается какой-либо симптоматикой, поскольку многие такие пациенты могут его переносить, вероятно, из-за того, что мозговой кровоток у них поддерживается на адекватном уровне за счет механизмов ауторегуляции даже при снижении систолического артериального давления до 60 мм рт. ст.
Когда данное состояние создает дискомфорт, его можно избежать путем ограничения действия провоцирующих факторов — большого количества пищи, алкоголя, физических нагрузок, внешнего теплового воздействия. К немедикаментозным стратегиям относятся ношение эластичных колготок, возвышенное положение головного конца кровати на ночь, увеличение содержания соли в пищевом рационе.
Для уменьшения явлений ортостатической гипотензии использовалось множество препаратов с различными механизмами действия: флудрокортизон и десмопресин (увеличение объема плазмы и снижение натрийуреза), клонидин и йохимбин (стимуляция высвобождения норадреналина), α1-адреномиметик мидодрин (достоверно снижает периферическое сопротивление путем влияния на артериолы и вены), дроксидопа (усиливает эндогенный синтез норадреналина) и производные спорыньи (веноконстрикторы в результате непосредственного влияния на α2-адренорецепторы). В настоящее время большинство экспертов считает, что в данном случае препаратами первого выбора остаются флудрокортизон и мидодрин, причем во время выбора между ними следует учитывать индивидуальные особенности больного, поскольку сравнительные контролированные исследования пока не проводились. На фоне ортостатической гипотензии иногда наблюдается гипертензия в положении лежа, не требующая фармакотерапии, если систолическое артериальное давление ниже 200 мм рт. ст.; при повышении последнего, как правило, применяются антагонисты кальция короткого действия на ночь.
Урологические проблемы при МСА вызваны сочетанием центральных и периферических неврологических нарушений, которые иногда наслаиваются на местные патологические изменения, например гипертрофию простаты и слабость мышц промежности. Холинолитики периферического действия эффективны при недержании мочи, однако часто индуцируют ее задержку; десмопресин, принятый на ночь, обеспечивает регресс никтурии. При неполном опорожнении мочевого пузыря необходима периодическая самокатетеризация.
Эректильная дисфункция у мужчин может частично компенсироваться с помощью интракавернозного введения папаверина, простагландина Е1 или местных имплантатов. В последнем двойном слепом, плацебо-контролированном исследовании силденафил улучшал эрекцию при паркинсонизме на фоне МСА, в то же время усугублялись явления ортостатической гипотензии, поэтому перед назначением указанного препарата следует измерить артериальное давление в положении стоя и лежа.
Инспираторный стридор развивается у 30% пациентов, вероятно, в результате прогрессирующей дегенерации двойного ядра с последующим формированием двусторонней слабости отводящих мышц гортани. Непрерывная вентиляция под положительным давлением может помочь некоторым больным, тем не менее, приблизительно в 4% случаев необходима трахеостомия, которая, как правило, не используется на претерминальных стадиях заболевания. Иногда у таких больных возникает сонное апноэ, которое лечится согласно одобренным схемам.
Другие подходы к лечению
Поскольку результаты фармакотерапии МСА в целом неблагоприятные, важной является роль и других терапевтических стратегий. Физиотерапия помогает поддерживать двигательную активность и предотвращает контрактуры, логопедия улучшает артикуляцию, коммуникативные способности и облегчает глотание, трудотерапия способствует преодолению ограничений, связанных с необратимой инвалидизацией, психотерапия обеспечивает эмоциональную поддержку как пациенту, так и семье. Дисфагия часто сопровождается необходимостью кормления через назогастральный зонд и даже применения чрескожной эндоскопической гастростомии. Обеспечение больного инвалидной коляской необходимо в связи со склонностью к частым падениям и атаксией походки.
ВЫВОДЫ
На протяжении последних 15 лет значительно улучшилось наше понимание клеточной патологии и клинических проявлений МСА. Этого нельзя сказать о лечении, результаты которого умеренные или вообще отсутствуют. Поэтому существует крайняя необходимость в разработке будущих терапевтических исследований, направленных на изучение новых симптоматических и нейропротекторных препаратов, а также оптимизацию немедикаментозных вмешательств.