рандомізовані дослідження
Вплив на контроль циклу і масу тіла комбінованого контрацептивного кільця НоваРинг® порівняно з оральним контрацептивом, який містить 30 мкг етинілестрадіолу і 3 мг дроспіренону
Скорочений виклад
НоваРинг® — це гнучке гормональне контрацептивне кільце, при застосуванні якого виділяється 15 мкг етинілестрадіолу (ЕЕ) і 120 мкг етоногестрелу щодня протягом 3-тижневого циклу. Основна перевага НоваРингу® полягає в зручності застосування — кільце вводиться один раз на місяць. У склад НоваРингу® входять низькі дози контрацептивних гормонів, а їх контрольоване постійне виділення за допомогою піхвового шляху дозволяє уникнути щоденних коливань рівнів гормонів, які характерні для комбінованих оральних контрацептивів (КОК).
Основною метою нашого дослідження було порівняння впливу НоваРингу® і контрацептиву, який містить 30 мкг ЕЕ і 3 мг дроспіренону, на характеристики контролю циклу й масу тіла, а також довести, що НоваРинг® впливає на масу тіла не більше, ніж КОК. У завдання дослідження входили оцінка контрацептивної ефективності, прийнятності, впливу на структуру маси тіла й характеристики циклу.
Матеріали та методи
Це рандомізоване відкрите багатоцентрове дослідження проводили в 10 європейських країнах в 2002-2004 рр. У дослідження були включені жінки віком понад 18 років, які могли завагітніти і потребували контрацепції. Критеріями виключення було застосування ін’єкційних контрацептивів протягом 6 місяців до початку дослідження, аборти або грудне вигодовування протягом 2 місяців до початку застосування досліджуваних препаратів, патологія, виявлена при дослідженні мазка із цервікального каналу, а також будь-які протипоказання до застосування контрацептивних стероїдів, у тому числі наявність венозних або артеріальних тромбозів у цей час або в анамнезі, або схильність до їх розвитку.
Пацієнтки отримували терапію протягом 13 циклів підряд. У кожному циклі протягом 21 дня застосовували кільце або таблетки, після чого робили перерву на 7 днів. Жінки були рандомізовано поділені на групи, які отримували НоваРинг® і КОК, який містив 30 мкг ЕЕ і 3 мг дроспіренону (Yasmin®, Scherіng AG, Germany) у співвідношенні 1:1.
Застосування кільця і прийом таблеток
Жінки, які до цього не застосовували гормональної контрацепції, перед початком дослідження вводили кільце на 1–5 день менструального циклу згідно з інструкцією. Жінки, які також не застосовували гормональних контрацептивів у минулому, починали прийом таблеток з першого дня менструального циклу.
Обстеження проводилося під час скринінгу (протягом 1 місяця до початку дослідження) і протягом 1 тижня перерви у застосуванні кільця або таблеток в 1, 3, 6, 9 і 13 циклах або при передчасному припиненні участі в дослідженні.
Контроль циклу
З метою спостереження за характером кров’янистих виділень були розроблені спеціальні карти, у яких велися щоденні записи на фоні застосування кільця або КОК аж до перерви після 13 циклу. Якщо були кров’янисті виділення, пацієнтка вказувала, чи це були мажучі виділення (потребували ≤ 1 прокладки або тампону на день) або кровотеча (потребувала ≥ 2 прокладок або тампонів на день). Кровотечею відміни називали будь-які кровотечі або мажучі виділення у перервах між періодами застосування кільця або таблеток. Якщо кровотеча відміни виникала ще в період застосування кільця або таблеток і і захоплювала тижневу перерву — її називали ранньою кровотечею відміни. Тривалою кровотечею відміни називали будь-яку кровотечу відміни, яка захоплювала період початку застосування контрацептиву в наступному циклі. Проривні кровотечі або мажучі виділення діагностували у випадку появи кров’янистих виділень у період застосування кільця або таблеток, якщо вони не були ранніми або тривалими кровотечами відміни. “Ідеальним” характером кровотеч вважали цикли без проривних кровотеч, коли кровотечі або мажучі виділення відміни виникали тільки в перервах.
ПМС і дисменорея
Дослідники оцінювали попереднє лікування постменструального синдрому (ПМС) і дисменореї під час короткого збору анамнезу перед скринінгом. Під час дослідження пацієнтки оцінювали наявність і важкість ПМС і дисменореї в попередніх циклах.
Маса тіла і її структура
Визначення маси тіла і її структури проводилося під час скринінгу та кожного наступного візиту. Структуру маси тіла (розподіл маси, рідини й обмін речовин) оцінювали методом біоімпедансного аналізу.
Статистичні методи
Групи жінок, відібраних для дослідження, включали всіх рандомізованих пацієнток із усіх груп, які отримували лікування — тобто всіх учасниць, які застосовували кільце або таблетки хоча б один раз. Дослідження було розроблено з метою виявлення статистично достовірного зменшення частоти проривних кровотеч протягом 2–13 циклів з > 80% імовірністю.
Результати
Розподіл учасниць по групах
Із 1017 рандомізованих жінок 34 вибули ще до початку лікування. Із 983 пацієнток (НоваРинг®, n = 499; КОК, n = 484), які були спочатку рандомізовані для проведення терапії, 267 [НоваРинг®, n = 144 (28,9%); КОК, n = 123 (25,4%)] передчасно припинили участь у дослідженні, переважно через побічні ефекти (НоваРинг®, n = 61; КОК, n = 48) і з інших причин (НоваРинг®, n = 32; КОК, n = 23);
716 жінок завершили дослідження [НоваРинг®, n = 355 (71,1%); КОК,
n = 361 (74,6%)].
Ефективність і дотримання схеми застосування контрацептивів
На фоні застосування контрацептивів наступила одна вагітність у групі НоваРингу® (індекс Перла = 0,25) і чотири вагітності у групі КОК (індекс Перла = 0,99). Дотримання схеми використання контрацептивів було високим в обох групах (89,2 й 85,5% у групах, які відповідно застосовували НоваРинг® і КОК).
Контроль циклу
Проривні кровотечі / мажучі виділення
Частота проривних кровотеч / мажучих виділень протягом 2–13 циклів становила 3,6–6,2% у групі НоваРингу® і 4,7–10,4% у групі КОК (Рис. 1). Частота проривних кровотеч / мажучих виділень була нижчою в групі, яка застосовувала НоваРинг®, ніж у групі, яка застосовувала КОК, у всіх циклах, крім 11 й 12. Статистичний аналіз виявив тенденцію до переваги НоваРингу® (P = 0,068). Середня кількість днів кровотеч/ мажучих виділень у межах одного епізоду становила 1,4–4,5 днів у циклі в групі НоваРингу® і 1,8–3,3 днів у групі КОК (Таблиця 1) (цикли 2-13). Частота тільки кровотеч із 1 по 13 цикл склала 0,3–1,8% у групі НоваРингу® і 0,3–2,8% у групі КОК (Рис. 2). Проривні кровотечі в 1 циклі рідше виникали в жінок, які застосовували НоваРинг® (P < 0,05). Ця статистично достовірна різниця була пов’язана, швидше за все, з відмінностями в процедурі початку застосування контрацептиву.
Частота тільки мажучих виділень з 1 по 13 цикл склала 2,6–8,5% у групі НоваРингу® і 4,4–16,9% у групі КОК (Рис. 2). Мажучі виділення у жінок, які застосовували НоваРинг®, рідше виникали під час 1, 3, 4, 6 й 10 циклу (P < 0,05).
Кровотеча відміни
Середня тривалість кровотечі відміни склала 2,2–2,8 днів у групі НоваРингу® і 2,6–3,0 днів у групі КОК (Таблиця 1). Інші характеристики кровотеч відміни наведено в Таблиці 2.
Таблиця 1. Кількість днів, коли спостерігались проривні кровотечі / мажучі виділення, і днів, коли спостерігались кровотечі відміни (популяція, яку мали намір лікувати)
Цикл | Кількість днів, коли спостерігались проривні кровотечі / мажучі виділення | Кількість днів, коли спостерігались кровотечі відміни | ||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
НоваРинг® | КОК | НоваРинг® | КОК | |||||
Середнє значення (стандартне відхилення) | Медіана (діапазон) | Середнє значення (стандартне відхилення) | Медіана (діапазон) | Середнє значення (стандартне відхилення) | Медіана (діапазон) | Середнє значення (стандартне відхилення) | Медіана (діапазон) | |
1 | 3,8 (3,8) | 2,0 (1–14) | 3,8 (3,0) | 3,0 (1–13) | 2,8 (1,8) | 3,0 (0–13) | 3,0 (2,0) | 3,0 (0–20) |
2 | 1,8 (1,3) | 1,0 (1–7) | 2,6 (1,9) | 2,0 (1–7) | 2,6 (1,8) | 3,0 (0–19) | 2,9 (2,0) | 3,0 (0–28) |
3 | 2,3 (2,0) | 1,0 (1–7) | 2,3 (1,7) | 2,0 (1–8) | 2,5 (1,6) | 3,0 (0–12) | 2,8 (1,5) | 3,0 (0–8) |
4 | 2,0 (1,6) | 1,0 (1–6) | 2,0 (1,5) | 1,5 (1–8) | 2,5 (1,9) | 2,0 (0–18) | 2,8 (1,5) | 3,0 (0–8) |
5 | 1,4 (0,8) | 1,0 (1–4) | 3,3 (2,6) | 2,5 (1–10) | 2,5 (1,7) | 2,0 (0–11) | 2,7 (1,5) | 3,0 (0–8) |
6 | 4,5 (4,5) | 2,0 (1–15) | 2,5 (1,8) | 2,0 (1–7) | 2,4 (1,6) | 2,0 (0–12) | 2,7 (1,6) | 3,0 (0–10) |
7 | 2,2 (1,5) | 2,0 (1–6) | 2,1 (1,5) | 2,0 (1–6) | 2,4 (1,5) | 2,0 (0–8) | 2,7 (1,5) | 3,0 (0–7) |
8 | 2,5 (2,6) | 1,0 (1–11) | 2,1 (1,5) | 1,5 (1–7) | 2,4 (1,6) | 2,0 (0–8) | 2,7 (1,5) | 3,0 (0–7) |
9 | 2,3 (1,4) | 2,0 (1–6) | 2,7 (1,6) | 3,0 (1–6) | 2,3 (1,5) | 2,0 (0–7) | 2,7 (1,6) | 3,0 (0–7) |
10 | 2,3 (1,8) | 1,0 (1–7) | 2,8 (2,1) | 2,0 (1–8) | 2,4 (1,5) | 2,0 (0–7) | 2,7 (1,6) | 3,0 (0–8) |
11 | 2,7 (2,4) | 2,0 (1–9) | 1,8 (1,0) | 1,5 (1–4) | 2,3 (1,6) | 2,0 (0–11) | 2,7 (1,5) | 3,0 (0–8) |
12 | 2,5 (1,5) | 2,0 (1–5) | 1,9 (1,1) | 1,5 (1–4) | 2,2 (1,4) | 2,0 (0–6) | 2,7 (1,5) | 3,0 (0–7) |
13 | 2,7 (1,9) | 2,0 (1–6) | 2,8 (1,9) | 2,0 (1–7) | 2,4 (1,8) | 2,0 (0–16) | 2,6 (1,4) | 3,0 (0–7) |
Таблиця 2. Частота (%) варіантів кровотечі відміни (1-13 цикл, якщо не зазначено інше)
Варіанти контролю циклу | НоваРинг® | КОК |
---|---|---|
Відсутність кровотечі відміни | 0,2–3,2 | 0,5–1,7 |
Ранні кровотечі відміни | 2,0–11,8 | 0,8–7,0 |
Лише ранні кровотечі / мажучі виділення відміни | 0,8–8,3 | 0,8–4,4 |
Тривалі кровотечі відміни (1-12 цикли) | 22,9–28,5 | 37,7–49,1 |
Лише тривалі кровотечі / мажучі виділення відміни (1-12 цикли) | 19,4–23,2 | 28,0–38,4 |
Частота циклів (1-13) без кровотеч відміни становила 0,2–3,2 у групі НоваРингу® і 0,5–1,7% у групі КОК, однак у жодному циклі ці відмінності не були статистично достовірними.
Відмінності між групами стосовно частоти тривалих кровотеч відміни були статистично значущими в циклах 1-12 на користь НоваРингу® (P < 0,0001). В обох групах ранні або тривалі кровотечі являли собою, головним чином, мажучі виділення в період застосування контрацептиву (Таблиця 2). Середня тривалість кровотечі відміни склала 2,2–2,8 днів і 2,6–3,0 днів у 1-13 циклах у групах відповідно НоваРингу® і КОК.
Характер очікуваних кровотеч
Частота очікуваних кровотеч була значно вищою у групі НоваРингу® (55,2-68,5%), ніж у групі КОК (35,6-56,6%) у кожному з 1-12 циклів (P < 0,01) (Рис. 3).
Повідомлення лікарів про ПМС і дисменорею
Після 1 року застосування контрацептивів частота ПМС і дисменореї середнього або важкого ступеня знизилася в обох групах, при цьому не спостерігалися істотні відмінності між групами. Кількість пацієнток із симптомами ПМС середнього або важкого ступеня скоротилася з 12,6 до 4,5% у групі НоваРингу® і з 14,7 до 4,7% у групі КОК (при порівнянні початкового стану з 13 циклом). Кількість жінок з дисменореєю середнього і важкого ступеня також зменшилася до кінця дослідження порівняно з початковим станом (із 17,4 до 5,9% у групі НоваРингу® і з 19 до 6,4% у групі КОК).
Маса тіла
Збереження маси тіла і її структура
Середні значення маси тіла по циклах наведені в таблиці 3, вони не відрізнялися серед жінок, які застосовували НоваРинг® і КОК. У групі НоваРингу® середня зміна маси тіла до кінця дослідження порівняно з вихідним рівнем становила 0,37 кг (Таблиця 4). У пацієнток, які приймали КОК, середня зміна маси тіла до кінця дослідження порівняно з вихідним рівнем становила 0,03 кг. Можна вважати, що при застосуванні як НоваРингу®, так і КОК маса тіла не змінювалася. Результати в жінок, які завершили участь у дослідженні, були аналогічними. По закінченні дослідження (після 13 циклу) у жодній із груп не спостерігалося істотних змін структури маси тіла.
Таблиця 3. Маса тіла (середні значення ± стандартне відхилення) у групах, які застосовували НоваРинг® і комбінований оральний контрацептив (КОК)
(популяція, яку мали намір лікувати)
Оцінка | Маса тіла (середні значення ± стандартне відхилення) | |
---|---|---|
НоваРинг® (n = 499) | КОК (n = 484) | |
Перше вимірювання | 62,4 ± 8,4 (494) | 62,8 ± 8,1 (474) |
Після 1 циклу | 62,2 ± 8,4 (462) | 62,6 ± 8,0 (450) |
Після 3 циклу | 62,1 ± 8,5 (428) | 62,7 ± 8,0 (430) |
Після 6 циклу | 62,4 ± 8,5 (390) | 62,7 ± 8,0 (390) |
Після 9 циклу | 62,5 ± 8,5 (366) | 62,9 ± 8,2 (365) |
Після 13 циклу | 62,7 ± 8,8 (301) | 63,3 ± 8,5 (294) |
Останнє вимірювання | 62,8 ± 8,8 (477) | 62,8 ± 8,2 (461) |
У дужках зазначено кількість досліджуваних жінок (n).
Таблиця 4. Аналіз збереження маси тіла (середнє значення ± стандартне відхилення) у групах, які застосовували НоваРинг® і комбінований оральний контрацептив (КОК)
(популяція, яку мали намір лікувати)
Аналізовані групи | Маса тіла (кг) | Оцінка | ||
---|---|---|---|---|
Перший вимір (абсолютне значення) | Останнє вимірювання (абсолютне значення) | Останнє вимірювання (відхилення від вихідного рівня) | ||
НоваРинг® | 62,4 ± 8,4 (494)a | 62,8 ± 8,8 (477)a | 0,4 ± 3,0 (477)a | 0,37 |
КОК | 62,8 ± 8,1 (474)a | 62,8 ± 8,2 (461)a | 0,0 ± 2,8 (460)a | – 0,03 |
aУ дужках зазначено кількість досліджуваних жінок (n).
Обговорення
Результати цього рандомізованого багатоцентрового відкритого дослідження засвідчили, що НоваРинг® забезпечує ліпший контроль циклу, ніж КОК, який містить 30 мкг ЕЕ і 3 мг дроспіренону, причому клінічно значущої різниці у зміні маси тіла при застосуванні обох методів виявлено не було.
Добрий контроль циклу є ключовим чинником, який визначає прихильність до лікування і прийнятність контрацептиву. З огляду на шлях введення НоваРингу®, добрий контроль циклу при його застосуванні має особливе значення, тому що проривні або тривалі кровотечі відміни створюють незручність для жінки. У низці великих досліджень було доведено, що, незважаючи на низьку дозу — 15 мкг ЕЕ, НоваРинг® забезпечує прекрасний контроль циклу (Roumen et al., 2001; Bjarnadottіr et al., 2002; Dіeben et al., 2002; Oddsson et al., 2005). Доведено, що НоваРинг® забезпечує ліпший контроль циклу, ніж КОК, який містить 30 мкг ЕЕ і 150 мкг левоноргестрелу (Bjarnadottіr et al., 2002; Oddsson et al., 2005). У нашому дослідженні НоваРингу® знову були засвідчені характеристики контролю циклу, які були ліпшими, ніж у КОК, практично
у всіх аспектах.
Частота проривних кровотеч / мажучих виділень у циклах 2-13 була нижчою у групі НоваРингу®, ніж у групі КОК, у більшості циклів. Частота очікуваних кровотеч, яка являє собою сумарну оцінку декількох параметрів контролю циклу, була значно вищою у групі НоваРингу®, ніж у групі КОК, в 1-12 циклах, що свідчить про те, що НоваРинг® забезпечує ліпший контроль циклу порівняно з КОК. У більшості випадків кров’янисті виділення являли собою мажучі виділення, а частота виключно кровотеч склала 1,8%. Низьку частоту проривних кровотеч при застосуванні НоваРингу® можна пояснити тим, що він забезпечує постійне виділення контрацептивних гормонів, на відміну від КОК, застосування яких приводить до коливань їхнього рівня в крові протягом доби.
Кровотечі відміни у більшості випадків мали нормальний характер, що допомагає жінкам бути впевненими у відсутності вагітності. У нашому дослідженні практично у всіх жінок в обох групах спостерігалися кровотечі відміни. Ранні кровотечі відміни (в основному, мажучі виділення) спостерігалися трохи частіше при застосуванні НоваРингу®, ніж КОК (2-11,8% порівняно з 0,8-7,0%). Виражені або тривалі кровотечі відміни можуть приводити до зниження прихильності до лікування (Rosenberg et al., 1995). У нашому дослідженні тривалі кровотечі відміни спостерігалися значно рідше при застосуванні НоваРингу®, ніж КОК у циклах 1-12. Наші результати збігаються з отриманими раніше даними про нижчу частоту тривалих кровотеч відміни на фоні НоваРингу® порівняно з КОК (Oddsson et al., 2005).
Оральні контрацептиви часто призначають для лікування ПМС (Dіckerson
et al., 2003). Отримані докази позитивного ефекту оральних контрацептивів при дисменореї (French, 2005). У нашому дослідженні кількість жінок із ПМС і дисменореєю зменшилася в обох групах, також зменшилася кількість жінок із ПМС і дисменореєю середнього і важкого ступеня. Відносна кількість жінок, які страждають на ПМС, у групах, які застосовували НоваРинг® і КОК, на початку дослідження була 34,5% й 38,8%, а в 13 циклі знизилася відповідно до 20,6% й 22,4%.
У нашому дослідженні було засвідчено, що обидва контрацептиви істотно не впливають на масу тіла. Середня зміна маси тіла (+0,37 кг) у жінок, які застосовували НоваРинг®, відповідала раніше отриманим даним (+0,47 кг) великого (n = 1145 жінок) європейського дослідження ефективності НоваРингу® протягом 1 року (Roumen et al., 2001). Наші дані також були порівнянні з даними огляду європейського й північноамериканського досліджень, згідно з якими це збільшення маси тіла склало 0,84 кг протягом 1 року (Dіeben et al., 2002). Крім того, були повідомлення про незначне зниження ваги (–0,13 кг) на фоні застосування НоваРингу® протягом короткого часу (6 циклів) (Bjarnadottіr et al., 2002). Прийом КОК приводив до незначного зниження маси тіла (–0,03 кг) після 13 циклу.
У нашому дослідженні зміни всіх параметрів структури маси тіла, у тому числі жирової й безжирової маси, клітинної й позаклітинної маси й загальної води організму в обох групах були відносно невеликі без статистично значущої різниці між групами. Цей факт може свідчити про те, що затримки рідини під впливом ЕЕ можна уникнути, якщо застосовувати контрацептиви з низьким змістом (15 мкг) ЕЕ; також ці результати можуть свідчити про те, що антимінералокортикоїдний ефект дроспіренону не проявляється при застосуванні дози, яка є достатньою для контрацепції.
Таким чином, застосування НоваРингу® приводить до більш вираженого зниження частоти нерегулярних кровотеч, забезпечує ліпший контроль циклу і не викликає клінічно значущих змін маси тіла порівняно з КОК, які містять 30 мкг ЕЕ і 3 мг дроспіренону.