У ФОКУСІ УВАГИ ОНКОЛОГІВ

Цетуксимаб у лікуванні колоректального раку

Скорочений виклад

Heinz-Josef Lenz
Biologics: Targets & Therapy 2007:1(2) 1–15

Вступ

Запровадження у клінічну практику іринотекану (препарат Camptosar компанії Pharmacia and Upjohn Co, NY), оксаліплатину (препарат Eloxatin, Sanofi-Aventis U.S. LLC, NJ) і біологічних препаратів протягом останніх десяти років привело до поетапного збільшення виживання пацієнтів із метастатичним колоректальним раком (мКРР). Обидва препарати іринотекан і оксаліплатин поліпшують ефективність лікування при їх поєднанні з 5-фторурацилом у схемах лікування першої лінії (Douillard et al., 2000; Saltz et al., 2000), а також у пацієнтів, які до того вже отримували хіміотерапію (Cunningham et al., 1998; Rougier et al., 1998; de Gramount et al., 2000). Також було засвідчено, що оксаліплатин у схемах лікування на основі 5-ФУ (FOLFOX) та іринотекан у схемах лікування на основі 5-ФУ (FOLFIRI) можна застосовувати один після одного в будь-якій послідовності, що приводить до збільшення виживання до 21 місяця (Tournogand et al., 2004). Аналіз сукупних даних з 11 досліджень III фази засвідчив, що медіана виживання суттєво корелює з процентом пацієнтів, які отримували всі три цитотоксичні препарати (5-ФУ, іринотекан, оксаліплатин) протягом усього періоду лікування (р = 0,0001), незалежно від послідовності їх застосування (Grothey et al., 2004; Grothey and Sargent, 2005). Ці дані стали основою сучасної парадигми лікування мКРР: 5-ФУ, іринотекан і оксаліплатин мають входити у схему лікування пацієнта, яке слід починати з застосування оксаліплатину або іринотекану в поєднанні з 5-ФУ.

Клінічні результати вдалося додатково поліпшити шляхом включення біологічних препаратів у цю парадигму лікування. Бевацизумаб (Avastin, Genetech, CA) є антиангіогенним моноклональним антитілом проти судинного ендотеліального фактору росту (СЕФР), він дає змогу поліпшити частоту відповіді, збільшити виживання без прогресування хвороби (ВБП) і медіану виживання на відповідно 4,4 і 4,7 місяця при комбінуванні з хіміотерапією іринотеканом і 5-ФУ у схемах лікування першої лінії (Hurwitz et al., 2004) і відповідно на 2,4 і 2,1 місяця при комбінуванні зі схемою FOLFOX після невдачі лікування іринотеканом (Giantonio et al., 2007). Користь додавання бевацизумабу до іринотекану після невдачі лікування за схемою FOLFOX або продовження застосування бевацизумабу після невдачі хіміотерапії з бевацизумабом ще не повністю з’ясовано. Недавно опубліковані результати ретроспективного дослідження ефектів і безпеки лікування за схемами з бевацизумабом (BRiTE) свідчать, що продовження застосування бевацизумабу може дати суттєву клінічну користь для віддаленого виживання пацієнтів (Grothey et al., 2007); однак ефективність такого підходу сьогодні вивчають у проспективних дослідженнях SWOG 0600 і BOND 2,5. Бевацизумаб має дуже малу активність при його самостійному застосуванні та при комбінуванні з 5-ФУ при резистентних пухлинах (Ghen et al., 2006; Giantonio et al., 2007).

Біологічні препарати, націлені на рецептори епідермального фактору росту (РЕФР), продемонстрували стійку активність при мКРР. РЕФР беруть участь у регулюванні клітинної проліферації, диференціації, міграції і адгезії, а також стимулюють процеси, що мають критичне значення для росту пухлин і прогресування, у тому числі ангіогенезу, пригнічення апоптозу, інвазивності пухлин і метастазування (Lenz 2006). Експресія РЕФР підвищена в багатьох колоректальних пухлинах; незважаючи на те, що в деяких дослідженнях було отримано суперечливі результати, рівень експресії РЕФР корелює з коротшим виживанням і більшою здатністю до метастазування (Nicholson et al., 2006; Spano et al., 2005). Химерне моноклональне антитіло класу IgG цетуксимаб (препарат Erbitux компаній ImClone Systems Incorporated, NY і Bristol-Myers Squibb Company, NJ) був першим біологічним препаратом, спрямованим проти РЕФР, що отримав офіційне затвердження Адміністрації з контролю харчових продуктів і ліків США (FDA) для застосування при мКРР. Ця стаття присвячена клінічній ефективності і переносимості цетуксимабу, у ній обговорено роль препарату в лікуванні мКРР. Другий біологічний препарат проти РЕФР — людське моноклональне антитіло класу IgG2 панітумумаб (препарат Verbitux компанії Amgen Inc., CA) — лише недавно з’явився на ринку, однак щодо нього все ще немає повних даних, у тому числі демонстрації переваги у виживанні при мКРР, а також можливості застосування препарату у схемах лікування (Wainberg and Hecht, 2006).

Цетуксимаб: механізм дії і фармакологія

РЕФР — це 170-kD трансмембранний глікопротеїн, який належить до родини рецепторів ErbB, його інколи називають ErbB1 або HER1 (Wells, 1999; Vallbohmer and Lenz, 2005a). Він складається з позаклітинного домена, що зв’язує ліганд, ліпофільного трансмембранного компонента і внутрішньоклітинного домена тирозинкінази. Зв’язування ендогенних лігандів, таких як епідермальний фактор росту і трансформуючий фактор росту-α, приводить до гомо- або гетеродимеризації РЕФР, унаслідок чого відбувається активація та автофосфорилювання тирозинових залишків у внутрішньоклітинному домені рецептора. Унаслідок цього адаптерні білки, такі як Crb2, Ras-специфічний ГТФ-активуючий білок (GAP) і фосфатидилінозитол-3-кіназа (RI-3K), можуть взаємодіяти з фосфотирозиновими залишками і стимулювати подальшу передачу сигналу, у тому числі через сигнальні шляхи Ras-MAPK і PI-3-K-Akt. Природа ліганда РЕФР, а також корецептора, що бере участь у димеризації, визначає те, який сигнальний шлях буде активовано і якою буде кінцева клітинна відповідь (Yarden and Slikowski, 2001).

Специфічні для цілі механізми

Цетуксимаб специфічно зв’язується з позаклітинним доменом РЕФР як конкурентний антагоніст ендогенного ліганда (Harding and Burtness, 2005). Зв’язування цетуксимабу приводить до інтерналізації РЕФР, що ефективно зумовлює негативне регулювання РЕФР на поверхні клітини. Разом ці ефекти блокують пов’язану з РЕФР передачу сигналу, що і приводить до зупинки клітинного циклу у фазі G1 і проапоптотичних процесів (Huang et al., 1999; Kiyota et al., 2002; Harding and Burtness, 2005). Також цетуксимаб має вплив на залежні від РЕФР програми транскрипції, що пригнічує ангіогенез, інвазивність пухлини і метастазування (Harding and Burtness, 2005).

Доклінічні дослідження засвідчили, що для цетуксимабу характерний синергізм дії з різними цитотоксичними препаратами, що посилює пригнічення росту пухлин (Huang et al., 1999; Overholser et al., 2000). Такий ефект спостерігали при поєднанні з топотеканом (Hycamtin, GlaxoSmithKline, NC) (Ciardiello et al., 1999) і, що ще важливіше, з іринотеканом (Prewett et al., 2002). Важливо зазначити, що поєднання цетуксимабу з іринотеканом також приводить до пригнічення росту резистентних до іринотекану ксенографтів DLD-1 і HT-29, ріст яких не вдалося б контролювати жодним із цих препаратів окремо. При гістологічному дослідженні комбінація цетуксимабу з іринотеканом приводила до значного некрозу пухлини, сповільнення проліферації клітин пухлин, посилення апоптозу пухлинних клітин і зменшення васкуляризації пухлин.

Цетуксимаб також підвищує радіочутливість (Huang et al., 1999). РЕФР можна активувати незалежним від ліганда шляхом, що приводить до запинки клітинного циклу й ініціювання механізмів репарації ДНК. Однак у присутності цетуксимабу пригнічуються механізми ядерного експорту РЕФР і подальшої активації механізмів репарації ДНК після експозиції до опромінення і підвищується радіочутливість (Dittmann et al., 2005). Загалом ці доклінічні дослідження засвідчують, що цетуксимаб відновлює чутливість до цитотоксичних препаратів, а також підвищує чутливість до променевої терапії.

Імунні механізми

Оскільки цетуксимаб — це моноклональне антитіло класу IgG, він також має здатність убивати клітини пухлин з допомогою залежної від антитіла клітинної цитотоксичності (ЗАКЦ). Специфічність цетуксимабу до РЕФР визначається ділянкою зв’язування антигену, тоді як ділянка Fc характерна для інших імуноглобулінів класу IgG1. Після зв’язування з РЕФР ділянка Fc цетуксимабу залишається відкритою, її можуть розпізнавати рецептори Fcγ (FcγR) на поверхні клітин-кілерів й інших клітин імунної відповіді (Iannello and Ahmad, 2005). У цілому FcγR ефективно зв’язуються з антитілами класів IgG1 і IgG3, з середньою ефективністю — з антитілами класу IgG4, однак слабо зв’язуються з антитілами класу IgG2 (Goldsby et al., 2003). Отже, моноклональне антитіло класу IgG1, таке як цетуксимаб, буде ліпше стимулювати ЗАКЦ порівняно з антитілом класу IgG2 (таким як панітумумаб). Було засвідчено властивість цетуксимабу активувати ЗАКЦ проти ліній клітин пухлин, і його активність зростає з підвищенням експресії РЕФР (Kawaguchi et al., 2007; Kurai et al., 2007).

ЗАКЦ регулюють кілька ізоформів FcγR, у тому числі FcγRIIIa на природних кілерах і FcγRIIa на макрофагах. Дослідження, що ґрунтувалися на клінічному ефекті генетичного поліморфізму в обох ізоформах рецептора були доказом принципу клінічного значення ЗАКЦ (van Sorge et al., 2003). Поліморфізм цих рецепторів зумовлює різну афінність до їх цільових доменів Fc, що може проявлятися різними рівнями активності ЗАКЦ, і вплинути на кінцеву клінічну відповідь. У низці досліджень із застосуванням IgG1 ритуксимабу в пацієнтів з фолікулярною лімфомою було продемонстровано, що певний поліморфізм (FcγRIIIa-158V і FcγRIIa-131H) незалежно пов’язаний з більшою частотою відповіді і довшим ВБП (Weng and Levy, 2003; Cartron et al., 2004).

Однак залишається з’ясувати, чи має ЗАКЦ значення для клінічної ефективності цетуксимабу. Жанг і співавтори (Zhang et al., 2007) недавно вивчали, чи впливає поліморфізм FcγRIIa і FcγRIIIa на клінічну відповідь на монотерапію цетуксимабом у когорті з 39 пацієнтів з мКРР, в яких попередня хіміотерапія іринотеканом і оксаліплатином була невдалою. Аналіз частоти клінічної користі (стабілізація хвороби або часткова відповідь), а також медіани ВБП і загального виживання свідчили на користь пацієнтів з генотипами FcγRIIa-131Н/Н і H/R на противагу пацієнтам з генотипом R/R, а також в пацієнтів із генотипами FcγRIIIa-158F/F і F/V на противагу пацієнтам із генотипом V/V. При врахуванні двох генотипів разом ВБП у пацієнтів із генотипами FcγRIIIa-158V/V або FcγRIIa-131R/R було значно меншим, ніж у решти пацієнтів (1,1 на противагу 3,7 місяця, р = 0,004), у них також спостерігали тенденцію до зменшення загального виживання (2,3 на противагу 10,7 місяця, р = 0,093) (рисунок 1). Ці результати свідчать на користь можливої участі ЗАКЦ у клінічній ефективності цетуксимабу при мКРР, однак вони відрізняються від результатів, отриманих для ритуксимабу (препарат Rituxan компаній Genetech, Inc., CA і Biogen Idec Inc., MA) у пацієнтів із фолікулярною лімфомою. Це підвищує можливість того, що солідні пухлини реагують на ЗАКЦ по-іншому, ніж гематологічні пухлини, особливо при порівнянні з лікуванням першої лінії при лімфомах. Необхідні додаткові дослідження для ліпшого визначення клінічного значення ЗАКЦ для ефективності цетуксимабу.

img 1

У міру того як обсяг знань про роль РЕФР для росту і прогресування пухлин продовжує збільшуватися, зростає можливість ліпше зрозуміти механізми дії цетуксимабу, які мають важливе значення для клінічної користі цетуксимабу при мКРР, а також інших солідних пухлинах.

Клінічна ефективність

Після з’ясування активності препарату у ксенографічних моделях цетуксимаб спочатку досліджували в комбінації з цитотоксичними препаратами, особливо іринотеканом. Нині ця комбінація залишається найбільш ефективною схемою з цетуксимабом у пацієнтів з мКРР, які до того отримували інше лікування. У низці недавно завершених або ще триваючих одногрупових і рандомізованих досліджень буде отримано ще повніший профіль цетуксимабу як компонента комбінованих схем терапії без іринотекану, а також у пацієнтів з мКРР, які до того не отримували лікування. Крім того, було також засвідчено ефективність цетуксимабу при раку голови і шиї та недрібноклітинному раку легень, однак ця тема виходить за межі нашого огляду (Rosell et al., 2004; Bonner et al., 2006; Kelly et al., 2006; Vermorken et al., 2007).

Ранні клінічні дослідження при резистентному мКРР

Перші клінічні оцінки цетуксимабу при мКРР виконували у пацієнтів, які до того отримували лікування іринотеканом (таблиця 1). Незважаючи на те, що ці дослідження не були порівняльними, вони стали важливою основою для клінічної розробки цього препарату і привели до його офіційного затвердження в Північній Америці і ЄС. Цетуксимаб уводили в початковій дозі 400 мг/м2, а надалі — по 250 мг/м2 на тиждень. Ця схема залишається стандартом при застосуванні цетуксимабу як препарату монотерапії та в комбінації з іншими препаратами.

Таблиця 1. Дослідження II фази в пацієнтів з резистентним мКРР з експресією РЕФР (Saltz et al., 2001; Saltz et al., 2004; Cunningham et al., 2002; Lenz et al., 2006b; Souglakos et al., 2007)

Дослідження Лікування Пацієнти (к-сть) Пухлини резистентні ЧВ (%) СХ (%) МТВ (міс.) Медіана ЧДП (міс.) МВ (міс.)
Saltz et al., 2004 Цетуксимаб 57 До іринотекану 10,5 35,1 4,2 1,4 6,4
Lenz et al., 2006 Цетуксимаб 346 До іринотекану, оксаліплатину, 5-ФУ 11,6 31,8 4,2 1,4а 6,6
Saltz et al., 2001 Цетуксимаб/ іринотекан 121 До іринотекану 17,4 30,6 2,8 НД НД
Cunningham et al., 2004 Цетуксимаб
Цетуксимаб/ іринотекан
111
218
До іринотекану 10,8
22,9
(р = 0,007)
21,6
32,6
4,2
5,7
1,5
4,1
(р < 0,001)
6,9
8,6
(р = 0,48)
Cunningham et al., 2004b Цетуксимаб
Цетуксимаб/ іринотекан
71
135
До іринотекану і оксаліплатину 8,5
22,2
(р = 0,01)
НД НД НД НД
Souglakos et al., 2007 Цетуксимаб капецитабін/ оксаліплатин 40 До іринотекану і оксаліплатину 20с 53 4,9 2,9 10,7

а Медіана виживання без прогресування. b Підгруповий аналіз. c Включаючи 1 пацієнта з повною відповіддю (2,5%).

Скорочення. ЧВ — часткова відповідь; СХ — стабілізація хвороби; МТВ — медіана тривалості відповіді; ЧДП — час до прогресування; МВ — медіана виживання.

Зальтз і співавтори (Saltz et al., 2004) застосували монотерапію цетуксимабом у 57 пацієнтів з мКРР і позитивним статусом РЕФР, в яких попереднє лікування з іринотеканом було неефективним. Часткову відповідь спостерігали в 5 пацієнтів (9%), тоді як мінімальну відповідь або стабілізацію хвороби спостерігали ще у 20 пацієнтів (35%). Медіана часу до прогресування пухлини становила 1,4 місяця, а медіана виживання від початку лікування цетуксимабом — 6,4 місяця. Зовсім недавно Ленз і співавтори (Lenz et al., 2006) застосували монотерапію цетуксимабом у 346 пацієнтів з мКРР з позитивним статусом РЕФР і резистентністю до іринотекану, оксаліплатину і фторпіримідинів. У 40 пацієнтів (12%) спостерігали часткову відповідь і ще у 110 пацієнтів (32%) — стабілізацію хвороби. Медіана виживання становила 6,6 місяця (95% ДІ: 5,6–7,6 місяця), 27,4% пацієнтів жили довше 1 року.

Ці дослідження засвідчили активність цетуксимабу як препарату монотерапії. Однак найефективнішою методикою лікування цетуксимабом при резистентному мКРР є його комбінація з іринотеканом. Каннінгем і співавтори (Cunnigham et al., 2004) рандомізували 329 пацієнтів з мКРР і експресією РЕФР, в яких попереднє лікування іринотеканом було неефективним, у групи лікування цетуксимабом з іринотеканом і монотерапії цетуксимабом у співвідношенні 2:1. Іринотекан застосовували в такій же комбінації і схемі, яку вони вже отримували до того і яка не була ефективною. Пацієнти, які отримували комбінацію цетуксимабу з іринотеканом, мали суттєво більшу частоту відповіді на лікування (23% на противагу 11%, р = 0,007) і ліпші показники контролю захворювання (56% на противагу 32%, р < 0,001), а також більший час до прогресування хвороби (4,1 на противагу 1,5 місяця, р < 0,001) порівняно з пацієнтами, які отримували монотерапію цетуксимабом. Варто зазначити, що цетуксимаб продемонстрував подібну активність у підгрупі 206 пацієнтів, в яких до того лікування іринотеканом і оксаліплатином було неуспішним: частота відповіді становила 22% при застосуванні цетуксимабу з іринотеканом порівняно з 9% при монотерапії цетуксимабом (р = 0,01). Однак медіана виживання суттєво не відрізнялась у групах лікування, хоча вона в абсолютних числах була більшою у пацієнтів у групі лікування цетуксимабом та іринотеканом (8,6 на противагу 6,9 місяця). У дослідженнях з одною групою пацієнтів було отримано майже однакові результати застосування комбінованих схем із цетуксимабом. Зальтз і співавтори (Saltz et al., 2001) отримали частоту відповіді 17% при застосуванні комбінації цетуксимабу з іринотеканом у дослідженні на матеріалі 127 пацієнтів із резистентним до іринотекану мКРР, а Суглакос і співавтори (Souglakos et al., 2007) спостерігали частоту відповіді 20% при поєднанні цетуксимабу з капецитабіном (препарат Xeloda компанії Roche Laboratories Inc., NJ) і оксаліплатином у пацієнтів з мКРР, резистентним до оксаліплатину та іринотекану.

Ці результати були отримані в основному в пацієнтів, які до того отримували багато різного лікування (зокрема, хоча в дослідженні Каннінгема (Cunningham) для участі вимагали лише попереднє лікування іринотеканом, понад 70% пацієнтів отримували 2 або більше схем лікування до включення в дослідження), однак вони продемонстрували кілька суттєвих фактів, які стали основою для сучасної стратегії запровадження цетуксимабу при мКРР і включення препарату у схеми хіміотерапії, які застосовували раніше (Cunningham et al., 2004). По-перше, комбінація іринотекану з цетуксимабом є однією з найефективніших схем лікування пацієнтів, які до того отримували вже багато різних схем терапії. По-друге, більша активність цієї комбінації порівняно з монотерапією цетуксимабом навіть у пацієнтів із резистентністю (відсутністю відповіді) до іринотекану свідчить про те, що хіміочутливість до іринотекану можна відновити при його застосуванні в поєднанні з цетуксимабом. По-третє, цетуксимаб проявив подібну активність у пацієнтів, які отримували до того лише іринотекан або іринотекан і оксаліплатин, що свідчить про здатність препарату зберігати свою активність при мКРР у схемах лікування пізніх ліній. По-четверте, у цих дослідженнях ступінь експресії РЕФР, який визначали за процентом клітин з експресією РЕФР або за максимальною інтенсивністю забарвлення на клітину, не корелював з клінічною ефективністю цетуксимабу (Cunningham et al., 2004; Lenz et al., 2006). Мало того, Чанг і співавтори (Chung et al., 2005) ретроспективно ідентифікували 16 пацієнтів із рефрактерним до іринотекану мКРР з негативним статусом РЕФР, які отримували цетуксимаб протягом перших трьох місяців після його появи на ринку. Чотирнадцять пацієнтів були проліковані цетуксимабом у поєднанні з іринотеканом, двоє пацієнтів — лише цетуксимабом. У цілому 4 пацієнти (25%) відповіли на лікування, що не відрізняється від показників частоти відповіді в пацієнтів із позитивним статусом РЕФР у дослідженнях II фази, про які ми згадували раніше. Ці результати свідчать про те, що експресія РЕФР не є відповідним критерієм для добору пацієнтів для лікування цетуксимабом, і підкреслюють потребу у вибірковому біомаркері, який дасть змогу прогнозувати ймовірність відповіді на лікування.

Монотерапія цетуксимабом на противагу НСЛ у пацієнтів із резистентністю до багатьох препаратів

На підтвердження ролі монотерапії цетуксимабом як терапії “порятунку” після застосування кількох різних схем лікування в недавно опублікованому дослідженні III фази було продемонстровано переваги у виживанні пацієнтів при лікуванні цетуксимабом порівняно з найліпшим симптоматичним лікуванням (НСЛ) у пацієнтів із резистентністю до багатьох різних препаратів. Група клінічних досліджень Національного інституту раку Канади (NCIC) у співпраці з Австралійсько-азійською групою шлунково-кишкових досліджень виконали дослідження III фази (NCIC 017) з метою порівняння монотерапії цетуксимабом із НСЛ у 572 пацієнтів із мКРР і експресією РЕФР, які до того отримували 5-ФУ або інші інгібітори тимідилатсинтази і не зреагували на лікування оксаліплатином або іринотеканом (Jonker et al., 2007). Пацієнтів спочатку розподілили за дослідницькими центрами і за показником загального стану за шкалою Східної кооперативної онкологічної групи (ECOG) (0–1 на противагу 2), а потім рандомізували у групи лікування цетуксимабом плюс НСЛ або лише НСЛ. Первинним кінцевим показником було загальне виживання. У цілому 82% пацієнтів отримали до того як мінімум 3 схеми хіміотерапії. Застосування цетуксимабу приводило до значного збільшення частоти об’єктивної відповіді порівняно з лише НСЛ (6,6% на противагу 0%; Р < 0,0001), а також дало змогу більшій частці пацієнтів досягти стабілізації хвороби (29,6% на противагу 10,2%). Важливо зазначити, що додавання цетуксимабу до НСЛ суттєво збільшувало середню медіану виживання порівняно з лише НСЛ (6,1 на противагу 4,6 місяця; КР = 0,77; 95% ДІ: 0,64–0,92; р = 0,005), а також суттєво поліпшувало час до прогресування пухлини (КР = 0,68; 95% ДІ: 0,57–0,80; р < 0,0001). Процент пацієнтів, які вижили 6 і 12 місяців становив відповідно 50% і 21% в групі застосування цетуксимабу і відповідно 33% і 16% в групі лише симптоматичного лікування. Важливо зазначити, що ці ефекти цетуксимабу залишались статистично достовірними навіть після коригування щодо потенційних прогностичних факторів, які були передбачені протоколом дослідження (відповідно р = 0,014 і р = 0,0002). Таким чином, дослідження NCIC 017 підтвердило ефективність монотерапії цетуксимабом у пацієнтів з мКРР і резистентністю до багатьох препаратів, і це перше дослідження, в якому було продемонстровано перевагу у виживанні при застосуванні анти-РЕФР препарату в цій клінічній ситуації.

Цетуксимаб плюс іринотекан після невдачі лікування за схемою FOLFOX

Як ми вже зазначили раніше, на момент офіційного затвердження цетуксимабу FDA (і EMEA) було доведено ефективність комбінації цього препарату з іринотеканом після невдачі лікування іринотеканом, однак бракувало достовірних порівняльних даних, які б засвідчували користь додавання цетуксимабу до цієї схеми лікування. Дослідження ЕРІС (Ербітукс плюс іринотекан при колоректальному раку) було сплановано для порівняння лікування комбінацією цетуксимабу та іринотекану з монотерапією іринотеканом у лікуванні другої лінії в пацієнтів з мКРР, які до того не приймали іринотекану і в яких попереднє лікування за схемою FOLFOX було неефективне (Sobrero, 2007). Монотерапію цетуксимабом застосовували для порівняння, оскільки таке лікування було стандартним у такій клінічній ситуації на момент початку дослідження ЕРІС. У цілому 1298 пацієнтів із мКРР і позитивним статусом РЕФР було розподілено за дослідницьким центром і показником загального статусу за шкалою ECOG, а потім рандомізовано у групи лікування комбінацією цетуксимабу з іринотеканом і групу монотерапії іринотеканом. Іринотекан застосовували в дозі 350 мг/м2 кожні 3 тижні, а цетуксимаб — у стандартній дозі (початкова доза 400 мг/м2, надалі — по 250 мг/м2 щотижня). Додавання цетуксимабу давало переваги над монотерапією іринотеканом, оскільки це приводило до суттєвого поліпшення ВБП (4,0 на противагу 2,6 місяця; КР = 0,69; 95% ДІ: 0,62–0,78; р ≤ 0,0001) і збільшення частоти відповіді (16,4% на противагу 4,2%; р < 0,0001). Важливо зазначити, що додавання цетуксимабу не посилює токсичності, за винятком розвитку вугроподібної шкірної висипки.

Незважаючи на позитивні зміни вторинних кінцевих результатів, не було досягнуто поліпшення первинного кінцевого результату — загального виживання. Медіана виживання була подібна у групах лікування (10,7 на противагу 10,0 місяця; КР = 0,975; 95,03% ДІ: 0,85–1,11; р = 0,71), що, на перший погляд, нівелювало позитивні висновки, які можна було зробити на основі вторинних кінцевих результатів. Однак така відсутність різниці є ймовірним наслідком незбалансованості груп за лікуванням після закінчення дослідження. Оскільки комбінація цетуксимабу з іринотеканом стала стандартом лікування пацієнтів після невдачі лікування іринотекном, майже половина пацієнтів (приблизно 40%) з групи порівняння надалі отримували цю комбінацію (яка фактично була експериментальним лікуванням у цьому дослідженні) після того, як вони закінчили участь у дослідженні після прогресування хвороби (Sobrero, 2007).

Крім інтерпретації цих результатів за показниками ефективності цетуксимабу, це дослідження також акцентує увагу на проблемах планування клінічних досліджень і вибору кінцевих результатів у такій перспективній сфері, як мКРР. Хоча збільшення виживання, безперечно, є найважливішою клінічною метою, залишається суперечливим питання, чи є медіана виживання точною мірою клінічної ефективності порівняно з ВБП для препарату першої або другої ліній лікування мКРР. Залежно від терапевтичної ситуації надійність медіани виживання як кінцевого результату може бути зменшена суттєвими факторами, які не контрольовані схемою дослідження, тоді як ВБП ймовірніше відображає лише змінні, контрольовані протоколом, і є достатнім показником для демонстрації клінічних переваг однієї схеми над іншою.

Додавання цетуксимабу до лікування мКРР першої лінії

Ґрунтуючись на ефективності цетуксимабу при резистентному мКРР, було також здійснено кілька досліджень для з’ясування того, чи приведе додавання цетуксимабу до схем першої лінії лікування до поліпшення результатів лікування пацієнтів (таблиця 2). У дослідженні CRYSTAL, цетуксимаб додавали до схеми FOLFIRI, яка є однією зі стандартних схем лікування першої лінії. У цілому 1220 пацієнтів з нелікованим мКРР та експресією РЕФР були розподілені за принципом рандомізації у групу лікування цетуксимабом плюс FOLFIRI і групу лікування лише за схемою FOLFIRI. Кінцеві результати дослідження CRYSTAL, які недавно були представлені на 48 щорічному конгресі ASCO, засвідчують, що додавання цетуксимабу до схеми FOLFIRI суттєво поліпшує ВБП (з 8,0 до 8,9 місяця, р = 0,036) і збільшує частоту відповіді (з 38,7 до 46,9%, р = 0,005) порівняно зі схемою FOLFIRI (Van Cutsem, 2007). Крім того, при аналізі по підгрупам найкращі показники ВБП були отримані у пацієнтів з метастазами тільки в печінку (11,4 місяця в групі, яка отримувала Ербітукс, та 9,2 месяця в контрольній групі); в цій же підгрупі ризик росту та розповсюдження метастатичного колоректального раку зменшився на 36%. Серед пацієнтів з метастазами тільки в печінку частка виконання радикальних резекцій, яка збільшує шанси на виживання, в групі Ербітуксу більш ніж вдвічі перевищувала аналогічний показник в групі FOLFIRI (10% та 4,5%, відповідно). В загальній популяції додавання цетуксимабу до схеми FOLFIRI майже втричі збільшувало частоту повних резекцій. Статистична достовірність цього результату була дуже високою. Полне хірургічне видалення новоутворення було виконано у 26 (4,3%) пацієнтів у группі цетуксимабу і FOLFIRI і тільки у 9 (1,5%) пациєнтів у группі FOLFIRI (р = 0,0034). Ці результати свідчать про ефективність цетуксимабу в лікуванні першої лінії мКРР і його особливу цінність у пацієнтів із синхронним ураженням печінки.

Таблиця 2. Клінічні дослідження цетуксимабу
в лікуванні першої лінії в пацієнтів з мКРР і експресією РЕФР
(Folprecht et al., 2006; Venook et al., 2005b; Van Cutsem 2007; Andre et al., 2007)

Дослідження Лікування Пацієнти ЗВ (%) СХ (%) ВБП (міс.) МВ (міс.)
CRYSTAL FOLFIRIa FOLFIRI + цетуксимаб 609
608
38,7
46,9
НД 8
8,9
Дослідження триває
Andre et al., 2007 FOLFOX-4b + цетуксимаб 43 77 18 12,3 30,0 (17,8, 33,8)
Folprecht et al., 2006 Іринотекан/5-ФУe + цетуксимаб 21 67 29 9,9 33 (20 до ?)

aСхема FOLFIRI складалась з іринотекану 180 мг/м2, фолінату кальцію 400 мг/м2 і 5-ФУ в дозі 400 мг/м2 болюсним введенням з подальшою тривалою інфузією в дозі 2400 мг/м2 протягом 46 год. кожні 2 тижні.

bСхема FOLFOX-4 складалась з оксаліплатину 85 мг/м2 в день 1 плюс фолінат кальцію 200 мг/м2 і 5-ФУ в дозі 400 мг/м2 болюсним введенням з подальшою тривалою інфузією в дозі 600 мг/м2 протягом 22 год. в день 1 і 2 кожні 2 тижні.

cПопередні результати.

dСхема FOLFOX-4 складалася з оксаліплатину 85 мг/м2, фолінату кальцію 400 мг/м2 і 5-ФУ в дозі 400 мг/м2 болюсним введенням з подальшою тривалою інфузією в дозі 2400 мг/м2 протягом 46 год. кожні 2 тижні.

eІринотекан 80 мг/м2, фолінат кальцію 500 мг/м2 і 5-ФУ в дозі 1500 мг/м2 (n = 6) або 2000 мг/м2 (n = 15) тривалою інфузією протягом 24 год. на тиждень 6 тижнів кожні 50 днів.

Скорочення. ЗВ — загальна відповідь; СХ — стабілізація хвороби; ВБП — виживання без прогресії; МВ — медіана виживання.

Мало того, у кількох менших дослідженнях із додаванням цетуксимабу до схеми FOLFOX першої лінії було теж отримано позитивні результати. Андре і співавтори (Andre et al., 2007) застосували цетуксимаб у комбінації зі схемою FOLFOX-4 (оксаліплатин у дозі 85 мг/м2 на день 1 плюс фолінат кальцію в дозі 200 мг/м2 і 5-ФУ в дозі 400 мг/м2 болюсно з подальшою інфузією по 600 мг/м2 протягом 22 годин у дні 1 і 2 кожні 2 тижні) в 43 пацієнтів з мКРР і позитивним статусом РЕФР. Об’єктивну відповідь було підтверджено у 33 пацієнтів (77%). Медіана ВБП становила 12 місяців, а медіана виживання — 30 місяців (95% ДІ: від 17,8 до 33,8 місяця) з медіаною контрольного спостереження 30,5 місяця. Важливо зазначити, що 10 пацієнтів (23%) із первинно нерезектабельними пухлинами (8 у печінку, 1 в легені і 1 в наднирник) надалі було радикально проліковано хірургічно з виконанням радикальної резекції метастазів у 9 випадках. Не спостерігали неочікуваних токсичних ефектів. Первинні результати з дослідження II фази OPUS (Bokemeyer, 2007), в якому порівнювали ефективність схеми FOLFOX (на основі оксалиплатину) з цетуксимабом або без нього у 337 пацієнтів з нелікованим мКРР, збігаються з цими позитивними спостереженнями і засвідчують різницю в частоті відповіді (зменшення розмірів пухлини на 50% і більше) на користь цетуксимабу (45,6% на противагу 35,7%). Фолпрехт і співавтори (Folprecht et al., 2006) опублікували подібні результати в дослідженні на матеріалі 21 пацієнта з мКРР і експресією РЕФР, які отримували цетуксимаб у комбінації з щотижневим введенням іринотекану та інфузійного 5-ФУ в малих або високих дозах. Медіана виживання становила 33 місяці, надалі 4 пацієнти (19%) були радикально прооперовані.

В цілому, ці дослідження по терапії першої лінії терапії мКРР демонструють, що доданий до сучасної стандартної схеми хіміотерапії Ербітукс значно збільшує процент відповіді та частоту виконання радикальних резекцій, що, в свою чергу, значно збільшує шанси пацієнтів з мКРР на виживання.

Комбінація біологічних препаратів

Ще одним цікавим напрямком терапевтичного застосування цетуксимабу при мКРР є поєднання активності двох біологічних препаратів, які ефективні при мКРР, — цетуксимабу і бевацизумабу, що має чітке механістичне обґрунтування. Біохімічний шлях РЕФР контролює вироблення СЕФР (й інших ангіогенних факторів) у клітинах, і націлювання на обидва маркери може мати сильніший протипухлинний ефект. Можливість застосування двох моноклональних антитіл у комбінації вивчали в дослідженні BOND-2 на матеріалі пацієнтів, які в іншому разі були б кандидатами на лікування цетуксимабом. У цьому дослідженні II фази 74 пацієнти з мКРР і резистентністю до іринотекану були рандомізовані у групи лікування цетуксимабом, бевацизумабом та іринотеканом або цетуксимабом і бевацизумабом (Saltz et al., 2005). Ці пацієнти до того не отримували цетуксимаб або бевацизумаб, і експресія РЕФР не була обов’язкова. Бевацизумаб застосовували в дозі 5 мг/кг через тиждень, а іринотекан — у тій же дозі і схемі, що й до участі в дослідженні. Важливо зазначити, що додавання іринотекану приводило до більшої активності в тих пацієнтів, в яких відбулося прогресування після лікування за схемою з іринотеканом. Мало того, додавання бевацизумабу збільшувало частоту відповіді і час до прогресування хвороби порівняно з пацієнтами, які отримували цетуксимаб/іринотекан або монотерапію цетуксимабом у цій клінічній ситуації (таблиця 3) (Saltz et al., 2005). Зареєстровані токсичні ефекти нагадували ті, що характерні для кожного препарату окремо, і не будо доказів того, що додавання бевацизумабу посилювало токсичність лікування. Фармакогеномний аналіз виявив поліморфізм генів, залучених у процес ангіогенезу, біохімічний шлях РЕФР і репарації ДНК, які можуть бути потенційними маркерами клінічного ефекту в пацієнтів з мКРР, які отримують обидва біологічні препарати (Lenz et al., 2007). Таким чином, результати дослідження BOND-2 створюють гіпотезу і дають попередні свідчення клінічної доцільності поєднання цетуксимабу і бевацизумабу в пацієнтів, які резистентні до бевацизумабу.

Таблиця 3. Вплив додавання бевацизумабу до комбінації цетуксимаб/іринотекан і цетуксимабу в пацієнтів з мКРР, резистентним до іринотекану: порівняння результатів дослідження BOND-2 з історичним контролем (Saltz et al., 2005)

Частота відповіді Час до прогресування
% Коефіцієнт Р Місяці Коефіцієнт Р
Цетуксимаб/іринотекан + бевацизумаб 38 0,03 8,5 < 0,01
Цетуксимаб/іринотекан (історичний контроль) 23 4,0
Цетуксимаб + бевацизумаб 23 0,05 6,9 < 0,01
Цетуксимаб (історичний контроль) 11 1,5

Наступним кроком є вивчення ефективності застосування пари цетуксимаб-бувацизумаб у нелікованих пацієнтів, для яких бевацизумаб вже є частиною стандартної схеми лікування. Дослідження GALGB/SWOG 80405 заплановане для визначення оптимальної комбінації цих біологічних препаратів у першій лінії лікування мКРР. Пацієнти і їхні лікарі спочатку оберуть хіміотерапію FOLFOX або FOLFIRI, а потім будуть рандомізовані у групи лікування цетуксимабом, бевацизумабом або обома препаратами. Первинним кінцевим результатом у цьому дослідженні є загальне виживання, а вторинними — частота відповіді, ВБП, тривалість відповіді і час до прогресування. Крім того, у цьому дослідженні будуть вивчати, яка схема імовірніше дасть змогу пацієнтам стати кандидатами на радикальне хірургічне видалення метастазів після хіміотерапії. Заплановано дібрати в дослідження 2289 пацієнтів (Venook et al., 2006a). Дослідження CAIRO2, спонсороване Голландською групою вивчення колоректального раку, є іншим рандомізованим дослідженням III фази, в якому оцінюють можливість поліпшення ВБП шляхом додавання цетуксимабу до схеми хіміотерапії капецитабіном, оксаліплатином і бевацизумабом порівняно з аналогічною схемою лікування без цетуксимабу в нелікованих пацієнтів з мКРР. Заплановано дібрати 750 пацієнтів (Punt, 2005). Цілком імовірно, що пацієнти матимуть користь від різних поєднань хіміотерапії і біологічних препаратів. Основним буде виявлення факторів, які дадуть змогу прогнозувати відповідь пацієнтів на різні схеми лікування.

Застосування цетуксимабу на ранніх етапах лікування хвороби: періопераційне застосування

Здатність цетуксимабу поліпшувати частоту відповіді в пацієнтів з метастатичною хворобою також може бути дуже важливим, оскільки це дає змогу радикально змінити стратегію лікування деяких пацієнтів. Попередні дані свідчать, що застосування цетуксимабу в нелікованих пацієнтів з мКРР може “знизити” стадію хвороби і дати змогу виконати потенційно радикальне хірургічне видалення метастазів. Наприклад, як ми вже зазначали раніше, частота резекції R0 досягла 23% у недібраних пацієнтів, які отримували цетуксимаб і хіміотерапію FOLFOX-4, і 25% у пацієнтів, які отримували цетуксимаб і схеми хіміотетрапії з 5-ФУ/іринотеканом (Folprecht, 2006; Andre et al., 2007).

Тривають дослідження, в яких оцінюють доцільність застосування цетуксимабу на ранніх етапах лікування хвороби, тобто в ад’ювантному і неоад’ювантному лікуванні. Гофайнз і співавтори (Hofheіnz et al., 2006) продемонстрували, що додавання цетуксимабу до неоад’ювантної схеми з капецитабіном, іринотеканом і променевою терапією є практичним у пацієнтів із місцево поширеним раком прямої кишки. З 19 пацієнтів, в яких було виконано операцію, зменшення кількості залучених лімфатичних вузлів було виявлено у 12 пацієнтів, зменшення первинної пухлини — у 8 пацієнтів. Повної регресії пухлини вдалося досягти в 5 пацієнтів, у 6 інших пацієнтів було знайдено лише мікроскопічні вогнища пухлини в фіброзній тканині. Макієлс і співавтори (Mackiels et al., 2007) виявили зменшення патогістологічної стадії в 14 з 37 пацієнтів (38%) з поширеним або метастатичним раком прямої кишки після неоад’ювантного лікування цетуксимабом, капецитабіном і променевою терапією. З механістичної точки зору, а також точки зору безпеки цетуксимаб може бути оптимальним препаратом для застосування в періопераційному лікуванні, оскільки РЕФР не залучений до регенерації печінки і цетуксимаб не має впливу на загоєння ран.

Альтернативні схеми дозування

Цетуксимаб усе ще застосовують у щотижневій схемі, коли його вводять у комбінації зі схемами хіміотерапії кожні два тижні, такими як FOLFOX і FOLFIRI, однак можна оптимізувати додаткові альтернативні схеми введення для більшої гнучкості дозування і ліпшого поєднання з цими цитотоксичними схемами. Стандартною схемою застосування цетуксимабу є його початкове введення в дозі 400 мг/м2 з подальшим введенням по 250 мг/м2 щотижня. Однак, враховуючи довгий період піввиведення препарату (4–5 днів у стабільному стані згідно з REBITUX PI 2007), існує можливість вводити цетуксимаб кожні 2 тижні і зробити прийом цього препарату зручнішим для пацієнтів. Табернеро і співавтори (Tabernero et al., 2006) опублікували попередні результати дослідження I фази, в якому 20 пацієнтів із мКРР отримували цетуксимаб по 400 або 500 мг/м2 кожні 2 тижні протягом 6 тижнів у схемі монотерапії, а пізніше — у комбінації з хіміотерапією FOLFIRI. Не було зареєстровано випадків токсичності, яка обмежувала б дозу. У стабільному стані фармакокінетика цетуксимабу при його застосуванні в дозі 500 мг/м2 кожні 2 тижні була подібною до фармакокінетики препарату при стандартному щотижневому введенні. Попередні результати продемонстрували відсутність суттєвої різниці між двома схемами терапії за інгібуванням сигнальної системи РЕФР у шкірі.

Файфер і співавтори (Pfeiffer et al., 2007) оцінили ефективність схеми лікування третьої лінії цетуксимабом та іринотеканом кожні 2 тижні в 40 пацієнтів із мКРР і резистентністю до багатьох препаратів. Цетуксимаб застосовували в початковій дозі 400 мг/м2, через тиждень — у дозі 250 мг/м2, а надалі — в інфузії по 500 мг/м2 протягом 100 хвилин. Іринотекан у дозі 180 мг/м2 застосовували кожні 2 тижні починаючи з 30 хвилин після закінчення інфузії цетуксимабу. Застосування комбінації іринотекан-цетуксимаб кожні 2 тижні приводило до частоти відповіді 23% і медіаною часу до прогресування 4,7 місяця. Медіани виживання не було досягнуто при тривалості контрольного спостереження 6 місяців. Ці результати чітко засвідчують, що застосування цетуксимабу кожні 2 тижні є практичним і не погіршує ефективності. Незважаючи на все, необхідно додатково дослідити ефективність схеми введення цетуксимабу кожні 2 тижні перед тим як рутинно використовувати таку схему на практиці.

Прогностичні маркери

Як засвідчили вже прокоментовані в тексті дослідження, одним із напрямків клінічного розвитку цетуксимабу, що потребує подальшого вивчення, є удосконалення добору пацієнтів для лікування. У перші клінічні дослідження цетуксимабу добирали пацієнтів із мКРР і позитивним статусом РЕФР на основі імуногістохімічного дослідження, однак результати засвідчили, що клінічна відповідь і виживання не залежать від експресії РЕФР. Є пацієнти, які реагують на лікування навіть за відсутності експресії РЕФР, а також є значна частка пацієнтів які не реагують на лікування, навіть якщо їх пухлини мають високий ступінь експресії РЕФР. Це підкреслює необхідність ідентифікації факторів, які давали б змогу передбачити відповідь або резистентність до лікування цетуксимабом. В останніх дослідженнях було виявлено потенційні прогностичні фактори, хоча жоден із них не застосовували для проспективного добору пацієнтів для участі у клінічних дослідженнях. Враховуючи все це, ще зарано оцінювати значення цих факторів у клінічній практиці.

Лієвр і співавтори (Lievre et al., 2006) недавно засвідчили, що пухлини з мутацією гена K-Ras мають зв’язок з резистентністю до лікування цетуксимабом. В їхньому дослідженні 11 з 30 пацієнтів (37%) відповіли на лікування цетуксимабом, який в основному вводили в поєднанні з монотерапією іринотеканом (75%) у пацієнтів із резистентністю до багатьох препаратів (80%). У жодного з пацієнтів, які зреагували на лікування цетуксимабом, і в 13-ти з 19-ти пацієнтів, які не зреагували на лікування, були пухлини з мутацією гена K-Ras (р = 0,0003). Подібні результати були отримані іншими авторами (Di Fiore et al., 2007; De Roock et al., 2007). У цих дослідженнях було з’ясовано, що мутації гена K-Ras дають змогу прогнозувати резистентність до цетуксимабу відповідно в 59 і 37 пацієнтів. Усі пацієнти, що зреагували на лікування цетуксимабом, мали пухлини з мутантними версіями гена K-Ras; крім того, Ді Фіоре і співавтори (Di Fiore et al., 2007) змогли задокументувати суттєвий зв’язок між мутаціями гена K-Ras і коротшим часом до прогресування (3 місяці на противагу 5,5 місяця для гена K-Ras “дикого типу”, р = 0,015).

Валлбомер і співавтори (Vallbohmer et al., 2005) дослідили, чи має експресія мРНК РЕФР і 4 інших генів, залучених у сигнальну систему РЕФР (циклін D1, циколлоксигеназа-2, СЕФР і ІЛ-8), зв’язок із клінічними результатами монотерапії цетуксимабом у когорті 39 пацієнтів з мКРР із резистентністю до іринотекану і оксаліплатину. Експресія СЕФР була єдиним фактором прогнозу відповіді на лікування цетуксимабом, причому висока експресія гена прогнозувала прогресування хвороби (р = 0,038). Жоден із цих факторів не був фактором прогнозу виживання в досліджуваній когорті, хоча комбінація низької експресії РЕФР, циколооксигенази-2 і ІЛ-8 була пов’язана з суттєво довшим виживанням порівняно з високими рівнями експресії будь-якого з цих генів (13,5 на противагу 2,3 місяця; р = 0,028). Ці зв’язки не залежали від шкірної токсичності, яка також корелює з відповіддю на лікування цетуксимабом, і буде предметом докладного обговорення в наступному розділі.

На підставі цих даних, можна припустити, наприклад, що пацієнти з мутаціями K-Ras повинні отримувати схеми без цетуксимабу (наприклад, з бевацизумабом), тоді як пацієнтів без цих мутацій слід лікувати схемами з цетуксимабом. На сьогодні не існує надійних методів для прийняття такого рішення.

Переносимість

Дерматологічна токсичність

Вугреподібна висипка пов’язана зі всіма інгібіторами РЕФР і є найчастішим токсичним ефектом, який спостерігають при лікуванні цетуксимабом. Частота розвитку вугреподібної висипки у великих дослідженнях III фази з застосуванням цетуксимабу в пацієнтів з мКРР становить від 78 до 88%, у більшості пацієнтів цей побічний ефект був 1 або 2 ступеня важкості за критеріями загальної токсичності Національного інституту раку (Jonker et al., 2007; Sobrero et al., 2007). Приблизно 10% випадків були важкими. Для висипки характерний еритематозний пустулярний/папулярний вигляд, вона переважно розміщена подібно до вульгарних вугрів — на верхній половині тіла (лице, шия, скальп, грудна клітка і верхня частина спини) (Lenz, 2006; Hu et al., 2007). Можуть також приєднуватися свербіж шкіри, пошкодження нігтів і порушення росту волосся. Висипка типово з’являється протягом перших 2–3 тижнів лікування цетуксимабом, пізніше настає пік її інтенсивності, надалі вона зменшується або зникає на фоні продовження лікування (Lenz et al., 2006).

Загалом висипку легкої стадії добре лікують звичайними засобами для догляду за шкірою (зволожуючими кремами, лагідним милом), а в дещо важчих випадках до лікування залучають топічні і/або пероральні антибіотики, а в разі наявності свербіння шкіри — також антигістамінні препарати (ERBITUX PI, 2006; Hu et al., 2007). Розвиток важкої висипки потребує зменшення дози цетуксимабу. За пацієнтами з дерматологічними токсичними ефектами слід здійснювати моніторинг щодо розвитку інфекційних або запальних ускладнень і при їх виникненні застосовувати відповідне лікування (ERBITUX PI, 2006). На сьогодні немає повідомлень про розвиток важких септичних ускладнень при висипці внаслідок застосування цетуксимабу.

Цей токсичний ефект, очевидно, безпосередньо пов’язаний з біологічною активністю цетуксимабу. РЕФР наявний на епідермальних кератиноцитах і волосяних фолікулах; учені вважають, що він відіграє роль в утриманні цілісності шкіри і гомеостазі фолікулів (Lenz, 2006; Hu et al., 2007). Відповідно, блокування цих ефектів може призводити до розвитку вугреподібних змін на шкірі, які мають фолікулярну локалізацію. Важливо зазначити, що інтенсивність вугреподібної висипки корелює з клінічною ефективністю цетуксимабу і може бути сурогатним маркером протипухлинної активності препарату (Prez-Soler and Saltz, 2005).

З метою вивчення такої гіпотези в дослідженні EVEREST пацієнтів з мКРР і резистентністю до іринотекану, які не мали шкірних реакцій або їх важкість була малою після перших 3 тижнів лікування цетуксимабом та іринотеканом, були рандомізовані у групи продовження лікування цетуксимабом за стандартною схемою (тобто 250 мг/м2 щотижня) або групу підвищеної дози цетуксимабу в комбінації з іринотеканом. У другій групі дозу цетуксимабу збільшували з інтервалом 50 мг/м2 кожні 2 тижні до розвитку токсичності 3 ступеня, відповіді пухлини або досягнення максимальної дози 500 мг/м2. У цілому було включено 166 пацієнтів; 89 пацієнтів були рандомізовані у протокол дослідження, а решта 77 пацієнтів не були включені, оскільки вони не відповідали критеріям рандомізації (переважно через наявність токсичної шкірної реакції 3 ступеня або вище після перших 3 тижнів), і отримували стандартну схему (Van Gutsem et al., 2007).

У групі підвищення дози 24 з 44 пацієнтів (55%) досягли максимально дози цетуксимабу 500 мг/м2. Шкірні реакції 3 ступеня спостерігали частіше у групі підвищення дози, ніж у групі застосування стандартної схеми (9% на противагу 0%), їх частота була подібною до частоти у групі пацієнтів, які не відповідали критеріям рандомізації (12%). Як і припускали, частота відповіді на лікування була більша у групі підвищення дози порівняно з групою застосування стандартної схеми прийому цетуксимабу (30% на противагу 13%), цей показник був подібний до частоти відповіді у групі пацієнтів, які не відповідали критеріям рандомізації зі шкірними токсичними ефектами 2 або вище ступеня важкості (34%). Інші токсичні ефекти 3/4 ступеня важкості (наприклад пронос, загальна слабість, біль у животі і гіпомагнезіємія) реєстрували дещо частіше у групі підвищення дози цетуксимабу, що може бути наслідком більшої тривалості лікування, а не більшої дози препарату (Van Gutsem et al., 2007). У дослідженні EVEREST було продемонстровано, що підвищення дози до рівня 500 мг/м2 є реалістичним у пацієнтів із відсутністю інтенсивної висипки на початку лікування, унаслідок чого частіше розвиваються шкірні реакції 3 ступеня важкості, що корелює з підвищенням частоти відповіді на лікування. Таким чином, у дослідженні EVEREST було отримано додаткові докази існування зв’язку між шкірною токсичністю і клінічною ефективністю.

Інфузійні реакції

Інфузійні реакції можуть траплятися при лікуванні моноклональними антитілами і цитотоксичними препаратами (Lenz, 2006). У клінічних дослідженнях важкі інфузійні реакції розвивались у 3% пацієнтів при лікуванні цетуксимабом, і приблизно 90% цих випадків траплялися під час введення першої дози препарату (ERBITUX PI, 2006), хоча в подальших дослідженнях частота важких інфузійних реакцій зменшилась до 1,5% (Sobrero et al., 2007). Для важких інфузійних реакцій характерний швидкий початок анафілактоїдної реакції (обструкція дихальних шляхів, кропив’янка, падіння тиску і/або зупинка серця), що потребує негайного припинення введення цетуксимабу і подальшого лікування. Оскільки в деяких пацієнтів важкі інфузійні реакції можуть розвиватись пізніше у процесі лікування, за пацієнтами слід здійснювати моніторинг протягом як мінімум 1 години після всіх інфузій цетуксимабу, а в пацієнтів з легкою реакцію — протягом ще довшого періоду часу (ERBITUX PI, 2006). Треба мати під рукою відповідні засоби лікування, включно з адреналіном, кортикостероїдними препаратами, внутрішньовенними антигістамінними препаратами, бронходилятаторами, киснем, і над їх застосуванням слід розмірковувати залежно від ступеня важкості реакції.

Лікування інфузійних реакцій на введення цетуксимабу аналогічне лікуванню інфузійних реакцій на введення інших препаратів. Рекомендують виконувати премедикацію внутрішньовенним дифенгідраміном або еквівалентним антигістамінним препаратом (ERBITUX PI, 2006). Оскільки антигістамінні препарати можуть зумовлювати сонливість, слабість, брадіаритмію й інші побічні ефекти, у більшості перших клінічних досліджень застосування цетуксимабу лікарям дозволяли здійснювати премедикацію після першого введення препарату на свій розсуд. Чанг і співавтори (Chung et al., 2007) здійснили ретроспективний аналіз на матеріалі всіх пацієнтів, які отримували цетуксимаб у Меморіальному онкологічному центрі Слоан-Кеттерінг поза протоколами клінічних досліджень протягом перших 28 місяців з моменту запровадження препарату на ринок (з грудня 2004 року по червень 2006 року). У цілому було ідентифіковано 453 пацієнти, всі з них отримували 50 мг дифенгідраміну перед першою дозою цетуксимабу і 25 мг перед введенням другої дози, що відповідало вимогам лікарні. Важкі побічні ефекти розвинулись у 7 пацієнтів (1,5%), усі з них під час введення першої дози, а реакції 1 і 2 ступеня важкості було зареєстровано в 17 пацієнтів (4%), які проявлялись легкою задишкою, тремтінням, підвищенням температури і/або припливами. Кожна з цих реакцій розвивалась після премедикації дифенгідраміном. Решта 429 пацієнтів не мали жодної реакції на введення під час перших двох інфузій препарату з премедикацією дифенгідраміном, аналогічно як і при всіх 4183 інфузіях без премедикації дифенгідраміном. Це дослідження свідчить, що премедикації дифенгідраміном можна уникати після введення перших двох доз цетуксимабу без негативного впливу на безпеку пацієнта.

Гіпомагнезіємія

Гіпомагнезіємія є відносно поширеним побічним ефектом, який може трапитися у близько 50% процентів пацієнтів, які отримують лікування цетуксимабом (ERBITUX PI, 2006). Оскільки рівень магнію в сироватці вимірюють рідко, цей побічний ефект часто можна не помітити, він стає очевидним лише в разі розвитку важкої гіпомагнезіємії. Клінічні прояви гіпомагнезіємії можуть розвиватися поступово або різко, до них належать серцева аритмія, судоми й інші розлади електролітного обміну (наприклад гіпокаліємія) (Whang et al., 1994; Iannello and Belfore, 2001). У деяких пацієнтів слід здійснювати строгий моніторинг щодо розвитку таких токсичних ефектів, зокрема в пацієнтів із серцевою аритмією в анамнезі.

Частоту розвитку гіпомагнезіємії під час лікування мКРР цетуксимабом оцінювали ретроспективно у двох онкологічних центрах. Шраг і співавтори (Schrag et al., 2005) проаналізували біохімічні аналізи крові 154 пацієнтів з колоректальним раком, яких було проліковано в Меморіальному онкологічному центрі Слоан-Кеттерінг. Лише 34 пацієнти мали як мінімум одне вимірювання рівня магнію в сироватці протягом лікування цетуксимабом, із них у 6 пацієнтів (18%) була гіпомагнезіємія 3 ступеня важкості і в 2 пацієнтів (6%) — гіпомагнезіємія 4 ступеня важкості, для яких характерна концентрація магнезію в ситоватці відповідно < 0,9 мг/дл і < 0,7 мг/дл. Подібний аналіз на матеріалі 114 пацієнтів виконали Факіх і співавтори (Fakih et al., 2006) в Онкологічному інституті Росвел Парк. У цілому 48 пацієнтів мали нормальну концентрацію магнію до лікування цетуксимабом, у них виконували повторне вимірювання під час лікування. З них у 13 пацієнтів (27%) під час лікування цетуксимабом розвинулась гіпомагнезіємія 3 або 4 ступеня важкості, частота цього побічного ефекту збільшувалась з 6% у пацієнтів, які отримували лікування протягом 3 місяців, до 47% у пацієнтів, які отримували лікування довше ніж 6 місяців. Через це під час лікування цетуксимабом слід здійснювати моніторинг рівня магнію крові і в разі необхідності виконувати нормалізацію рівня електроліту (ERBITUX PI, 2006). Важливо зазначити, що цей ефект може утримуватися протягом 4 або більше місяців після припинення лікування.

Розвиток гіпомагнезіємії може мати зв’язок з інгібуванням РЕФР у нирках, хоча він також може бути наслідком проносу (Lenz, 2006). Більшість відфільтрованого магнію реабсорбується в товстій висхідній частині петлі Генлі, менший процент реабсорбується у проксимальних і дистальних трубочках. Оскільки експресія РЕФР є високою на апікальній мембрані петлі Генле, це збільшує ймовірність того, що блокування РЕФР може негативно впливати на транспорт магнію в цій частині нефрона (Schrag et al., 2005). Незважаючи на все це, регуляція рівня магнію в сироватці також залежить від абсорбції у травному каналі, і нині вплив інгібування РЕФР на цей процес не можна виключити.

Практичні питання і проблеми для пацієнтів

Якість життя

Ще одним важливим аспектом практичного застосування цетуксимабу в пацієнтів з мКРР, в яких метою лікування є полегшення симптомів, є оцінка впливу препарату на якість життя. Цей ефект може доповнювати бачення терапевтичного профілю цетуксимабу. Анкету оцінки якості життя EORTC QLQ-30 застосовували в дослідженнях III фази, включно з дослідженнями NCIC 017 і EPIC (Jonker et al., 2007; Sobrero et al., 2007). У дослідженні NCIC 017 застосування цетуксимабу приводило до сповільнення процесу погіршення фізичної функції (р ≤ 0,046) і глобального стану здоров’я (р ≤ 0,008) порівняно з НСЛ при оцінці через 8 і 16 тижнів лікування. Подібним чином у дослідженні ЕРІС комбінація цетуксимабу з іринотеканом виявилась ефективнішою щодо утримання якості життя пацієнтів порівняно з монотерапією іринотеканом і спостерігали суттєву різницю між двома групами лікування за різними симптомами, включно з загальною слабістю (р = 0,005), болем (р < 0,001), нудотою і блюванням (р < 0,001), а також за показником глобального стану здоров’я (р = 0,047) і за 4 з 5 функціональних показників, включно з фізичним (р = 0,002), рольовим (р = 0,003), емоційним (р = 0,002) і когнітивним (р < 0,001). Таким чином, поліпшення загальної активності при застосуванні цетуксимабу супроводжувалось ліпшим утриманням якості життя.

Лікування побічних ефектів

Наявність шкірних токсичних реакцій може вплинути на дотримання пацієнтом схеми лікування цетуксимабом. Деякі пацієнти можуть відмовлятись від продовження прийому препарату через естетичні причини після появи висипки на шкірі, особливо під впливом соціальних чинників. Це підкреслює важливість урахування очікувань пацієнта і інформування його про той факт, що шкірні прояви можуть зменшитись при продовженні лікування цетуксимабом і потім зникнути без утворення рубців, а також про те, що на висипку можна глянути позитивно, враховуючи її зв’язок з клінічною ефективністю.

Незважаючи на загалом добру переносимість цетуксимабу, під час лікування можуть розвиватись потенційно небезпечні для життя події, наприклад інфузійні реакції. Враховуючи все це, лікарі і медичний персонал повинні бути готові до таких невідкладних станів і здійснювати моніторинг стану пацієнтів протягом як мінімум години після кожного введення цетуксимабу, маючи при цьому під рукою всі необхідні засоби для ефективного лікування. Крім того, слід здійснювати моніторинг за пацієнтами з порушеннями ефектролітного обміну, в яких можуть розвинутись потенційно серйозні побічні ефекти (ERBITUX PI, 2006).

Незважаючи на все, профіль токсичних ефектів цетуксимабу не збігається з профілем токсичності цитотоксичних препаратів, унаслідок чого він є привабливим препаратом для застосування в комбінованих схемах лікування. У міру зростання наших знань про характеристики цетуксимабу (й інших біологічних препаратів) ці питання токсичності, ймовірно, відіграватимуть роль у розробці індивідуальних довгострокових планів лікування. Оскільки цетуксимаб підвищує ефективність хіміотерапії, може бути доцільним робити перерви в хіміотерапії у пацієнтів з відповіддю на лікування, продовжуючи прийом цетуксимабу або іншого біологічного препарату. Доцільність такої тактики нині досліджують, адже вона може дати пацієнтам “відпочинок” від токсичних ефектів хіміотерапії.

Висновки

Цетуксимаб ефективно застосовують у пацієнтів із резистентним мКРР, і його роль у лікуванні колоректального раку продовжує зростати. Останні клінічні дослідження продемонстрували, що цетуксимаб проявляє активність у другій лінії лікування, застосування комбінованої схеми лікування цетуксимабом та іринотеканом у цій клінічній ситуації було визнане практичними рекомендаціями таких професійних організацій, як NCCN (Engstrom, 2007). Суттєву активність також спостерігали в лікуванні першої лінії при поєднанні зі схемами хіміотерапії FOLFOX і FOLFIRI, а також при комбінуванні зі схемами з бевацизумабом у пацієнтів із резистентними пухлинами. Отже, цетуксимаб разом з 5-ФУ, іринотеканом, оксаліплатином і бевацизумабом став одним із основних препаратів у лікуванні метастатичного колоректального раку. Необхідні додаткові клінічні дослідження для визначення оптимальної комбінації і послідовності застосування цих препаратів для максимального поліпшення результатів лікування, і поєднання препарату з бевацизумабом у нелікованих пацієнтів заслуговує особливої уваги, враховуючи негативні результати, отримані при додаванні IgG2 панітумумабу до бевацизумабу плюс FOLFOX. На основі найвагоміших доказів можна зробити висновок, що найліпша взаємодія розвивається при поєднанні цетуксимабу з оксаліплатином у лікуванні першої лінії і з іринотеканом при резистентних пухлинах.

Особливо позитивним є факт, що цетуксимаб може поліпшувати прогноз у пацієнтів з раннім метастатичним захворюванням. Попередні результати засвідчують, що додавання цетуксимабу до лікування першої лінії може привести до зменшення пухлин у деяких пацієнтів і дати змогу виконати потенційно радикальну резекцію первинно нерезектабельних метастазів у приблизно 20% пацієнтів з мКРР. Тривають також дослідження користі застосування цетуксимабу на більш ранньому етапі перебігу колоректального раку — в ад’ювантних і неоад’ювантних схемах.

Можна з упевненістю сказати, що нині недоцільно добирати пацієнтів на основі експресії РЕФР, оскільки частота відповіді на лікування не залежить від інтенсивності реакції на РЕФР. Крім того, пацієнти з відсутністю експресії РЕФР мають подібну частоту відповіді, що й пацієнти з експресією РЕФР. Це підкреслює необхідність ідентифікації маркерів для прогнозування відповіді або резистентності до лікування цетуксимабом. Першим оптимістичним кроком у цьому напрямку є зв’язок мутації гена K-Ras з резистентністю до цетуксимабу.

Підготував Роман Шиян