Консенсус по медикаментозному лечению
рака толстой кишки

Сокращенное изложение

G. Kornek, W. Scheithauer, R. Anghel et al.
Memo (2008), vol. 1:79-90

Введение

Колоректальный рак (КРР) занимает третье место по смертности от всех видов рака, ежегодно диагностируется более одного миллиона новых случаев заболевания и регистрируется 500 000 смертей по его причине. Подход к лечению пациентов с колоректальным раком зависит от стадии болезни и распространенности опухоли. Большинство пациентов с КРР I и II стадии можно вылечить хирургическим методом, однако у определенной группы пациентов с II стадией болезни наблюдается польза при использовании адъювантной терапии. Стандартом терапии рака толстой кишки III стадии является хирургическая операция с последующей адъювантной химиотерапией, тогда как у больных с отдаленными метастазами (IV стадия) методом выбора в большинстве случаев является системная химиотерапия, которая в идеале сочетается с таргетными препаратами, со вторичным хирургическим вмешательством у подобранных пациентов. В США показатели 5-летней выживаемости пациентов составляют 93,2%, 82,5% и 59,5% при I, II и III стадии рака соответственно, в противовес 8,1% у пациентов с раком IV стадии.

В прошлом стандартом лечения пациентов с метастатическим КРР (мКРР) являлась системная химиотерапия на основе 5-фторурацила (5-ФУ). Результаты метаанализа засвидетельствовали, что добавление лейковорина (ЛВ) к 5-ФУ сопровождается увеличением частоты объективного ответа с 11% до 21% и средней выживаемости — с 10,5 до 11,7 месяцев. Переломный момент в подходах к лечению произошел после того, как было доказано, что применение иринотекана или оксалиплатина в комбинации со стандартной схемой 5-ФУ/ЛВ
обладает преимуществами над схемой 5-ФУ/ЛВ с точки зрения показателей частоты ответа (ЧО) и времени до прогрессирования (ВДП), а в случае иринотекана также и по показателям общей выживаемости (ОВ). Дальнейший научный прогресс последних 10 лет привел к существенному изменению клинической практики с внедрением шести новых химиопрепаратов или таргетных препаратов (иринотекан, оксалиплатин, капецитабин, урацил/тегафур (UFT), цетуксимаб и бевацизумаб) в системном лечении мКРР. В клинических исследованиях с применением современных схем лечения первой линии, как правило, удается достичь ЧО от 35% до > 60% и средней выживаемости ≥ 20 месяцев у пациентов с метастатическим раком, а в некоторых публикациях сообщается о более значительном продлении выживаемости после первой линии таргетных препаратов, комбинаций трех цитотоксических препаратов и вторичной резекции печени.

В настоящее время иринотекан или оксалиплатин в комбинации с фторпиримидинами является стандартом первой линии лечения пациентов с мКРР, однако продолжаются дискуссии относительно того, какая из двух упомянутых схем должна являться основой для комбинации с разными биологическими препаратами и какое место должна занимать комбинация трех цитотоксических
препаратов в стратегии лечения пациентов. Одобрение комбинации оксалиплатина с 5-ФУ/ЛВ для адъювантного лечения еще больше осложнило ситуацию. Целью данного документа является прояснение некоторых из этих вопросов и формулировка согласованных рекомендаций по применению комбинаций лекарственных средств (включая последовательность) в системной терапии в различных клинических ситуациях не только в “высококачественных центрах”, но и в региональных онкологических центрах Центральной Европы.

Формулировка консенсуса

Состав экспертной группы

Группа экспертов объединяла клиницистов из Австрии, Бельгии, Чешской Республики, Германии, Венгрии, Италии, Румынии, Словакии, Словении, Испании и Великобритании, специализирующихся в сферах химиотерапии, клинической онкологии, хирургии и дерматологии, и имевших опыт в лечении пациентов с колоректальным раком.

Источники данных

Все доклады были основаны на недавно опубликованных литературных источниках и на данных, представленных на ежегодном конгрессе ASCO 2007 года, Мировом конгрессе по лечению опухолей пищеварительного тракта (WCGIC) в Барселоне в 2007 году и конгрессе ECCO-14 2007 года и обновленных с учетом данных конгресса ASCO GI 2008.

Все члены экспертной группы представляли какую-либо конкретную тему или председательствовали на заседании. Затем члены экспертной группы обсуждали информацию после окончания каждого доклада и выражали общее мнение. Все члены группы принимали участие в подготовке данной статьи, которая впоследствии периодически пересматривалась каждым экспертом.

Адъювантное лечение рака ободочной кишки

На рассмотрение экспертной группы представлялась информация о том, что адъювантная терапия позволяет снижать частоту рецидивов и продлевать выживаемость у больных раком ободочной кишки III стадии наряду с четкой тенденцией к увеличению пользы от применения комбинированных схем лечения (таблица 1). Доказательства о пользе подобного лечения менее убедительны для пациентов со II стадией болезни, однако в настоящее время накапливается все больше данных о том, что отдельной группе пациентов с неблагоприятными прогностическими факторами упомянутое лечение может принести пользу.

Таблица 1. Показатели 3-летней безрецидивной выживаемости при использовании различных методов адъювантного лечения у пациентов с III стадией рака ободочной кишки
Стратегия лечения Исследование Лечение 3-летняя БРВ
Без лечения Moerte 1995
IMPACT 1999 		Наблюдение
Наблюдение 		52%
44%
Монотерапия IMPACT 1999
Punt 2002
Fields 2002
Andre
MOSAIC
X-ACT
 5-ФУ/ЛВ
5-ФУ/ЛВ
5-ФУ/ЛВ
5-ФУ/ЛВ
5-ФУ/ЛВ
Капецитабин 		62%
65%
67%
61%
65%
64%
Комбинированная терапия MOSAIC
NSABP C-07
PETACC-3 		FOLFOX4
FLOX
FOLFIRI 		72%
72%
63,3%
БРВ — безрецидивная выживаемость.

Ранее было засвидетельствовано, что болюсная схема 5-ФУ/ЛВ (схема Клиники Мейо) эффективнее комбинации 5-ФУ/левамизол в адъювантном лечении, и до недавнего времени применение схемы 5-ФУ/ЛВ (как правило, с болюсным методом введения 5-ФУ) на протяжении 6-8 месяцев являлось стандартом лечения. В исследованиях было продемонстрировано отсутствие разности в эффективности при введении препаратов еженедельно или раз в месяц. Несмотря на популярность болюсной схемы 5-ФУ/ЛВ в адъювантном лечении, эффективность внутривенного капельного введения препарата оказалась аналогичной при значительно меньшей частоте токсических эффектов.

В 2008 году в стратегии лечения произошел прогресс от наблюдения до практического применения перорального фторпиримидина капецитабина (исследование Х-АСТ) и комбинированных схем лечения (исследования MOSAIC, NSABP C-07 и PETACC-3), в которых была засвидетельствована лучшая эффективность комбинированных схем с оксалиплатином, по сравнению со схемами на основе иринотекана в адъювантной терапии (таблица 1).

Рандомизированное открытое исследование Х-АСТ было спланировано с целью сравнения адъювантного применения капецитабина и схемы 5-ФУ/ЛВ
(схема Клиники Мейо) в адъювантном лечении пациентов с раком ободочной кишки III стадии. В исследование было включено 1987 пациентов, рандомизированных в группу приема капецитабина каждые 3 недели или группу лечения болюсной схемой 5-ФУ/ЛВ каждые 4 недели. Адъювантное лечение капецитабином засвидетельствовало эффективность, сравнимую со схемой 5-ФУ/ЛВ,
наряду с лучшими показателями безрецидивной выживаемости (БРВ) (абсолютное преимущество на 4,6%), тенденцией к более длительной выживаемости без заболевания (ВБЗ) (абсолютное преимущество на 3,6%) и улучшением общей выживаемости (абсолютное преимущество на 3,7%). Кроме того, применение капецитабина сопровождалось меньшей частотой токсических эффектов 3–4 степени тяжести и более поздним их проявлением, большим удобством по сравнению со схемой 5-ФУ/ЛВ, а в Великобритании — экономией затрат на лечение по сравнению с 5-ФУ/ЛВ (5348 € на одного пациента). На основании результатов данного исследования рекомендовалось заменить схему 5-ФУ/ЛВ на капецитабин в адъювантном лечении рака ободочной кишки. Эффективность капецитабина недавно была подтверждена при повторном анализе результатов исследования Х-АСТ после завершения периода наблюдения в среднем 7 лет. Данный анализ продемонстрировал, как минимум, эквивалентную эффективность капецитабина относительно схемы 5-ФУ/ЛВ, при этом наблюдалась тенденция к улучшению показателей 5-летней ОВ (р = 0,06).

В переломном рандомизированном исследовании III MOSAIC, в котором участвовало 2246 пациентов с раком ободочной кишки (40% в стадии II; 60% в стадии III), рандомизированных в группы лечения по схеме 5-ФУ/ЛВ или комбинацией оксалиплатин/5-ФУ/ЛВ (FOLFOX4), было продемонстрировано, что добавление оксалиплатина (в дозе 85 мг/м2) к инфузионной схеме 5-ФУ/ЛВ улучшает показатели 3-летней ВБЗ с 72,9% при использовании только 5-ФУ/ЛВ до 78,3% (КР: 0,77; р = 0,002). Обновленные результаты эффективности, полученные в исследовании MOSAIC, по завершении шестилетнего периода контрольного наблюдения, в том числе показатели выживаемости, были представлены на конгрессе ASCO в 2007 году. Данные свидетельствовали, что конечные показатели ВБЗ при 5-летнем контрольном наблюдении не противоречат предыдущим результатам данного исследования (КР: 0,80, р = 0,003) с 5,9-процентным преимуществом в пользу схемы FOLFOX-4 и преимуществом на 3,8% и 7,5% для пациентов с II и III стадиями заболевания соответственно. Преимущество в 5-летней выживаемости без заболевания составляло 7,2% у пациентов группы высокого риска с раком II стадии. Однако при контрольном наблюдении продолжительностью 6 лет были засвидетельствованы значительные преимущества в показателях общей выживаемости у пациентов с раком III стадии при отсутствии подобных преимуществ у больных раком II стадии (таблица 2). Данный обновленный анализ результатов исследования подтверждает, что, принимая во внимание частоту кумулятивной сенсорной нейропатии на фоне лечения оксалиплатином (которая, как правило, носит преходящий характер, однако все-таки может продолжаться несколько лет), химиотерапия по схеме FOLFOX должна назначаться с целью адъювантной терапии только пациентам с III стадией рака и больным группы высокого риска с II стадией рака ободочной кишки.

Таблица 2. Показатели выживаемости в исследовании MOSAIC
Вероятность выживаемости через 6 лет ЛВ5ФУ2 FOLFOX4 КР
Общая популяция 78,5% 75,8% 0,85 [0,71, 1,01]
III стадия 68,3% 72,9% 0,80 [0,66, 0,98]
II стадия 86,8% 86,8% 1,00 [0,70, 1,43]

В рандомизированном исследовании NSABP C-07 при участии пациентов со II и III стадиями рака ободочной кишки, получавших лечение 5-ФУ/ЛВ по схеме Roswell Park (3 цикла 8-недельного лечения) с введением оксалиплатина в дозе 85 мг/м2 на 1, 3 и 5 неделях (схема FLOX) или без такового, также удалось подтвердить эффективность адъювантных схем химиотерапии с оксалиплатином (таблица 1). Однако побочные эффекты лечения, такие как диарея и миелосупрессия, были более выражены, чем в исследовании MOSAIC.

Роль иринотекана в адъювантном лечении оказалась незначительной по данным трех рандомизированных исследований пациентов с раком ободочной кишки III стадии: исследовании GALGB с применением американской схемы IFL, исследовании ACCORD 2 у пациентов высокого риска с III стадией болезни и исследовании PETACC-3 с использованием схемы Douillard FOLFIRI. В последнем проекте при участии 3005 пациентов с раком ободочной кишки II и III стадий больных рандомизировали в группу лечения по схеме 5-ФУ/ЛВ (5-ФУЛВ2) или группу применения схемы иринотекан/5-ФУ/ЛВ. Не наблюдалось статистически значимого преимущества иринотекана при анализе первичного конечного показателя — 3-летней выживаемости без заболевания. Вследствие этого схемы с иринотеканом для адъювантной терапии не рекомендуются.

Однако при оценке результатов исследования MOSAIC остается невыясненным вопрос, показана ли пациентам с раком II стадии адъювантная терапия. В основном, доказательства целого ряда метаанализов и клинических исследований пациентов с раком ободочной кишки II стадии, получавших 5-ФУ/ЛВ, свидетельствуют, что польза подобного лечения в данной группе пациентов весьма незначительна. Только в исследовании QUASAR, представлявшем собой крупнейший проект, была продемонстрирована статистически значимая польза лечения. Следовательно, пациентам с раком II стадии не рекомендуется рутинное назначение адъювантной химиотерапии. Тем не менее, на основании результатов исследования MOSAIC адъювантная химиотерапия может рекомендоваться пациентам с II стадией рака и неблагоприятными прогностическими признаками, например, стадией первичной опухоли Т4 с низкой дифференциацией опухоли, неадекватным исследованием регионарных лимфатических узлов (≤ 12), перитуморальной инвазией в лимфатические сосуды, неизвестным состоянием краев удаленного при операции препарата и непроходимостью или перфорацией на момент хирургического вмешательства. Следовательно, у пациентов со II стадией болезни решение относительно применения адъювантной терапии должно приниматься после обсуждения с больным следующих вопросов: (а) имеющиеся доказательства в поддержку лечения; (б) предполагаемая частота осложнений при лечении; (в) наличие прогностических признаков высокого риска и (г) желание пациента. При этом внимание экспертов было обращение на то, что при оценке соотношения риск/польза следует помнить об ожидаемом прогрессе в области адъювантной терапии. Он будет заключаться в использовании преимуществ перорального лечения препаратами-предшественниками 5-ФУ в составе комбинированных схем, как было продемонстрировано в исследовании XELOXA, оптимизации сроков адъювантной терапии, что изучается в Итальянском и Британском исследованиях химиотерапии по схеме FOLFOX на протяжении 3 или 6 месяцев, и в сочетании наиболее эффективных схем химиотерапии с биологическими препаратами (бевацизумаб, цетуксимаб) (таблица 3).

Таблица 3. Текущие исследования биологических препаратов
Исследование Число пациентов Локализация опухоли Группы лечения
NSABP C-08 2300 Ободочная кишка FOLFOX7
FOLFOX+бевацизумаб
AVANT 3450 Ободочная кишка FOLFOX
FOLFOX+бевацизумаб
XELOX+бевацизумаб
QUASAR 2 2240 КРР Капецитабин
Капецитабин+бевацизумаб
PETACC 8 2000 Ободочная кишка FOLFOX4
FOLFOX+бевацизумаб

Согласованные рекомендации

Группа экспертов рекомендовала:

  1. Назначать схемы терапии на основе оксалиплатина следует избирательно, т. е. пациентам с III стадией рака и больным группы высокого риска со II стадией рака. При этом у пациентов со II стадией заболевания группы низкого риска может использоваться монотерапия фторпиримидинами, например капецитабином, несмотря на то, что данный препарат не утвержден для применения в таких клинических случаях.
  2. Хирургическую операцию и патогистологическое заключение необходимо описывать в деталях, чтобы онкологи могли обоснованно принять решение о выборе лечения, особое внимание следует уделять количеству исследуемых / вовлеченных лимфоузлов и другим факторам риска, как уже отмечалось выше.

Лечение заболевания в распространенных стадиях

Системная химиотерапия является ведущим методом лечения пациентов с мКРР. Цель системного лечения объединяет в себе три основные категории (приведены ниже), которые, в свою очередь, можно применить в отношении определенных групп пациентов с дополнительной индивидуализацией в каждом конкретном клиническом случае. Группой экспертов были выделены следующие цели химиотерапии:

  1. Потенциальное излечение:
    • Периоперационная химиотерапия для выполнения резекции первично резектабельных метастазов;
    • Предоперационная (неоадъювантная) химиотерапия с целью превращения первично нерезектабельных метастазов (в основном в печени) в резектабельные.
  2. Облегчение симптомов:
    • Уменьшение массы опухоли с соответствующим улучшением качества жизни пациентов;
  3. Продление выживаемости:
    • Замедление роста опухоли.

В настоящее время существует много схем системного лечения мКРР (таблица 4), и в целом известно, что комбинированная терапия первой линии с инфузией 5-ФУ/ЛВ с иринотеканом или оксалиплатином позволяет достичь средней выживаемости более 20 месяцев. Также известно об отсутствии разности в эффективности между двумя указанными комбинированными схемами, тем не менее, они отличаются по профилю токсичности: комбинированные схемы с иринотеканом сопряжены с большей частотой тяжелой диареи и облысения. Важнейшим с клинической точки зрения побочным эффектом оксалиплатина является сенсорная нейропатия, которая достаточно часто развивается после достижения совокупной дозы 700 мг/м2. Это, в свою очередь, влияет на продолжительность применения схем с оксалиплатином, а также привело к изучению целесообразности стратегии “отмена — возобновление” введения препарата.

В 2008 году подход врачей к терапии становится более является стратегическим, и в настоящее время уже общепринято, что у максимального числа пациентов должен быть шанс на лечение тремя стандартными цитотоксическими препаратами, а именно фторпиримидинами, иринотеканом и оксалиплатином на протяжении всего периода лечения. В предшествующие годы были разработаны оптимальные способы применения всех трех препаратов, что позволило улучшить показатели выживаемости (таблица 5). В частности, на основе модели Grothey, а также результатов исследований FOCUS и COIN стратегия применения трех активных препаратов у пациентов с распространенным КРР имеет большее значение, чем применение иринотекана и оксалиплатина в лечении первой линии. Однако следует подчеркнуть, что у пациентов, получавших иринотекан и оксалиплатин в качестве лечения первой линии, шансы на получение всех трех цитотоксических препаратов за весь период лечения выше. Подбор терапии первой линии должен производиться с целью увеличения до максимума числа пациентов, которые будут получать лечение второй линии.

Таблица 4. Эффективность
комбинированных схем лечения первой линии
Исследование Частота ответа (%) Средняя выживаемость (месяцы)
Оксалиплатин N 5-ФУ 5-ФУ + Окс 5-ФУ 5-ФУ + Окс
DeGramount 420 22 57* 14,7 16,2
Giacchetti 200 16 53* 19,9 19,4
Grothey 252 23 49* 16,1 19,7
Pluzanska 725 30 54* 15,2 15,9
Seymour 2007 2100 29 56 13,9 15,2
Hospers et al.] 302 19 34 13,3 13,8
Иринотекан N 5-ФУ 5-ФУ + Ири 5-ФУ 5-ФУ + Ири
Doulliard 200 387 31 49* 14,1 17,4**
Saltz 2000 666 27 49* 12,6 14,8**
Kohne 2005 440 34 62* 16,9 20,1
Seymour 2007 2100 29 51 13,9 16,7**
* p < 0,001; ** р < 0,05.
Таблица 5. Зависимость показателя средней выживаемости от процента пациентов, получавших три препарата на протяжении всего периода лечения
Исследование % пациентов,
получавших 3 препарата 		Средняя выживаемость (месяцы)
Saltz 2000 5 14,8
Doulliard 2000 16 17,4
De Gramount 2000 29 16,2
Goldberg 2004 24
60 		15,0
19,5
Giacchetti 2000 60 19,4
Grothey 2002 62
75 		20,6
19,7
Kohne 2005 62 20,1
Tournigand 2004 74 21,5
Falcone 2007 100 23,6

Повышение роли биологических препаратов

В настоящее время популярным является начало лечения с комбинации иринотекан/5-ФУ/ЛВ (FOLFIRI) или FOLFOX ± биологический препарат с введением второго препарата (оксалиплатина или иринотекана) ± биологический препарат при безуспешной терапии первой линии. Бевацизумаб, представляющий собой моноклональное антитело против сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР), официально одобрен для применения в комбинации с химиотерапией на основе фторпиримидинов в качестве первой линии лечения в США, однако только в сочетании с фторпиримидинами и иринотеканом в ЕС. Бевацизумаб также утвержден для применения в сочетании с FOLFOX4 при мКРР в качестве лечения второй линии в США (по решению FDA).

В исследованиях II/III было засвидетельствовано, что добавление бевацизумаба к первой линии химиотерапии на основе 5-ФУ или комбинации иринотекан/5-ФУ/ЛВ улучшает показаетли ОВ, выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) при снижении частоты рецидивирования в противовес монохимиотерапии. В частности, в исследовании III фазы Гурвитза с применением бевацизумаба в сочетании с химиотерапией по схеме иринотекан/5-ФУ/ЛВ были получены основные доказательства эффективности добавления моноклонального антитела к стандартным схемам химиотерапии при лечении мКРР. Недавно были опубликованы результаты международного рандомизированного исследования III фазы NO16966, засвидетельствовавшего, что добавление бевацизумаба к химиотерапии первой линии по схеме XELOX и FOLFOX сопровождается значительным продлением выживаемости без прогрессирования болезни у пациентов с мКРР. Исследование было запланировано с целью получения доказательств, что эффективность схемы XELOX не уступает схеме FOLFOX. После публикации результатов ключевого исследования III фазы с применением бевацизумаба протокол был изменен по факториальной схеме 2 х 2 с добавлением бевацизумаба или плацебо к каждой из схем лечения при участии 1400 пациентов. Выживаемость без прогрессирования заболевания, избранная первичным конечным показателем в данном исследовании, существенно увеличилась в группе бевацизумаб + химиотерапия по сравнению с группой плацебо + химиотерапия (9,4 в противовес 8,0 месяца; КР: 0,83, 97,5% доверительный интервал с 0,72 до 0,95; р = 0,0023). Средняя выживаемость также увеличилась, однако разность не достигла статистической значимости (21,3 в противовес 19,9 месяца; КР: 0,89; 97,5% ДИ: 0,76–1,03; р = 0,0769).

Доказательства эффективности терапии второй линии (на основании конечных результатов крупномасштабного рандомизированного исследования III фазы (E3200)) засвидетельствовали, что бевацизумаб значительно продлевает ВБП (КР: 0,64; средняя ВБП 7,2 в противовес 4,8 месяца) и ОВ (КР: 0,76, средняя ОВ 12,9 в противовес 10,8) при добавлении препарата к схеме FOLFOX в противовес монохимиотерапии. Кроме того, добавление бевацизумаба не усугубляет побочные эффекты химиотерапии. К наиболее распространенным побочным эффектам бевацизумаба относятся гипертензия, протеинурия и кровотечение, при этом самыми серьезными побочными эффектами являются перфорация пищеварительного тракта и артериальная тромбоэмболия, однако они случаются редко. В настоящее время продолжаются исследования применения препарата в адъювантном лечении и в сочетании с другими биологическими препаратами.

Также есть данные о применении цетуксимаба — моноклонального антитела, тропного к рецептору эпидермального фактора роста (РЭФР), в первой линии лечения. В настоящее время цетуксимаб зарегистрирован в США и Европе для применения в комбинации с иринотеканом после безуспешного лечения иринотеканом, а в США — также для монотерапии после безуспешного лечения иринотеканом или при резистентности к последнему. В ранних исследованиях II фазы с применением цетуксимаба в комбинации со стандартными схемами химиотерапии первой линии было засвидетельствовано возрастание эффективности на основании показателей ЧО и ВБП, частоты контроля заболевания и ОВ. Результаты более поздних рандомизированных исследований лечения первой линии подтвердили повышение эффективности по показателям ЧО и ВБП. Кроме того, в исследовании II фазы было продемонстрировано, что показатели ЧО и ВБП при использовании цетуксимаба в комбинации с химиотерапией по схеме FOLFIRI существенно выше у пациентов с диким типом гена KRAS, чем в случае мутации. Также доказана противоопухолевая активность цетуксимаба в комбинации с иринотеканом после безуспешного лечения иринотеканом у пациентов с мКРР. Доказательства получены в исследовании II фазы, рандомизированном исследовании II фазы (BOND) и крупномасштабном исследовании IV фазы (MABEL). Клиническая активность цетуксимаба в сочетании с иринотекном при мКРР также засвидетельствована во второй линии лечения после безуспешной попытки химиотерапии по схеме FOLFOX. При использовании цетуксимаба в комбинации с иринотеканом значительно улучшается качество жизни, по сравнению с монотерапией иринотеканом во второй линии лечения, а также оптимальной симптоматической терапией в исследовании III фазы NCIC-СО.17 . Эксперты учли данные относительно панитумумаба — другого моноклонального антитела против РЕФР, и сделали вывод, что информация о данном препарате менее убедительна. Панитумумаб также продемонстрировал активность в качестве монотерапии у пациентов с мКРР при резистентности к иринотекану, оксалиплатину и фторпиримидинам, препарат зарегистрирован для монотерапии в третьей линии лечения. Эффективность панитумумаба доказана только у пациентов с диким типом гена KRAS. Рандомизированное исследование III фазы PACСE по изучению химиотерапии на основе оксалиплатина плюс бевацизумаб и панитумумаб в качестве первой линии лечения было прекращено в связи с существенно меньшими показателями ОВ, ВБП и побочными эффектами.

Три цитотоксических препарата

Недавно в итальянском исследовании среди 244 нелеченных пациентов с распространенным КРР было продемонстрировано, что применение трех препаратов в комбинации (5-ФУ/ЛВ, иринотекан и оксалиплатин (FOLFOXIRI)) обладает преимуществами перед простым сочетанием двух препаратов (FOLFIRI) не только с точки зрения эффективности (ЧО, ВБП и ОВ), но и по показателям вторичной резектабельности у пациентов с метастазами только в печень. Лечебный потенциал такой тройной комбинации очевиден, однако его необходимо подтвердить с учетом ранее опубликованного греческого исследования, в котором применялась другая схема дозирования комбинации FOLFOXIRI. Альтернативой одновременному применению трех цитотоксических препаратов является лечение комбинацией из двух препаратов в сочетании с биологическим препаратом (таблица 6), относительно которой в настоящее время получены более веские доказательства. При принятии подобного решения важно также учитывать методы терапии второй линии. В настоящее время оптимальная частота ответа во второй линии лечения наблюдалась при сочетании иринотекана с таргетными препаратами (после безуспешного лечения по схеме FOLFOX) или схемы FOLFOX с таргетными препаратами (после безуспешной терапии иринотеканом).

Таблица 6. Химиотерапия двумя препаратами плюс биологический препарат в противовес комбинации из трех препаратов
Исследование Лечение Число пациентов Разность в ЧО ВБП (месяцы) КР
Van Gutsem 2007 FOLFIRI ± цетуксимаб 1195 +8,2% 8,0 в. п. 8,9 0,84
Hurwitz2004 IFL ± бевацизумаб 813 +10,0% 6,2 в. п. 10,8 0,54
Saltz 2007 FOLFOX/XELOX ± бевацизумаб 1400 0% 8,0 в. п. 9,4 0,84
Bokemeyer 2007 FOLFOX ± цетуксимаб 337 +10% – –
Venook 2006 FOLFIRI ± цетуксимаб
FORFOX ± цетуксимаб 		59
58 		+6,0%
+20,0% 		8,4 в. п. 10,6
9,8 в. п. 8,2 		–
Borner 2005 XELOX ± цетуксимаб 74 +20% – –
Falcone 2007 FOLFIRI ± цетуксимаб 224 +26% 6,9 в. п. 9,8 0,83
ОС, ЧО и ВБП означают соответственно общее состояние, частота ответа и выживаемость без прогрессирования.

Согласно общему экспертному мнению, биологические препараты повышают эффективность при применении во время курса лечения болезни, поэтому их следует как можно раньше добавлять к традиционным комбинациям препаратов. Группой экспертов также рекомендовалось назначение биологических препаратов чаще, нежели в настоящее время это происходит в Европе. Также отмечалось, что сочетание цетуксимаба с химиотерапией становится новым методом выбора при лечении первой линии. С большим интересом ожидаются результаты исследований комбинации двух биологических препаратов и сочетания трех цитотоксических средств с биологическими препаратами, которые помогут более четко определить оптимальные подходы к химиотерапии первой и второй линии.

Подходы к лечению пациентов

На протяжении последних лет наши подходы к лечению пациентов эволюционировали от применения стандартизированных линий терапии для всех пациентов до избирательной тактики с индивидуализацией лечения в зависимости от конкретной клинической ситуации (категории пациентов). После того, как мы выяснили, какие методы лечения обеспечивают наилучшие результаты (см. выше в тексте), остается найти оптимальную последовательность и выработать тактику лечения в конкретном клиническом случае. В настоящее время известно, что не только КРР является гетерогенным заболеванием, но популяции пациентов также различны, что требует индивидуализации подходов к лечению. Эксперты отметили, что в настоящее время клиницисты лечат три отдельные популяции пациентов (таблица 7), однако оптимизация лечения не всегда означает максимализации лечения.

Таблица 7. Популяции испытуемых
Клиническое состояние Цель лечения Выбранное лечение Согласованные рекомендации
Группа 1 М1 печень ± метастазы в легкие
Потенциально резектабельные
Удовлетворительное ОС 		ЧО для резекции
Увеличение ВБП
Излечение 		Наиболее активная химиотерапия Да
Группа 2 Множественные метастазы
Опухолевый симптомокомплекс
Органные осложнения
Быстрое прогрессирование 		ЧО > ВБП Наиболее активная химиотерапия Да
Группа 3 Множественные метастазы
Сопутствующие заболевания
Абсолютно не резектабельные
Биологический возраст >75 лет 		Качество жизни
ВБП 		Монотерапия
Последовательная 		Да

Очевидно, что для 1 группы пациентов (таблица 7) оптимальным выбором является наиболее активная схема лечения, а именно комбинация двух препаратов (FOLFOX или FOLFIRI) с биологическим препаратом или сочетание трех препаратов (FOLFOXIRI). Целью такого лечения является достижение высокой ЧО и облегчение выполнения резекции. Во 2 группе пациентов подход также заключается в применении наиболее активной схемы химиотерапии в зависимости от особенностей пациента, методом выбора в данном случае является комбинация трех цитотоксических препаратов либо комбинация двух цитотоксических препаратов и биологического препарата. Если цетуксимаб будет официально зарегистрирован для лечения первой линии1 (чего и следует ожидать), врач окажется перед необходимостью выбора между биологическими препаратами при отсутствии данных прямых сравнений. В третьей группе пациентов целесообразно применение монотерапии или комбинированных схем, которые желательно сочетать с биологическими препаратами для заметного улучшения качества жизни.

Новые категории пациентов с возможностью излечения

Приблизительно у 85% пациентов с IV стадией мКРР, которых направляют в специализированные медицинские центры, имеются метастазы в печень, которые на момент установления диагноза невозможно удалить хирургическим методом.

Неоадъювантная химиотерапия является методом выбора у таких больных, включая случаи метастазов в печень при невозможности оптимального хирургического вмешательства (группа 1 выше в тексте и таблице 7). В последние 5 лет стало известно, что при использовании предоперационной неоадъювантной комбинированной химиотерапии увеличилась частота полной (R0) резекции, возможность выполнения ограниченной гепатэктомии, лечение микрометастазов, оценка чувствительности к химиотерапии и идентификации пациентов с агрессивным заболеванием, которым операция не принесет пользы. Было засвидетельствовано, что применение 5-ФУ/ЛВ в комбинации с иринотеканом или оксалиплатином позволяет уменьшить размеры метастазов колоректального рака и превратить первично нерезектабельные метастазы в резектабельные. Добавление к вышеупомянутым стандартным схемам таргетных препаратов и третьего цитотоксического препарата может оказаться еще эффективнее в данном случае. Для достижения максимальной пользы и оптимизации лечения больных с метастазами колоректального рака в печень пациентов следует сразу распределять на три группы лечения: группу с резектабельными метастазами, группу с потенциально резектабельными метастазами и группу пациентов, у которых резектабельности вряд ли удастся достичь. В недавнем проспективном исследовании была засвидетельствована разность результатов после химиотерапии (CapOx) в зависимости от исходной резектабельности.

Лечение таких пациентов следует планировать с привлечением хирурга, онколога, радиолога и патогистолога. Хирургическая операция должна проводиться в центрах, где вмешательства на печени выполняются рутинно. Следует также помнить о риске патологических изменений в печени, которые могут привести к повышению риска периоперационных осложнений. В настоящее время считается, что если химиотерапия не продолжалась слишком долго, а хирургическая операция выполняется рано, результаты хирургического вмешательства не отличаются от таковых у пациентов, которым проводилась только хирургическая операция. В исследовании EORTC 40983 применение шести циклов химиотерапии FOLFOX4 не сопровождалось повышением периоперационной частоты осложнений. Кроме того, некоторые проблемы при применении бевацизумаба перед операцией на печени возможно предотвратить при соответствующем лечении.

Обновленные результаты исследования EORTC 40983 у пациентов с резектабельными метастазами в печень, рандомизированных в группы только хирургического лечения и химиотерапии до операции и после нее, засвидетельствовали, что периоперационная химиотерапия по схеме FOLFOX4 сопровождается абсолютным преимуществом с точки зрения 3-летней ВБП на 8,1% среди соответствующих пациентов (р = 0,041). Несмотря на то, что степень преимущества уменьшилась при формальном анализе по принципу лечебного намерения (7,2%, р = 0,058), полученные данные могут изменить подходы к лечению пациентов с резектабельными метастазами в печень.

Согласованные рекомендации по лечению мКРР

  1. Пациентов с мКРР необходимо лечить с привлечением большой команды узких специалистов с постоянным и регулярным обсуждением тактики.
  2. К каждому пациенту необходим индивидуальный подход.
  3. У пациентов с опухолевым симптомокомплексом и у больных с неблагоприятным прогнозом, которые могут не стать подходящими кандидатами для назначения терапии второй линии, а также при неоадъювантном лечении следует изначально применять самые эффективные комбинированные схемы лечения, которые пациент может перенести. Комбинации лекарственных средств должны использоваться на протяжении определенного периода времени, во время которого необходимо тщательно контролировать состояние пациента. В случае медленного течения метастатической болезни альтернативным подходом к лечению является последовательное применение паллиативных схем, как было засвидетельствовано в исследованиях FOCUS и CAIRO.
  4. Резекцию печени следует выполнять тогда, когда метастазы стали резектабельными. Врач не должен ожидать наилучшего ответа. В частности, полный ответ опухоли крайне осложняет последующее планирование лечения.
  5. Для предотвращения поражения печени во время химиотерапии и снижения частоты периоперационных осложнений неоадъювантная химиотерапия не должна превышать срок 3-4 месяца до хирургической резекции.
  6. После публикации результатов исследования ЕРОС EORTC эксперты предоставили преимущество периоперационной химиотерапии у пациентов с первично потенциально резектабельными метастазами.

Лечение пациентов пожилого возраста

В странах Запада быстрее всего увеличивается численность популяции пациентов старше 65 лет. Это значит, что все больше людей достигают возраста, в котором может развиться рак. Следствием этого является не только предполагаемое повышение заболеваемости раком, а также увеличение числа пациентов пожилого возраста, нуждающихся в специальном лечении.

Доказательства популяционных исследований четко продемонстрировали, что у пациентов пожилого возраста стадия болезни зачастую устанавливается неадекватно, в данной популяции выполняется меньше плановых хирургических операций и реже применяется адъювантная химиотерапия и/или лучевая терапия, чем среди молодых пациентов. Вследствие этого у пациентов пожилого возраста диагноз чаще устанавливается уже в распространенной стадии и, соответственно, болезнь чаще проявляется неотложными состояниями. Хирургическое вмешательство часто не проводится в связи с предположительно большей частотой послеоперационной смертности и осложнений. Другими причинами отказа от “оптимального лечения” в отношении пациентов пожилого возраста являются обеспокоенность их физическим и психологическим состоянием, а также повышенный риск сопутствующих заболеваний и функциональных возрастных изменений других органов, которые могут повлечь за собой проблемы при проведении хирургической операции и/или химиотерапии. Кроме того, у пациентов пожилого возраста социальная и финансовая поддержка, как правило, меньше. Такое отношение к лечению пациентов пожилого возраста сохраняется, несмотря на данные о том, что относительная выживаемость пациентов пожилого возраста с КРР подобна таковой у молодых при аналогичном лечении. Очень важен индивидуальный подход к лечению данной группы пациентов (> 65 лет), для разработки которых необходимы специальные клинические исследования.

Можем ли мы решить, каким пациентам пожилого возрастаназначать химиотерапию?

Доказательства свидетельствуют, что пациентов пожилого возраста можно разделить на три группы:

  1. “Физиологически молодые” пациенты пожилого возраста, которые являются лучшими кандидатами для лечения и могут легче переносить побочные эффекты (ПЭ) химиотерапии.
  2. Пациенты пожилого возраста в удовлетворительном общем состоянии (ОС) с незначительными сопутствующими заболеваниями и адекватной функцией других органов. Результаты химиотерапии у таких больных не отличаются от таковых у пациентов молодого возраста; они являются кандидатами на участие в клинических исследованиях и могут получать стандартное лечение.
  3. Ослабленные пациенты с низким физиологичным резервом и высоким риском нежелательных клинических последствий (падение, госпитализация, длительный больничный уход, смерть) в результате наличия гериатрического синдрома и неспособности к повседневной активности. Таким пациентам не следует назначать химиотерапию.

Проблема заключается в том, что решение, касающееся тактики лечения, необходимо принимать в ситуации, когда большинство пациентов пожилого возраста с КРР можно отнести к промежуточной категории (ни физиологически молодые, ни ослабленные). Даная группа не соответствуют строгим критериям включения в клинические исследования, однако может получать индивидуально подобранную схему химиотерапии в рутинной клинической практике.

Должны ли отличаться подходы к лечению пациентов пожилого возраста?

Результаты исследований II фазы и анализов данных рандомизированных исследований свидетельствуют, что стандартные схемы химиотерапии (5-ФУ; FOLFOX и комбинации с иринотеканом) характеризуются эффективностью и хорошей переносимостью у пациентов пожилого возраста с удовлетворительным общим состоянием. В совокупном анализе результатов терапии по схеме FOLFOX4 у 3746 пациентов, среди которых было 614 пациентов в возрасте ≥70 лет, не было засвидетельствовано разности показателей эффективности (ЧО, ВБП, ОВ) и переносимости лечения. Наблюдалось минимальное повышение частоты тромбоцитопении 3-4 степени (2% в противовес 5%) и нейтропении (43% в противовес 49%) среди больных пожилого возраста. Данные наблюдения подтвердились в недавнем исследовании терапии оксалиплатином в сочетании с капецитабином. Кроме того, мета-анализ исследований II/III фаз с применением схем химиотерапии с 5-ФУ/ЛВ/иринотеканом засвидетельствовал, что схемы с иринотеканом обладают преимуществами перед схемой 5-ФУ/ЛВ во всех возрастных группах. Кроме того, не наблюдалось разности в ЧО, ВДП или ОВ у пациентов ≥70 лет и больных < 70 лет, без разности в частоте тяжелых токсических эффектов, включая диарею. Интересно, что при использовании комбинации 5-ФУ/ЛВ в группе пациентов пожилого возраста наблюдалась более тяжелая нейтропения (33,6% в противовес 40,4%; ≤ 0,05) и стоматит (4,6% в противовес 10%; ≤ 0,05) (р = 0,03). Данные исследования BICC-C, а также результаты анализа лечения пациентов с распространенным КРР также продемонстрировали отсутствие разности в эффективности и безопасности схем химиотерапии первой линии с иринотеканом у пациентов пожилого и молодого возраста.

В двух исследованиях SEER-Medicare подтвердилась польза адъювантной химиотерапии на основе 5-ФУ у пациентов пожилого возраста. Однако в исследовании 1722 пациентов с III стадией рака ободочной кишки, получавших химиотерапию на основе 5-ФУ на протяжении 1-7 месяцев, было засвидетельствовано, что пожилой возраст, безбрачие и наличие сопутствующих заболеваний ассоциировались с лечением менее 5 месяцев. Свыше 30% пациентов пожилого возраста, которые начали получать химиотерапию на основе 5-ФУ и прожили, как минимум, 8 месяцев, преждевременно прекратили лечение. Важно отметить, что смертность среди этих пациентов практически вдвое превышала смертность среди больных, завершивших 5–7-месячный период лечения. В анализе данных программы SEER medicare у больных раком ободочной кишки III стадии, женского пола, разведенных, пожилого возраста или же повторно госпитализированных в больницу либо проживавших в определенных географических регионах вероятность завершить курс химиотерапии была ниже, чем у других пациенток. Считается, что перечисленные признаки являются отражением физической слабости, осложнений лечения и отсутствия социально-психологической поддержки, что подчеркивает необходимость учета данных факторов.

Экспертами рассматривались также другие вопросы:

(1) Должен ли отличаться подход к лечению у пациентов пожилого возраста?

Общее состояние пациента является важным прогностическим фактором. Комбинированная химиотерапия предпочтительнее монотерапии в данном клиническом случае, поскольку целью лечения является достижение максимальных шансов на объективный ответ в условиях невозможности применения лечения второй линии при клиническом ухудшении.

(2) Как купировать токсические эффекты у ослабленных пациентов пожилого возраста?

В идеале следует тщательнее оценивать состояние пациентов до начала терапии с целью выявления сопутствующих заболеваний. Имеющиеся доказательства исследований FFCD, FOCUS2 и GERICO свидетельствуют в поддержку тактики начала лечения с меньшей дозы при дальнейшем ее повышении, если нет токсических эффектов. В случае (непредсказуемой) плохой переносимости химиотерапии на основе оксалиплатина следует оценить целесообразность использования аналогов платины на протяжении 2 дней.

(3) Существует ли схема лечения с минимальной токсичностью и хорошей эффективностью?

Инфузия 5-ФУ/ЛВ эффективнее болюсного введения 5-ФУ/ЛВ, к тому же лучше переносится. Капецитабин является препаратом выбора, если начинать лечение с меньшей дозы (100 мг/м2), однако он противопоказан пациентам с нарушениями функции почек. Была засвидетельствована эффективность схемы FOLFIRI у пациентов > 70 лет и > 72 лет с допустимой токсичностью. Та же ситуация касается и стандартной схемы FOLFOX. В случае необходимости переносимость можно дополнительно оптимизировать путем фракционированного введения препаратов и снижения дозы.

Согласованные рекомендации

Группой экспертов было рекомендовано применение адъювантной и паллиативной химиотерапии у физиологически молодых пациентов пожилого возраста. Эксперты также отметили, что перед началом терапии следует тщательно обследовать пациентов, включая гериатрическую оценку. Лечение следует начинать с применения меньших доз с последующим гибким отношением к их коррекции. Обязателен также строгий контроль состояния пациентов с целью раннего устранения токсических эффектов.

Общие итоги консенсуса

Группой экспертов был сделан общий вывод, что биологические препараты рекомендуется добавлять к стандартным химиотерапевтическим комбинациям при каждой возможности, а выбор между схемами FOLFIRI, FOLFOX или FOLFOXIRI следует проводить таким образом, чтобы максимально увеличить число пациентов, которые получат терапию второй линии (“все активные препараты”) при паллиативном лечении, и для достижения максимальной частоты ответа при потенциально излечимом заболевании, когда терапия назначается с целью облегчить выполнение резекции печени и легких. Следует четко понимать, что лечение должно подбираться индивидуально, в зависимости от каждого конкретного случая (таблица 7).

Подготовил Роман Шиян

© 1996-2018 Журнал «Медицина світу»; www.msvitu.com