ИСТОРИЧЕСКАЯ ПЕРСПЕКТИВА ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ В МЕНОПАУЗЕ:
ОПТИМАЛЬНЫЕ ДОЗЫ И СРОКИ ЛЕЧЕНИЯ

Сокращенное изложение

Warren M. P. Historical реrspectives in postmenopausal hormone therapy: defining right dose and duration. Mayo Clin Proc. 2007; 82(2): 219-226

Современная заместительная гормональная терапия (ЗГТ) эстрогенами или комбинацией эстрогенов с прогестинами (Э/ЭП) в менопаузе была разработана в результате практически 100 лет научных исследований и 75 лет клинической практики. История применения эстрогенов берет начало с XX века, когда впервые был использован экстракт яичников для лечения дисменореи и аменореи. В 1923 году ученые выделили из экстракта яичников вещество, вызывающее течку (эструс) у животных, а в конце 1920-х годов изучалось влияние экстракта яичников на симптоматику менопаузы. В 1928 году на рынке появился первый инъекционный эстрогенный препарат, а в 1942 году фирма Ayerst Laboratories (США) начала выпускать первый эстроген для приема внутрь Премарин (КЭ, конъюгированный эстроген).

Начиная с 1940 годов, проводились серии исследований, значительно повлиявших на показания к лечению эстрогенами. Например, в середине 1970-х гг. была выявлена ассоциация между применением эстрогенов в режиме монотерапии (без прогестинов) и раком эндометрия у женщин с интактной маткой. По данным указанных исследований, женщинам без гистерэктомии в анамнезе рекомендовалось назначение эстрогенов в комбинации с прогестинами. В последующие десятилетия были получены определенные доказательства того, что продолжительный прием Э/ЭП ассоциируется с незначительным повышением риска рака молочной железы. Накопление доказательств эффективности лечения Э/ЭП с целью снижения риска остеопороза и поражения коронарных сосудов натолкнуло на мысль, что данные преимущества превышают риск, сопряженный с возможным повышением вероятности рака молочной железы. В итоге с 1990-х годов Э/ЭП начали применяться с целью предотвращения указанных хронических заболеваний и купирования симптоматики менопаузы.

Однако вопрос о соотношении пользы и риска ЗГТ оставался нерешенным. В 2002 году досрочно прекратилось исследование WHI (Women’s Health Initiative) в группе женщин, получавших Э/ЭП, поскольку выяснилось, что такая терапия несколько повышает риск рака молочной железы и сердечной патологии. Это свидетельствует о том, что риск подобной терапии превышает пользу в популяции исследования. В 2004 году также остановилось исследование в группе женщин, получавших монотерапию эстрогенами, поскольку, несмотря на отсутствие повышения риска сердечных заболеваний, вероятность инсульта и тромбоза глубоких вен все же возрастала.

Две главные рекомендации, вытекающие из данного исследования, касаются рекомендуемых доз препаратов и сроков заместительной терапии, значительно изменившихся после внедрения ЗГТ. В частности, к середине 1970-х годов суточная доза эстрогенов составляла 1,25 мг и даже 2,5 мг, в настоящее время рекомендуется прием до 0,3 мг/сут. Кроме того, в 1980–90-ые гг. Э/ЭП назначались на длительный срок, тогда как в современных рекомендациях прослеживается тенденция к максимальному сокращению сроков гормональной терапии, в зависимости от конкретной цели при ее назначении. Поскольку упомянутые изменения в рекомендациях могут оказать значительное влияние на решение, касающееся назначения ЗГТ в менопаузе, следует осознавать, что те или другие данные, на которые указанные рекомендации опираются, правомочны только для определенной группы пациенток.

Целесообразность применения низких доз Э/ЭП

Обоснованием современных тенденций снижения доз Э/ЭП являются следующие принципы: 1) применение минимальной эффективной дозы препарата является одним из важнейших законов медицинской практики; 2) применение Э/ЭП в низких дозах снижает риск побочных эффектов терапии; 3) пациенты, как правило, заинтересованы в приеме препарата в минимальной дозе, поскольку это снижает риск его побочных эффектов. Тенденция к снижению доз гормонов прослеживается на протяжении всей истории ЗГТ, при этом в последние годы она усилилась благодаря публикации результатов исследования WHI и проектов, в которых было доказано, что низкие дозы препаратов обеспечивают желаемые эффекты в той же степени, что и стандартные дозы. В настоящее время низкими считаются дозы Э/ЭП не выше 0,3 мг/сут. КЭ, 0,5 мг/сут. перорального эстрадиола и 0,025 мг/сут. трансдермального эстрадиола (таблица 1). Дозы КЭ 0,45 мг/сут. и трансдермального эстрадиола 0,035 мг/сут. также ниже стандартных и считаются средними.

Безопасность Э/ЭП в низких дозах

Ишемическая болезнь сердца. Данные обсервационных исследований постоянно подтверждают защитный эффект Э/ЭП в низких и стандартных дозах при ишемической болезни сердца (ИБС). И все-таки в рандомизированном исследовании с плацебо-контролем “Heart and Estrogen/progestin Replacement Study” было доказано, что стандартные дозы ЭП сопряжены с возрастанием риска ИБС в первый год применения у пожилых женщин с наличием ИБС и не влияют на риск данного заболевания в целом. Преимущества использования Э/ЭП при ИБС были поставлены под сомнение после публикации результатов исследования WHI (рандомизированного плацебо-контролированного исследования 27 000 женщин в менопаузе). В данном исследовании прослеживалось определенное, статистически незначимое возрастание риска ИБС на фоне приема ЭП, тогда как при использовании эстрогенов в режиме монотерапии он не повышался. Однако женщины, принимавшие участие в данном исследовании, представляли популяцию пожилых пациенток (средний возраст составлял 63 года), как правило, без симптомов менопаузы, в связи с чем данная популяция не является репрезентативной относительно женщин среднего возраста, которым назначаются Э/ЭП в рутинной практике.

Кроме того, субанализ данных исследования WHI засвидетельствовал, что сердечный риск уменьшается при назначении гормонов молодым пациенткам и женщинам в пременопаузе, то есть категориям, соответствующим по возрасту реальным пациенткам, получающим ЗГТ. Например, повторный анализ данных группы ЭП засвидетельствовал, что соотношение риска у женщин, у которых прошло менее 10 лет после наступления менопаузы, составляло 0,89, у женщин через 10–19 лет после начала менопаузы — 1,22, а относительный риск (ОР) у женщин с давностью состояния 20 и более лет достиг 1,71 (Р = 0,036). Тенденция к снижению сердечного риска наблюдалась также в группе монотерапии эстрогенами. Несмотря на то, что снижение кардиального риска среди женщин 50–59 лет в группе Е являлось статистически незначимым, риск необходимости коронарной реваскуляризации статистически значимо уменьшался. К тому же недавно опубликованные результаты исследования “Nurses’ Health” свидетельствуют, что у пациенток, начавших заместительную терапию Э/ЭП в пременопаузальном периоде, сердечный риск значительно снижается, тогда как у женщин, начинающих ЗГТ через 10 лет после наступления менопаузы, указанного положительного эффекта не наблюдается.

Несмотря на то, что доказательства безопасности долгосрочного лечения Э/ЭП пока еще ограничены, полученные данные свидетельствуют, что у женщин с недавно наступившей менопаузой низкие дозы Э/ЭП скорее всего не повышают сердечный риск. В недавнем анализе частоты сердечно-сосудистых катастроф в группе относительно молодых женщин в менопаузе (средний возраст 53 года) случаев инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смерти среди пациенток, принимавших КЭ и медроксипрогестерона ацетат, не наблюдалось. Из 4065 женщин, данные о которых вошли в анализ, 1662 получали низкие дозы КЭ или КЭ плюс медроксипрогестерона ацетат. Кроме того, в недавнем исследовании “Nurses’ Health” были получены доказательства снижения сердечного риска у женщин, принимавших эстрогены в низких дозах (3 мг/день КЭ, ОР 0,74; 95% ДИ 0,52–1,06), однако данная группа пациенток являлась небольшой.

Инсульт. Результаты исследования WHS и нескольких обсервационных исследований свидетельствуют, что заместительная гормональная терапия эстрогенами, а также комбинацией эстрогенов с прогестинами ассоциируется с небольшим, однако статистически значимым повышением риска инсульта. Исследований риска инсульта на фоне лечения Э/ЭП в низких дозах проводилось немного, согласно результатам проекта “Nurses’ Health” риск инсульта связан с суточной дозой эстрогенов. У женщин, принимавших эстрогены в дозе 0,625 мг/сут., риск инсульта значительно превышал таковой у женщин, не принимавших гормональное лечение, тогда как у пациенток, получавших всего 0,3 мг эстрогена в сутки, возрастания риска не наблюдалось.

Тромбоэмболии. Взаимосвязь между заместительной гормональной терапией в менопаузе Э/ЭП и венозной тромбоэмболией уже доказана. В исследовании WHI терапия ЭП ассоциировалась с повышением риска тромбоэмболии легочной артерии, флеботромбозов и венозной тромбоэмболии (тромбоэмболий легочной артерии и флеботромбозов одновременно). В группе монотерапии эстрогенами статистически значимым стало только повышение риска флеботромбоза.

В нескольких обсервационных исследованиях изучалось влияние низких доз эстрогенов на риск венозной тромбоэмболии. В одном из исследований типа “случай-контроль (Jick et al.)” прослеживалась четкая взаимосвязь данных осложнений с дозой препаратов (Э/ЭП). Например, относительный риск тромбоэмболии при суточной дозе эстрогенов порядка 0,325 мг КЭ составлял 2,1 (95% ДИ 0,4–11,1), тогда как при приеме стандартных доз 0,625 мг/сут. он составлял 3,3, а при повышении дозы эстрогенов до 1,25 мг ОР возрастал до 6,9. В одном из исследований “случай-контроль” было засвидетельствовано, что ОР венозной тромбоэмболии на фоне лечения низкими дозами эстрогенов (эквивалентных 0,625 мг/сут. конъюгированного эстрогена) составляет 3,7 (95% ДИ 1,3–10,2), тогда как при назначении более высоких доз (0,625 мг/сут.) риск возрастал до 6,6 (95% ДИ 2,2–19,6), хотя различие между группами не являлась статистически значимым. В других исследованиях разности между группами женщин, принимавшими эстрогены в высоких и низких дозах, не прослеживалось, следовательно, считается, что данный вопрос требует дополнительного изучения.

Молочные железы. До исследования WHI данные о влиянии Э/ЭП на риск рака молочной железы были весьма противоречивыми. В некоторых исследованиях подтвердилось возрастание такого риска на фоне долгосрочной ЗГТ, в других — нет. Согласно результатам исследования WHI, при лечении ЭП риск инвазивного рака молочной железы несколько повышался (ОР 1,24; 95% ДИ, 1,01–1,54), что приводило к досрочному прекращению исследования. Риск рака молочной железы возрастал по мере увеличения срока терапии ЭП и был выше у женщин, ранее принимавших ЭП. При этом в группе женщин из того же исследования, принимавших только эстрогены, риск рака молочной железы снижался, хотя и не достоверно (ОР 0,77; 95% ДИ 0,59–1,01, р = 0,06). На основании приведенных результатов была высказана гипотеза, что повышение риска рака молочной железы обусловлено прогестагенами, которые назначаются женщинам с интактной маткой.

Согласно некоторым данным, суммарная продолжительность лечения эстрогенами и прогестинами является основной детерминантой риска рака молочной железы. У женщин с ранним менархе и поздней менопаузой такой риск повышен. Следовательно, вполне вероятно, что прием ЭП в низких дозах сопровождается уменьшением риска рака молочной железы. Тем не менее, данные о влиянии низких доз ЭП на риск рака молочной железы ограничиваются результатами нескольких обсервационных исследований, а также фактом отсутствия повышения риска при приеме оральных контрацептивов или беременности в возрасте до 35 лет.

В “Women’s Health Study”, проспективном обсервационном исследовании при участии 17 835 женщин в менопаузе, относительный риск рака молочной железы увеличивался по мере повышения дозы эстрогена. Применение низких доз эстрогена (не более 0,3 мг/сут.) не сопровождалось возрастанием риска. В то же время, в данном исследовании не удалось засвидетельствовать взаимосвязь между дозой прогестина и риском рака молочной железы. В другом исследовании по принципу “случай-контроль” Ross et al. (2000) засвидетельствовали, что риск рака молочной железы возрастал параллельно повышению дозы эстрогена, однако точных данных представлено не было. Однако в “Million Women Study”, крупномасштабном британском исследовании при участии женщин в возрасте от 50 до 64 лет, не прослеживалось влияния дозы эстрогена на риск рака молочной железы. Объединенная группа по изучению влияния гормональных факторов на рак молочной железы, осуществившая метаанализ 51 эпидемиологического исследования, также не засвидетельствовала взаимосвязи между дозой эстрогенов и риском рака молочной железы. Влияние дозы прогестинов на риск рака молочной железы в двух указанных исследованиях не изучалось.

Повышение плотности ткани молочной железы по данным маммографии является независимым фактором риска рака, однако в то же время указанные изменения осложняют диагностику рака. Результаты WHI и других контролированных исследований засвидетельствовали, что на фоне лечения ЭП плотность ткани молочной железы увеличивается, особенно у женщин пожилого возраста. Тем не менее, данных, которые бы подтверждали, что увеличение маммографической плотности является предвестником рака молочной железы, недостаточно. Следовательно, взаимосвязь между повышением плотности, являющейся следствием приема гормонов, и риском рака молочной железы остается не доказанной. И все-таки имеются данные о том, что при лечении ЭП в низких дозах плотность железы повышается не столь явно, как на фоне приема стандартных доз.

Эндометрий. Взаимосвязь между заместительной монотерапией эстрогенами и раком эндометрия, а также гиперплазией эндометрия, являющейся предвестником рака, убедительно доказана. Известно также о тесной зависимости между повышением риска указанной патологии и повышением дозы эстрогена (вне приема прогестинов), однако вероятность рака эндометрия повышается даже при лечении эстрогенами в низких дозах (0,3 мг/сут.). Как правило, риск гиперплазии эндометрия у женщин, принимающих только эстрогены в низких дозах, значительно превышает таковой у женщин, не принимающих упомянутые средства. По данным одного исследования, частота гиперплазии эндометрия находилась в пределах от 3,17% (при дозе эстрогенов 0,3 мг/сут.) до 27,27% (при суточной дозе 0,625 мг). Поэтому женщинам с интактной маткой монотерапия эстрогенами даже в низких дозах не рекомендуется.

Применение низких доз эстрогенов у женщин с интактной маткой создает возможность для назначения прогестинов в низких дозах, что уменьшает потенциальное неблагоприятное влияние последних на обмен веществ и молочные железы. Прогестины можно назначать в постоянном режиме ежедневно или же на период 12–14 дней каждого цикла, в зависимости от типа и дозы препарата. Согласно данным клинических исследований, частота гиперплазии эндометрия при лечении прогестинами в низких дозах (по секвенциальной или непрерывной схемам) аналогична таковой в популяции, не получающей ЗГТ. Например, в плацебо-контролированном исследовании, в котором сравнивался эффект применения только КЭ и 0,625 мг/сут. КЭ с 2,5 мг/сут. медроксипрогестерона ацетата, 0,45 мг/сут. КЭ с 2,5 мг/сут. медроксипрогестерона ацетата, 0,45 мг/сут. КЭ с 1,5 мг/сут. медроксипрогестерона ацетата и 0,3 мг/сут. КЭ с 1,5 мг/сут. медроксипрогестерона ацетата, частота гиперплазии эндометрия являлась низкой (≤ 0,37%) во всех группах, получавших комбинацию эстрогенов и медроксипрогестерона ацетат, в том числе и при минимальных дозах. Ни у одной пациентки гипертрофия эндометрия не развилась на протяжении двух лет. Подобные данные получены также при изучении комбинаций других эстрогенов с прогестинами.

Переносимость низких доз Э/ЭП

Применение Э/ЭП в низких дозах сопровождается снижением риска нерегулярных мажущихся кровянистых выделений и нагрубание молочных желез (нежелательных эффектов, считающихся основными препятствиями для применения указанного вида ЗГТ). Как правило, у женщин, принимающих Э/ЭП в низких дозах, нерегулярные кровотечения и нагрубание молочных желез наблюдалось на 50% реже, чем среди получавших упомянутые препараты в стандартных дозах.

Маточные кровотечения. Нерегулярные кровотечения на фоне приема ЭП являются обычным явлением, особенно в первый год лечения, и часто становятся причиной, по которой женщина прекращает лечение. По данным многих исследований, на фоне низких доз ЭП реже возникают нерегулярные кровотечения, чем при приеме стандартных доз. Например, у женщин, принимавших данные препараты в низких дозах по непрерывной схеме (0,45 мг/сут. КЭ плюс 1,5 мг/сут. медроксипрогестерона ацетата или 0,3 мг/сут. КЭ плюс 1,5 мг/сут. медроксипрогестерона ацетата), частота мажущихся кровянистых выделений была ниже, чем у женщин, получавших данные препараты в стандартных дозах, особенно в первые месяцы лечения. В исследовании с применением 0,25, 0,5 и 1,0 мг/день эстрадиола у женщин старше 65 лет оказалось, что в группе женщин, принимавших указанный препарат в дозе 0,5 и 1,0 мг/день, частота кровотечений и мажущихся выделений была выше, чем на фоне приема 0,25 мг/день. Контролированные исследования с использованием низких доз этинилэстрадиола и норетидрона ацетата, этерифицированных эстрогенов в режиме монотерапии, трансдермального эстрадиола и микронизированного эстрадиола засвидетельствовали аналогичные результаты.

Боли в молочных железах. Пациентки, получающие низкие дозы Э/ЭП, реже жалуются на боли в молочных железах, чем больные, принимающие данные препараты в высоких дозах. В исследовании WHOPE относительное число пациенток, предъявлявших указанные жалобы, составляло 26% при лечении в дозе 0,625 мг/сут. КЭ плюс 2,5 мг/сут. медроксипрогестерона ацетата и 13% при дозе 0,3 мг/сут. КЭ плюс 1,5 мг/сут. медроксипрогестерона ацетата. Подобные показатели были получены и при исследовании других препаратов, в частности трансдермальных эстрогенов, причем частота нежелательных явлений, в частности боли в молочных железах, оказалась дозозависимой.

Эффективность низких доз Э/ЭП. Горячие приливы — это наиболее распространенный симптом менопаузы и наиболее частая причина, по которой назначается ЗГТ. На фоне низких доз Э/ЭП также эффективно облегчается данный симптом, как и при лечении в стандартных дозах. Улучшение, которое определяется по снижению частоты приливов и их тяжести, при применении 0,3 мг/сут. конъюгированных эстрогенов плюс 1,5 мг/сут. медроксипрогестерона ацетата оказалось сравнимым с таковым при стандартных дозах ЭП. Низкие дозы трансдермального и перорального эстрадиола и этинилэстрадиола перорально также существенно облегчали горячие приливы.

Снижение уровня эстрогенов после менопаузы в то же время сопровождается атрофией вульвы и влагалища, в результате чего появляются сухость, жжение и зуд, диспареуния. Лечение эстрогенами или их комбинацией с прогестинами эффективно замедляет процесс атрофии, значительно облегчая симптоматику со стороны влагалища. Низкие дозы эстрогенов при пероральном, влагалищном (локальном и системном) и трансдермальном введении существенно облегчают вульвовагинальные симптомы и улучшают цитологические показатели.

Профилактика остеопороза. Дефицит эстрогенов сопровождается ускорением процессов резорбции костной ткани и снижением ее массы. У женщин с дефицитом эстрогенов заместительная терапия данными гормонами запускает процесс восстановления костной ткани до уровня, характерного до наступления менопаузы, сохраняя, таким образом, костную массу. Доказано, что прием стандартных доз Э/ЭП предотвращает переломы бедра, позвонков и запястья.

За последние десять лет проводилось немало исследований по изучению эффективности низких доз Э/ЭП в профилактике утраты костной ткани. В крупнейшем из упомянутых исследований Lindsay et al. (2002) изучалось влияние низких доз Э/ЭП (которые назначались одновременно с кальцием) на минеральную плотность костной ткани более чем 800 женщинам с недавно наступившей менопаузой (средний возраст 52 года). Через 2 года указанного лечения у женщин, получавших Э/ЭП в стандартных и низких дозах, в частности 0,3 мг/день КЭ в виде монотерапии или в сочетании с 1,5 мг/день медроксипрогестерона ацетата, наблюдалось выраженное увеличение минеральной плотности костной ткани позвонков и бедренной кости, тогда как в группе плацебо данный показатель снижался. В другом исследовании наблюдалось увеличение плотности костной ткани при трансдермальном введении ЭП (25 мкг эстрадиола плюс 0,125 мг/день норэтидрона ацетата). В то же время клинические исследования засвидетельствовали, что как стандартные, так и низкие дозы Э/ЭП в одинаковой степени угнетают процессы резорбции костной ткани. Приведенные результаты подтверждают, что низкие дозы Э/ЭП эффективно предотвращают снижение плотности костной ткани в менопаузе, уменьшая риск остеопороза, однако влияние упомянутых средств на риск переломов пока еще на этапе исследования.

Применение низких доз Э/ЭП в клинической практике

В связи с тем, что низкие дозы Э/ЭП настолько же эффективны, как стандартные, и, кроме того, как предполагается, характеризуются лучшим профилем безопасности, они должны стать стандартом терапии для большинства женщин, нуждающихся в ЗГТ с целью купирования симптомов менопаузы. И все-таки, несмотря на рекомендации FDA и Американской ассоциации акушеров-гинекологов, в период 6–12 месяцев после публикации результатов исследовании WHI низкие дозы гормональных препаратов в США стали назначаться всего лишь на 6% чаще. В Канаде до объявления результатов данного исследования дозы эстрогенов ниже 0,625 мг/сут. КЭ, получало 8,3% женщин, которым впервые назначали ЗГТ, тогда как после публикации — 14,8%. Совет начинать ЗГТ с низких доз Э/ЭП может способствовать принятию решения о назначении такого лечения. Подбор и титрация дозы гормонов для каждой конкретной женщины зависит от имеющейся симптоматики менопаузы.

Оптимальные сроки ЗГТ. Подобно тому, как за последние годы изменились рекомендации относительно доз Э/ЭП, изменились они и относительно сроков лечения. В 1980–90-ые гг. были получены данные, подтверждающие преимущества длительной ЗГТ в плане профилактики ишемической болезни сердца, переломов костей на фоне остеопороза, колоректального рака, деменции и снижения общей смертности. Следовательно, женщинам рекомендовалось продолжение ЗГТ на неопределенно длительный период. Позже результаты исследования WHI привели к необходимости пересмотра подобных рекомендаций. В настоящее время считается, что лечение Э/ЭП следует начинать с минимальных эффективных доз с назначением их на кратчайший период, в зависимости от цели лечения у каждой конкретной пациентки и риска, которым оно сопровождается.

Отмена Э/ЭП. Несмотря на то, что согласно современным рекомендациям лечение Э/ЭП следует назначать на минимально короткий срок, у многих женщин после отмены приема гормонов возвращаются симптомы менопаузы, что ухудшает качество жизни. В исследовании WHI у 56% пациенток группы ЭП и у 21% пациенток группы плацебо с симптоматикой менопаузы в начале исследования указанные вазомоторные проявления после прекращения лечения возобновлялись.

К сожалению, информации, которая стала бы полезной врачам и пациенткам, у которых симптоматика менопаузы возобновляется после отмены Э/ЭП, немного. Многие клиницисты рекомендуют постепенную отмену терапии, однако анализ результатов исследования WHI, не засвидетельствовал преимуществ постепенного снижения доз гормонов перед одномоментной отменой лечения.

Рекомендации для женщин с недавно наступившей менопаузой и для пациенток с ранней менопаузой. Рекомендации по приему Э/ЭП на протяжении минимального времени основаны на результатах исследования WHI, участницами которого являлись в основном женщины пожилого возраста, без симптомов менопаузы (популяция, не репрезентативная относительно женщин, получающих ЗГТ в рутинной практике). Поскольку упомянутое исследование не обладало достаточной статистической мощностью для выявления вероятных отличий у небольшой группы женщин с недавно наступившей менопаузой, его результаты нельзя экстраполировать на таких пациенток.

Кроме того, данные результаты не касаются женщин с ранней менопаузой или с менопаузой, наступившей в результате преждевременного угасания функции яичников, которое, согласно определению, заключается в наступлении аменореи на фоне повышенных уровней гонадотропных гормонов у женщин до 40 лет. У молодых женщин с преждевременным угасанием функции яичников и ранней менопаузой (в возрасте ≤ 45 лет) уровни эстрадиола патологически низкие по сравнению с женщинами того же возраста с сохранной менструальной функцией. Следовательно, назначение таким женщинам Э/ЭП замещает гормоны, в норме вырабатываемые яичниками. Поэтому соотношение риска и пользы терапии у женщин с преждевременным угасанием функции яичников и ранней менопаузой несколько отличается от такового у женщин после угасания нормальной функции половых желез.

Хотя данные о долгосрочном лечении Э/ЭП женщин с ранней менопаузой и преждевременным угасанием функции яичников пока ограничены, можно предполагать, что отдаленный риск для здоровья, обусловленный ранним дефицитом половых гормонов, превышает риск, которым сопровождается заместительная терапия половыми гормонами, в норме образующимися яичниками. Применение Э/ЭП у таких женщин снижает риск, сопряженный с преждевременным угасанием функции яичников, в частности вероятность остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний. В недавнем исследовании с изучением отдаленных последствий оофорэктомии по поводу доброкачественных заболеваний было доказано, что смертность среди женщин, перенесших оофорэктомию в возрасте от 50 до 54 лет, не получавших заместительную терапию Э/ЭП, выше, чем у женщин, получавших ее (смертность в возрасте до 80 лет составляла 46,1% в противовес 37,5%). Высокая смертность в группе женщин, не получавших Э/ЭП, была обусловлена повышенной сердечно-сосудистой смертностью (16,0% в противовес 7,6%) и переломами бедренной кости (5,0% в противовес 3,2%). Результаты данного исследования с участием женщин, перенесших оофорэктомию в возрасте, близком к менопаузе, позволяют предполагать, что риск для здоровья при раннем прекращении функции яичников на фоне отсутствия терапии Э/ЭП даже выше, следовательно, в более раннем возрасте такая заместительная терапия еще важнее.

Оптимальное лечение для каждой пациентки зависит от того, что предпочитает женщина, индивидуального риска у конкретной пациентки и цели лечения. Согласно данным Североамериканского общества по проблемам менопаузы, долгосрочная заместительная терапия подходит тем женщинам, у которых важность облегчения симптоматики менопаузы превышает риск, которым сопровождается терапия, для женщин с симптомами менопаузы и высоким риском остеопороза, а также для женщин с высоким риском остеопороза, которым другое лечение не подходит.

ВЫВОДЫ

Дозы половых гормонов, которые в настоящее время рекомендуются для заместительной терапии в менопаузе, значительно ниже, чем в начале истории ЗГТ. Целесообразность назначения низких доз Э/ЭП подтверждается рядом исследований, засвидетельствовавших, что они эффективно влияют на вазомоторную и местную симптоматику менопаузы, предотвращают уменьшение массы костной ткани, защищают эндометрий и характеризуются лучшей переносимостью, чем более высокие дозы гормонов, назначавшиеся ранее. Несмотря на скудность данных о безопасности при долгосрочном лечении Э/ЭП в низких дозах, предыдущие исследования позволяют предполагать, что низкие дозы половых гормонов переносятся лучше стандартных.

Результаты исследования WHI привели к необходимости пересмотра рекомендаций по применению Э/ЭП и максимального сокращения сроков заместительной терапии в менопаузе в зависимости от цели лечения. Поскольку участницами исследования являлись женщины пожилого возраста, зачастую с выраженным атеросклерозом, его данные нельзя экстраполировать на молодых пациенток с только что наступившей симптомной менопаузой. Недавно полученные данные позволяют предполагать, что соотношение риск/ польза при ЗГТ у женщин перименопаузального периода может существенно отличаться. Вот почему рекомендация о прекращении ЗГТ, назначенной вполне обоснованно, не является целесообразной. Отмена Э/ЭП может сопровождаться возвращением неприятной для женщины симптоматики, что значительно снижает качество жизни. Риск возобновления указанных симптомов следует учитывать и при определении сроков ЗГТ.

Подготовила Зореслава Городенчук