Влияние на контроль цикла и массу тела комбинированного контрацептивного кольца НоваРинг® по сравнению с оральным контрацептивом, содержащим 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона
Сокращенное изложение
НоваРинг® — это гибкое гормональное контрацептивное кольцо, при использовании которого выделяется 15 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 120 мкг этоногестрела ежедневно в течение 3-недельного цикла. Основным достоинством НоваРинга® является удобство применения — кольцо вводится один раз в месяц. В НоваРинге® использованы низкие дозы контрацептивных гормонов, а их контролируемое постоянное высвобождение посредством влагалищного пути позволяет избежать ежедневных колебаний уровней гормонов, которые характерны для комбинированных оральных контрацептивов (КОК).
Основной целью данного исследования было сравнить влияние НоваРинга® и контрацептива, содержащего 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона, на характеристики контроля цикла и массу тела, а также доказать, что НоваРинг® оказывает влияние на массу тела не больше, чем КОК. В задачи исследования входили оценка контрацептивной эффективности, приемлемости, влияния на структуру массы тела и характеристики цикла.
Материалы и методы
Это рандомизированное открытое многоцентровое исследование проводилось в 10 европейских странах в 2002–2004 гг. В исследование были включены женщины старше 18 лет, у которых имелась возможность наступления беременности и которые нуждались в контрацепции. Критериями исключения были использование инъекционных контрацептивов в течение 6 месяцев до начала исследования, аборты или кормление грудью в течение 2 месяцев до начала использования исследуемых препаратов, патология, выявленная при исследовании мазка из цервикального канала, а также наличие венозных или артериальных тромбозов в настоящее время или в анамнезе, или предрасположенность к ним.
Пациентки получали терапию в течение 13 циклов подряд. В каждом цикле в течение 21 дня использовались кольцо или таблетки, после чего следовал перерыв в течение 7 дней. Женщины были случайным образом поделены на группы, получавшие НоваРинг® и КОК, содержащий 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона (Yasmin®, Schering AG, Germany) в соотношении 1:1.
Использование кольца и прием таблеток
Женщины, не использовавшие до этого гормональной контрацепции, перед началом исследования вводили кольцо на 1–5 день менструального цикла
в соответствии с инструкцией. Женщины, также не применявшие гормональных контрацептивов в прошлом, начинали прием таблеток в первый день менструального цикла.
Обследование проводилось в ходе скрининга (в течение 1 месяца до начала исследования) и на протяжении недельного перерыва при использовании кольца или таблеток в 1, 3, 6, 9 и 13 циклах или при преждевременном прекращении участия в исследовании.
Контроль цикла
С целью наблюдения за характером кровянистых выделений были разработаны специальные карты, в которых велись ежедневные записи на фоне использования кольца или КОК вплоть до перерыва после 13 цикла. Если имелись кровянистые выделения, пациентка указывала, были ли это мажущие выделения (требующие ≤ 1 прокладки или тампона в день) или кровотечение (требующее ≥ 2 прокладок или тампона в день). Кровотечением отмены называлось любое кровотечение или мажущее выделение в перерывах между периодами применения кольца или таблеток. Если кровотечение отмены возникало еще в период использования кольца или таблеток и захватывало недельный перерыв, оно называлось ранним кровотечением отмены. Затянувшимся кровотечением отмены называлось любое кровотечение отмены, захватывающее период начала использования контрацептива в следующем цикле. Прорывные кровотечения или мажущие выделения диагностировались в случае появления кровянистых выделений в период использования кольца или таблеток, которые не были ранними или затянувшимися кровотечениями отмены. «Идеальным» характером кровотечений считались циклы без прорывных кровотечений, когда кровотечения или мажущие выделения отмены возникали только в перерывах.
ПМС и дисменорея
Исследователи оценивали ранее проводившееся лечение постменструального синдрома (ПМС) и дисменореи в ходе краткого сбора анамнеза перед скринингом. В ходе исследования пациентки оценивали наличие и тяжесть ПМС и дисменореи в предыдущих циклах.
Масса тела и ее структура
Определение массы тела и ее структуры проводилось в ходе скрининга и при каждом последующем визите. Структура массы тела (распределение массы, жидкости и обмен веществ) оценивалась методом биоимпедансного анализа.
Статистические методы
Группы женщин, первоначально отобранные для исследования, включали всех рандомизированных пациенток из всех групп, получавших лечение — то есть всех участниц, которые применяли кольцо или таблетки хотя бы один раз. Исследование было разработано с целью выявления статистически достоверного уменьшения частоты прорывных кровотечений в течение 2-13 циклов с >80% вероятностью.
Результаты
Распределение участниц по группам
Из 1017 рандомизированных женщин 34 выбыли еще до начала лечения. Из 983 пациенток (НоваРинг®, n = 499; КОК, n = 484), которые были вначале рандомизированы для проведения терапии, 267 [НоваРинг®, n = 144 (28,9%); КОК,
n = 123 (25,4%)] преждевременно прекратили участие в исследовании, главным образом из-за побочных эффектов (НоваРинг®, n = 61; КОК, n = 48) и по другим причинам (НоваРинг®, n = 32; КОК, n = 23); 716 женщин завершили исследование [НоваРинг®, n = 355 (71,1%); КОК, n = 361 (74,6%)].
Эффективность и соблюдение схемы использования контрацептивов
На фоне использования контрацептивов наступила одна беременность в группе НоваРинг® (индекс Перля = 0,25) и четыре беременности в группе КОК (индекс Перля = 0,99). Соблюдение схемы использования контрацептивов было высоким в обеих группах (89,2 и 85,5% в группах, применявших НоваРинг® и КОК, соответственно).
Контроль цикла
Прорывные кровотечения / мажущие выделения
Частота прорывных кровотечений / мажущих выделений в течение 2-13 циклов составила 3,6–6,2% в группе НоваРинга® и 4,7–10,4% в группе КОК (Рис. 1). Частота прорывных кровотечений / мажущих выделений была ниже в группе, применявшей НоваРинг®, чем в группе, применявшей КОК, во всех циклах, кроме 11 и 12. Статистический анализ выявил тенденцию к преимуществу НоваРинга® (P = 0,068). Среднее количество дней, когда наблюдались кровотечения / мажущие выделения в пределах одного эпизода, составило
1,4–4,5 дней в цикле в группе НоваРинга® и 1,8–3,3 дней в группе КОК (Таблица 1)
(циклы 2–13). Частота лишь кровотечений с 1 по 13 цикл составила 0,3–1,8% в группе НоваРинга® и 0,3–2,8% в группе КОК (Рис. 2). Прорывные кровотечения в 1 цикле реже возникали у женщин, применявших НоваРинг® (P < 0,05). Это статистически достоверное различие было связано, скорее всего, с различиями в процедуре начала применения контрацептива.
Рисунок 1. Частота прорывных кровотечений и мажущих выделений в период использования контрацептива среди женщин, применявших НоваРинг® или комбинированный оральный контрацептив (КОК) во время 2-13 циклов.
Частота только мажущих выделений с 1 по 13 цикл составила 2,6–8,5% в группе НоваРинга® и 4,4–16,9% в группе КОК (Рис. 2). Мажущие выделения у женщин, применявших НоваРинг®, реже возникали в 1, 3, 4, 6 и 10 цикле (P < 0,05).
Рисунок 2. Частота прорывных кровотечений или мажущих выделений во время использования кольца/КОК у женщин, применявших НоваРинг® или комбинированный оральный контрацептив (КОК) в течение 1-13 цикла.
Кровотечение отмены
Средняя продолжительность кровотечения отмены составила 2,2–2,8 дней в группе НоваРинга® и 2,6–3,0 дней в группе КОК (Таблица 1). Остальные характеристики кровотечений отмены приведены в таблице 2.
| Цикл |
Количество дней, когда наблюдались прорывные кровотечения/мажущие выделения |
Количество дней, когда наблюдались кровотечения отмены |
||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| НоваРинг® | КОК | НоваРинг® | КОК | |||||
| Среднее значение (стандартное отклонение) | Медиана (диапазон) | Среднее значение (стандартное отклонение) | Медиана (диапазон) | Среднее значение (стандартное отклонение) | Медиана (диапазон) | Среднее значение (стандартное отклонение) | Медиана (диапазон) | |
| 1 | 3,8 (3,8) | 2,0 (1–14) | 3,8 (3,0) | 3,0 (1–13) | 2,8 (1,8) | 3,0 (0–13) | 3,0 (2,0) | 3,0 (0–20) |
| 2 | 1,8 (1,3) | 1,0 (1–7) | 2,6 (1,9) | 2,0 (1–7) | 2,6 (1,8) | 3,0 (0–19) | 2,9 (2,0) | 3,0 (0–28) |
| 3 | 2,3 (2,0) | 1,0 (1–7) | 2,3 (1,7) | 2,0 (1–8) | 2,5 (1,6) | 3,0 (0–12) | 2,8 (1,5) | 3,0 (0–8) |
| 4 | 2,0 (1,6) | 1,0 (1–6) | 2,0 (1,5) | 1,5 (1–8) | 2,5 (1,9) | 2,0 (0–18) | 2,8 (1,5) | 3,0 (0–8) |
| 5 | 1,4 (0,8) | 1,0 (1–4) | 3,3 (2,6) | 2,5 (1–10) | 2,5 (1,7) | 2,0 (0–11) | 2,7 (1,5) | 3,0 (0–8) |
| 6 | 4,5 (4,5) | 2,0 (1–15) | 2,5 (1,8) | 2,0 (1–7) | 2,4 (1,6) | 2,0 (0–12) | 2,7 (1,6) | 3,0 (0–10) |
| 7 | 2,2 (1,5) | 2,0 (1–6) | 2,1 (1,5) | 2,0 (1–6) | 2,4 (1,5) | 2,0 (0–8) | 2,7 (1,5) | 3,0 (0–7) |
| 8 | 2,5 (2,6) | 1,0 (1–11) | 2,1 (1,5) | 1,5 (1–7) | 2,4 (1,6) | 2,0 (0–8) | 2,7 (1,5) | 3,0 (0–7) |
| 9 | 2,3 (1,4) | 2,0 (1–6) | 2,7 (1,6) | 3,0 (1–6) | 2,3 (1,5) | 2,0 (0–7) | 2,7 (1,6) | 3,0 (0–7) |
| 10 | 2,3 (1,8) | 1,0 (1–7) | 2,8 (2,1) | 2,0 (1–8) | 2,4 (1,5) | 2,0 (0–7) | 2,7 (1,6) | 3,0 (0–8) |
| 11 | 2,7 (2,4) | 2,0 (1–9) | 1,8 (1,0) | 1,5 (1–4) | 2,3 (1,6) | 2,0 (0–11) | 2,7 (1,5) | 3,0 (0–8) |
| 12 | 2,5 (1,5) | 2,0 (1–5) | 1,9 (1,1) | 1,5 (1–4) | 2,2 (1,4) | 2,0 (0–6) | 2,7 (1,5) | 3,0 (0–7) |
| 13 | 2,7 (1,9) | 2,0 (1–6) | 2,8 (1,9) | 2,0 (1–7) | 2,4 (1,8) | 2,0 (0–16) | 2,6 (1,4) | 3,0 (0–7) |
| Варианты контроля цикла | НоваРинг® | КОК |
|---|---|---|
| Отсутствие кровотечения отмены | 0,2–3,2 | 0,5–1,7 |
| Ранние кровотечения отмены | 2,0–11,8 | 0,8–7,0 |
| Только ранние кровотечения/мажущие выделения отмены | 0,8–8,3 | 0,8–4,4 |
| Затянувшиеся кровотечения отмены (1–12 циклы) | 22,9–28,5 | 37,7–49,1 |
| Только затянувшиеся кровотечения/мажущие выделения отмены (1–12 циклы) | 19,4–23,2 | 28,0–38,4 |
Частота циклов (1–13) без кровотечений отмены составила 0,2–3,2 в группе НоваРинга® и 0,5–1,7% в группе КОК, однако ни в одном цикле эти различия не были статистически достоверными.
Различия между группами в отношении частоты затянувшихся кровотечений отмены были статистически значимыми в циклах 1-12 в пользу НоваРинга® (P < 0,0001). В обеих группах ранние или затянувшиеся кровотечения представляли собой, главным образом, мажущие выделения в период использования контрацептива (Таблица 2). Средняя продолжительность кровотечения отмены составила 2,2–2,8 дней и 2,6–3,0 дней в 1-13 циклах в группах НоваРинга® и КОК, соответственно.
Характер ожидаемых кровотечений
Частота ожидаемых кровотечений была значительно выше в группе НоваРинга® (55,2–68,5%), чем в группе КОК (35,6–56,6%) в каждом из 1-12 циклов (P < 0,01) (Рисунок 3).
Рисунок 3. Частота ожидаемых кровотечений у женщин, применявших НоваРинг® или комбинированный оральный контрацептив (КОК) во время 1-12 циклов.
Сообщения врачей о ПМС и дисменорее
После 1 года использования контрацептивов частота ПМС и дисменореи средней или тяжелой степени снизилась в обеих группах, при этом не наблюдалось
существенных различий между группами. Количество пациенток с симптомами ПМС средней или тяжелой степени тяжести сократилась с 12,6 до 4,5% в группе НоваРинга® и с 14,7 до 4,7% в группе КОК (при сравнении исходного состояния с 13 циклом). Количество женщин с дисменореей средней и тяжелой степени тяжести также уменьшилась к концу исследования по сравнению с исходным состоянием (с 17,4 до 5,9% в группе НоваРинга® и с 19 до 6,4% в группе КОК).
Масса тела
Сохранение массы тела и ее структура
Средние значения массы тела по циклам приведены в таблице 3, они не отличались среди женщин, применявших НоваРинг® и КОК. В группе НоваРинга® среднее изменение массы тела к концу исследования по сравнению с исходным уровнем было 0,37 кг (Таблица 4). У пациенток, принимавших КОК, среднее изменение массы тела к концу исследования по сравнению с исходным уровнем было 0,03 кг. Можно заключить, что при использовании как НоваРинга®, так и КОК масса тела не изменяется. Результаты у женщин, завершивших участие в исследовании, были аналогичными. По окончании исследования (после 13 цикла) ни в одной из групп не наблюдалось существенных изменений структуры массы тела.
| Оценка | Масса тела (средние значения ± стандартное отклонение) | |
|---|---|---|
| НоваРинг® (n = 499) | КОК (n = 484) | |
| Первое измерение | 62,4 ± 8,4 (494) | 62,8 ± 8,1 (474) |
| После 1 цикла | 62,2 ± 8,4 (462) | 62,6 ± 8,0 (450) |
| После 3 цикла | 62,1 ± 8,5 (428) | 62,7 ± 8,0 (430) |
| После 6 цикла | 62,4 ± 8,5 (390) | 62,7 ± 8,0 (390) |
| После 9 цикла | 62,5 ± 8,5 (366) | 62,9 ± 8,2 (365) |
| После 13 цикла | 62,7 ± 8,8 (301) | 63,3 ± 8,5 (294) |
| Последнее измерение | 62,8 ± 8,8 (477) | 62,8 ± 8,2 (461) |
В скобках указано количество исследуемых женщин (n).
| Анализируемые группы | Масса тела (кг) | Оценка | ||
|---|---|---|---|---|
| Первое измерение (абсолютное значение) | Последнее измерение (абсолютное значение) | Последнее измерение (отклонение от исходного уровня) | ||
| НоваРинг® | 62,4 ± 8,4 (494)a | 62,8 ± 8,8 (477)a | 0,4 ± 3,0 (477)a | 0,37 |
| КОК | 62,8 ± 8,1 (474)a | 62,8 ± 8,2 (461)a | 0,0 ± 2,8 (460)a | – 0,03 |
aВ скобках указано количество исследуемых женщин (n).
Обсуждение
Результаты этого рандомизированного многоцентрового открытого исследования показали, что НоваРинг® обеспечивает лучший контроль цикла, чем КОК, содержащий 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона, при этом клинически значимых различий в изменениях массы тела при использовании обоих методов выявлено не было.
Хороший контроль цикла является ключевым фактором, определяющим приверженность к лечению и приемлемость контрацептива. Учитывая путь введения НоваРинга®, хороший контроль цикла при его использовании имеет особое значение, так как прорывные или длительные кровотечения отмены создают неудобство для женщины. В ряде крупных исследований было показано, что, несмотря на низкую дозу – 15 мкг ЭЭ, НоваРинг® обеспечивает прекрасный контроль цикла (Roumen с соавт., 2001; Bjarnadottir с соавт., 2002; Dieben с соавт., 2002; Oddsson с соавт., 2005b). Было показано, что НоваРинг® обеспечивает лучший контроль цикла, чем КОК, содержащий 30 мкг ЭЭ и 150 мкг левоноргестрела (Bjarnadottir с соавт., 2002; Oddsson с соавт., 2005). В нашем исследовании НоваРинга® снова были продемонстрированы характеристики контроля цикла, которые были лучше, чем у КОК практически по всем аспектам.
Частота прорывных кровотечений / мажущих выделений в циклах 2-13 была ниже в группе НоваРинга®, чем в группе КОК в большинстве циклов. Частота ожидаемых кровотечений, которая представляет собой суммарную оценку нескольких параметров контроля цикла, была значительно выше в группе НоваРинга®, чем в группе КОК, в 1-12 циклах, что свидетельствует о том, что НоваРинг® обеспечивает лучший контроль цикла, чем КОК. В большинстве случаев кровянистые выделения представляли собой мажущие выделения, а частота непосредственно кровотечений составила ≤ 1,8%. Низкую частоту прорывных кровотечений при использовании НоваРинга® можно объяснить тем, что он обеспечивает постоянное высвобождение контрацептивных гормонов, в отличие от КОК, применение которых приводит к колебаниям их уровня в крови в течение суток.
Кровотечения отмены в большинстве случаев имели нормальный характер, помогающий женщинам быть уверенными в отсутствии беременности. В настоящем исследовании практически у всех женщин в обеих группах наблюдались кровотечения отмены. Ранние кровотечения отмены (в основном, мажущие выделения), наблюдались несколько чаще при использовании НоваРинга®, чем КОК (2–11,8% по сравнению с 0,8–7,0%). Обильные или продолжительные кровотечения отмены могут приводить к снижению приверженности лечению (Rosenberg с соавт., 1995). В нашем исследовании затянувшиеся кровотечения отмены наблюдались значительно реже при использовании НоваРинга®, чем при использовании КОК в циклах 1-12. Наши результаты совпадают с полученными ранее данными о более низкой частоте затянувшихся кровотечений отмены на фоне НоваРинга® по сравнению с КОК (Oddsson с соавт., 2005).
Оральные контрацептивы часто назначают для лечения ПМС (Dickerson с соавт., 2003). Были получены доказательства положительного эффекта оральных контрацептивов при дисменорее (French, 2005). В нашем исследовании количество женщин с ПМС и дисменореей уменьшилось в обеих группах, также уменьшилось количество женщин с ПМС и дисменореей средней и тяжелой степени тяжести. Относительное количество женщин, страдающих ПМС, в группах, применявших НоваРинг® и КОК, в начале исследования было 34,5% и 38,8%, а в 13 цикле снизилось до 20,6% и 22,4% соответственно.
В нашем исследовании было показано, что оба контрацептива не оказывают существенного влияния на массу тела. Наблюдаемое нами у женщин, применявших НоваРинг®, среднее изменение массы тела (+0,37 кг) соответствовало ранее полученным данным (+0,47 кг) крупного (n = 1145 женщин) европейского исследования эффективности НоваРинга® в течение 1 года (Roumen с соавт., 2001). Наши данные также были сопоставимы с данными обзора европейского и североамериканского исследований, согласно которым это увеличение массы тела составило 0,84 кг в течение 1 года (Dieben с соавт., 2002). Кроме того, сообщалось о незначительном снижении веса (–0,13 кг) на фоне использования НоваРинга® в течение короткого времени (6 циклов) (Bjarnadottir с соавт., 2002). Что касается КОК, его прием приводил к незначительному снижению массы тела (–0,03 кг) после 13 цикла.
В данном исследовании изменения всех параметров структуры массы тела, в том числе жировой и безжировой массы, клеточной и внеклеточной массы и общей воды организма в обеих группах были относительно невелики без статистически значимых различий между группами. Этот факт может свидетельствовать о том, что задержки жидкости под влиянием ЭЭ можно избежать, если использовать контрацептивы с низким содержанием (15 мкг) ЭЭ; также эти результаты могут показывать, что антиминералокортикоидный эффект дроспиренона не проявляется при применении дозы, используемой в целях контрацепции.
Таким образом, применение НоваРинга® приводит к более выраженному снижению частоты нерегулярных кровотечений, обеспечивает лучший контроль цикла и не вызывает клинически значимых изменений массы тела при сравнении с КОК, содержащим 30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона.