КОНСУЛЬТАНТ

МІОТОНІЇ

Скорочений виклад

Teruyuki Kurihara
Internal Medicine 2005; 44:1027-1032

ІСТОРІЯ ДОСЛІДЖЕНЬ ПРОБЛЕМИ

Якби ми захотіли зробити короткий огляд досліджень міотоній, то маємо почати із робіт Landau 1952 року, коли вперше виявили, що цей стан виникає при блокуванні нейро-м’язових закінчень, тобто в його основі лежить дефект м’язової мембрани. Цей учений записав внутрішньоклітинні міотонічні спалахи після пригнічення процесу “збудження-скорочення” шляхом руйнування системи t-тубул з допомогою блокатора хлорних каналів антрацен-9-карбонової кислоти на експериментальній моделі діафрагми щура. Головним висновком дослідження стало те, що міотонія виникає навіть при інактивації нейро-м’язових синапсів і t-тубул, тобто її причини слід шукати на рівні оболонок міоцитів. Після цього у 1971 році Lipicky et al. записали внутрішньоклітинні потенціали м’язових волокон і засвідчили, що їх мембранний опір при вродженій міотонії у 2,2 разу перевищує норму. Оскільки 80% провідності мембран опосередковано хлорними каналами, на думку вищеназваних авторів, підвищений мембранний опір при такому патологічному стані знижує їх функції. У 1987 році Lehrmann-Horn et al. вивчали вроджену параміотонію і виявили, що її спричиняють дефекти інактивації натрієвих каналів м’язових мембран. Більш поглиблені дослідження засвідчили, що патофізіологічні механізми міотонічних розладів не однотипні — в основі вродженої міотонії лежить знижена провідність хлорних каналів, а вродженої параміотонії — нездатність до активації натрієвих каналів.

Іншим значним успіхом стали генетичні дослідження при цьому класі захворювань. Одиничні точкові мутації у хлорних каналах були виявлені при хворобі Томсена і автосомно-рецесивній генералізованій міотонії (тип Бекера), а множинні — у потенціалзалежних натрієвих каналах при параміотонії і сімейному гіперкаліємічному паралічі. Ці гетерогенні мутації і каналопатії поєднуються при реалізації патофізіологічних механізмів різних міотонічних розладів.

Міотонічна дистрофія 1 типу (МД1) — найпоширеніша форма м’язових дистрофій у дорослих. Недавно виявлено, що вона є наслідком нестабільного нуклеотидного повторення CTG в нетрансльованій ділянці гена протеїнкінази (DMPK) 19 хромосоми. Що стосується міотонічної дистрофї 2 типу (МД2), то її причина — нестабільне нуклеотидне повторення CCTG в 1 інтроні гена цинкового фіксатора (ZNF9) 3 хромосоми. Багато випадків останньої спостерігають у Німеччині, Італії, Фінляндії і США, а порівняння цих двох станів представлено у таблиці 1.

Таблиця 1. Клінічні, лабораторні і генетичні порушення
при міотонічних дистрофіях 1 (MД1) і 2 (MД2) типу

Міотонічна дистрофія 1 типу Міотонічна дистрофія 2 типу (проксимальна міотонічна міопатія)
Міотонія + +
Катаракта + +
М’язова слабість Починається з дистальних м’язів кінцівок Починається з проксимальних м’язів кінцівок
М’язові болі +
Серцеві аритмії ++ +
Підвищення рівня м’язових ферментів у крові + +
Психічні порушення + +
Тип успадкування Автосомно-домінантний Автосомно-домінантний
Залучена хромосома і її локус 19q 13.3 3q 21.3
Генетичні аномалії CTG-повтор CCTG-повтор

Як при МД1, так і при МД2 спостерігають міотонію та катаракту, єдиним характерним клінічним проявом, що їх відрізняє, є специфічні м’язові болі при другому стані. При обох захворюваннях нуклеотидні повтори, виражені на рівні РНК, впливають на її функціонування шляхом порушення сплайсингу генів хлорних каналів, що, власне, і викликає міотонію, а накопичення триплетних і тетраплетних повторів у клітинному ядрі порушує сплайсинг генів інсулінових рецепторів, що призводить до супутнього діабету. У цьому сенсі генетика може добре пояснити клінічні симптоми названих хвороб, лікування яких також має ґрунтуватися на їх основоположних механізмах.

КЛІНІЧНІ ПРОЯВИ ПОШИРЕНИХ МІОТОНІЧНИХ РОЗЛАДІВ

Пацієнта з міотонією можна помітити відразу, навіть якщо ви з ним тільки привітаєтеся за руку, — після потиску він не може відразу розігнути пальці. Коли такого хворого злегка вдарити неврологічним молотком по тенару, при цьому сформується м’язовий валик і відбудеться приведення великого пальця. Необхідно вияснити, чи немає в нього атрофії та слабості м’язів. При хворобі Томсена або вродженій параміотонії цих симптомів не відзначають. Стосовно ж міотонічної дистрофії, то при ній спостерігають атрофію м’язів кистей і стоп і слабість, що починається з дистальних відділів кінцівок і в процесі прогресування захворювання поширюється на проксимальні ділянки. У таких пацієнтів наявне характерне видовжене і витончене лице з опущеними повіками і кутиками рота і провисанням нижньої половини обличчя. При міотонічних дистрофіях атрофічні зміни також виявляють у грудинно-ключично-соскоподібних м’язах, крім того, спостерігаються системні прояви, зокрема облисіння, катаракта і атрофія яєчок. При постановці діагнозу про них не слід забувати. Також його підтверджує голчаста нейроміографія (ЕМГ), котра засвідчує наявність спалахів потенціалів дії, викликаних введенням електрода, а також лабораторні дослідження, що підтверджують наявність гіпотирозу, інсулінорезистентності і діабету, гіпогонадизму і недостатності наднирників. Таблиця 2 резюмує етапи діагностичного пошуку при міотоніях.

Таблиця 2. Діагностичний пошук при міотоніях

1. Клінічно міотонія характеризується нездатністю розігнути пальці руки після потиску (наприклад при привітанні) і формуванням м’язового валика при перкусії
2. Виявлення м’язової атрофії та слабості: (+) МД1 (плюс облисіння, характерний вираз обличчя, катаракта); (–) хвороба Томсена, автосомно-рецесивна генералізована міотонія, параміотонія, сімейний гіперкаліємічний параліч, флюктуюча міотонія (діагноз параміотонії ставлять лише при наявності міотонічних симптомів на фоні холодної температури)
3. Голчаста ЕМГ: наявність спалахів потенціалів дії, викликаних введенням електрода
4. Дослідження у світлі щілинної лампи: пошук катаракти
5. Генетичні дослідження

При вродженій міотонії (хворобі Томсена) і автосомно-рецесивній генералізованій міотонії (типу Бекера) пацієнти зазвичай мускулисті, без атрофій і слабості. При вродженій параміотонії хворий відзначає міотонічні прояви лише під дією холоду, тобто, як правило, взимку, що пояснюється температурно індукованими дефектами натрієвих каналів і деполяризації м’язів.

РІЗНІ МІОТОНІЧНІ РОЗЛАДИ І КАНАЛОПАТІЇ

Існує вісім хвороб, при яких спостерігають міотонію: МД1, МД2 (котру раніше називали проксимальною міотонічною міопатією), уроджена міотонія (хвороба Томсена), автосомно-рецесивна генералізована міотонія (тип Бекера), уроджена параміотонія, сімейний гіперкаліємічний параліч, хондродистрофічна міотонія (синдром Шварца–Джампела) і хвороба Помпе (глікогеноз 2 типу). Загалом її можна означити як тривале збудження і скорочення м’язів, спричинене механічною стимуляцією. При поширених міотонічних розладах, резюмованих у таблиці 3, механізми їх розвитку вже пояснені, це ж стосується зв’язку з посиленою збудливістю м’язової мембрани, викликаною зниженою провідністю хлорних каналів і дефектами інактивації натрієвих каналів.

Таблиця 3. Класифікація міотонічних розладів
залежно від залучених дефективних іонних каналів

Хлорна каналопатія,
м’язова атрофія (–)
Хлорна каналопатія, м’язова атрофія (+) Натрієва каналопатія,
м’язова атрофія (–)
1) хвороба Томсена (автосомно-домінантна)
2) автосомно-рецесивна генералізована міотонія (тип Бекера)
1) МД1
2) МД2
1) вроджена параміотонія
2) сімейний гіперкаліємічний параліч
3) флюктуюча міотонія

І хоч останнім часом більшість міотоній класифікують відповідно до причинних каналопатій, не всі їх варіанти викликаються останніми. Наприклад, згідно з електрофізіологічними дослідженнями, синдром Шварца–Джампела стосується порушень на рівні нейро-м’язового синапсу, патофізіологія міотонічних спалахів при хворобі Помпе ще досі не пояснена.

КЛАСИФІКАЦІЯ МІОТОНІЇ

Основні міотонічі розлади класифікують як хлорні каналопатії зі слабістю та без неї та натрієві каналопатії. Класичну вроджену міотонію розділяють на хворобу Томсена (автосомно-домінантну) і автосомно-рецесивну генералізовану міотонію (тип Бекера). Міотонічна дистрофія має два типи, при них обох відзначається м’язова слабість. Серед натрієвих каналопатій наявні три типи: вроджена параміотонія, сімейний гіперкаліємічний параліч і флюктуюча міотонія. Останню вперше описали Ricker et al., вона розвивається через 20–40 хвилин після фізичних навантажень, не реагує на холод, її загострює призначення калію. Базова класифікація міотонічних розладів представлена в таблиці 3.

ЛІКУВАННЯ МІОТОНІЇ

В амбулаторних умовах найчастіше неврологи стикаються із МД1, рідше — з хворобою Томсена або параміотонією. Сьогодні немає препаратів, котрі прицільно діяли б на відкривання хлорних каналів скелетних м’язів, тому при міотоніях найчастіше застосовують блокатори натрієвих каналів. До цієї групи ліків належать мексилетин, прокаїнамід, фенітоїн і карбамазепін, котрі були розроблені для лікування серцевих аритмій і епілепсії. Їх призначають для контролю названого захворювання, проте ми ще досі не знаємо, наскільки вони адекватні. Блокатори натрієвих каналів мають тенденцію знижувати потенціал дії і силу м’язів. При міотонічних розладах без м’язової слабості побічні ефекти вищеназваних препаратів не є перешкодою, чого не можна сказати про МД1 і МД2. У таких пацієнтів основні проблеми спричинені не стільки міотонією, скільки власне слабістю. Ідеальний фармакологічний агент у них мав би діяти диференційовано на ці прояви захворювання.

Лікування хвороби Томсена

Оскільки при цій хворобі не виникає слабості як такої, основною скаргою пацієнта є сповільнення рухів унаслідок небажаних м’язових скорочень. Якщо б хворий хотів їх зменшити, для цього достатньо призначення самих лише блокаторів натрієвих каналів, наприклад мексилетину або фенітоїну короткими курсами протягом періоду інтенсивної рухової активності, в інших ситуаціях їх тривалий прийом недоцільний.

Лікування параміотонії

Міотонія і м’язова слабість при параміотонії виникають лише в холодному кліматі, тому взимку такі пацієнти можуть приймати лише мексилетин. У них не виникає прогресуюча м’язова слабість, ці хворі живуть практично нормально на фоні сезонних курсів названого препарату.

Лікування міотонічної дистрофії

При МД1 і МД2 наявні три головні проблеми: 1) міотонія, 2) м’язова слабість і 3) системні прояви типу катаракти, цукрового діабету, серцевих аритмій та ін. (таблиця 4).

Таблиця 4. Лікування міотонічної дистрофії 1 типу

Лікування міотонії Лікування м’язової слабості Лікування системних проявів

Прокаїнамід

Мексилетин

Фенітоїн

Карбамазепін

Дегідроепіандростерону сульфат (DHEAS)

Ефективного лікування немає

Певне поліпшення — при призначенні креатину і DHEAS

1. Катаракта — операція і імплантація штучних кришталиків.

2. Птоз — блефаропластика.

3. Серцеві аритмії — при потребі, імплантація водія ритму.

4. Цукровий діабет — метаформін.

5. Гіпотироз — тироксин.

6. Гіпогонадизм — замісна гормонотерапія зазвичай не проводиться

Дотепер у лікуванні власне міотонії застосовували різні блокатори натрієвих каналів. Проте при міотонічнй дистрофії їх побічні впливи щодо прогресуючої м’язової слабості залишаються великою проблемою.

Нині не існує селективних середників, тропних до хлорних каналів, і тому такою важливою є розробка препаратів, що зменшують міотонію, але не діють на силу м’язів. Агентом-кандидатом у цьому разі є дегідроепіандростерону сульфат (DHEAS). Sugino et al. застосовували цей стероїд при МД1 у дозі 250 мг/добу внутрішньовенно і зменшували міотонічні симптоми та поліпшували активність повсякденного функціонування, м’язова сила при цьому не зменшувалася.

Терапевтичні дослідження, націлені на поліпшення м’язової сили при МД

Креатинмоногідрат (КМ) вивчали Tarnopolsly et al. у 34 хворих із МД в дозі 5 г/добу протягом 4 місяців паралельно із плацебо. Середня сила стискання в досліджуваній групі не зменшувалася, функціональні показники легень залишилися без змін.

Подвійно сліпе, плацебо-контрольоване дослідження терапії КМ, проведене Schneider-Gold et al. у 20 пацієнтів з МД2 протягом 3 місяців, не засвідчило достовірного впливу на м’язову силу, проте у 2 хворих зменшилися м’язові болі — симптом, що створює значний дискомфорт у цій популяції.

Лікування КМ оцінювали у відкритому дослідженні 20 японських пацієнтів із МД, причому 14 з них мали МД1. 12 хворих відзначали суб’єктивне поліпшення м’язової сили. Важливо пам’ятати про побічні ефекти цього препарату, котрі виникають при його тривалому застосуванні, включаючи сонливість, поноси і посилену пітливість.

Терапія системних проявів

Лікування катаракти: післяопераційні ускладнення спричиняють зниження зору

Важливо оцінювати зорові порушення після оперативних втручань з приводу катаракти при МД1. Через кілька місяців у таких пацієнтів існує тенденція до розвитку постопераційних контрактур, спричинених фіброзною метаплазією епітеліальних клітин кришталика з передньої капсули, тому офтальмолога завжди необхідно заздалегідь інформувати про основний діагноз.

Лікування міопатичного птозу

Міопатичний птоз виявляють при МД1, мітохондріальних міопатіях і окулофарингеальній м’язовій дистрофії. Його лікують хірургічно окулісти з допомогою верхньої блефаропластики, при якій між бровою і верхньою повікою формують фізіологічну перетяжку. Burnstine and Putterman лікували таким чином 6 пацієнтів без жодних післяопераційних ускладнень типу лагофтальму, корнеальної кератопатії і ксерофтальмії.

Лікування серцевих аритмій з метою уникнення раптової смерті

Для уникнення раптової смерті внаслідок дефектів серцевої провідності й аритмії при МД важливо провести ЕКГ, холтерівський моніторинг і ехокардіографію. Якщо на ЕКГ видно подовжений інтервал PR, то вимірювання інтервалу HV з метою виявлення внутрішньовузлової затримки провідності (при HV понад 70 мс) може допомогти у прийнятті рішення щодо імплантації водія ритму. Lazarus et al. спостерігали за 49 хворими із МД протягом 53,5 місяця і в 41 випадку (83,7%) у них розвинулася раптова аритмія, у 21 випадку — повна атріовентрикулярна блокада, у 4 випадках — синоатріальна блокада, у 25 випадках — передсердна, а у 13 випадках — шлуночкова тахіаритмія. Протягом досліджуваного періоду 10 хворих померли, з них 4 — раптово. Ці автори рекомендують імплантацію серцевого водія ритму при МД, якщо на ЕКГ інтервал HV перевищує 70 мс, щоб запобігти раптовому летальному кінцю.

Лікування цукрового діабету

При МД наявні інсулінорезистентність і гіперінсулінізм. Згідно з повідомленнями, метаформін може контролювати гіперглікемію при МД1, оскільки цей агент посилює поглинання глюкози м’язами.

Лікування надмірної денної сонливості

Для уникнення надмірної денної сонливості модафініл, котрий зазвичай застосовують при нарколепсії, призначали пацієнтам із МД протягом 4 тижнів паралельно із плацебо-групою. Цей агент реалізував свій ефект і не асоціювався з якимись серцево-судинними ускладненнями.

Експериментальні терапевтичні дослідження, націлені на зменшення нуклеотидних повторів CTG: перспективні шляхи лікування МД1

Furling et al. вивчили використання генної терапії щодо патологічно змінених внаслідок МД міобластів, застосовуючи протилежноспрямовану РНК, поширену in vitro з допомогою ретровірусу. Нині відомо, що це захворювання є наслідком нуклеотидного повтору CTG в нетрансльованій ділянці гена протеїнкінази. Через це відбувається накопичення пре-мРНК із частими нуклеотидними повторами CUG у клітинному ядрі і дефектами сплайсингу пре-мРНК хлорних каналів, що призводить до атипового формування цих каналів і, власне, міотонії. Попередній успіх генної терапії такого типу в лабораторії дає сподівання на її можливе використання у клінічних умовах у майбутньому.

В експерименті також виявлено, що у хворих із МД1 CTG-повтори зменшуються під дією деяких хіміотерапевтичних агентів — етилметансульфонату, мітоміцину С, мітоксантрону і доксорубіцину. Ймовірно, окрім названого захворювання, такий підхід міг би бути застосований і при 17 інших неврологічних захворюваннях, включаючи різні форми спіноцеребелярної дегенерації.

Підготував Юрій Матвієнко