Очні алергічні симптоми. Не для офтальмологів

Федір Юрочко

Очні алергічні симптоми проявляються переважно у вигляді алергічного кон’юнктивіту (АК). АК включає в себе кілька категорій очних алергічних хвороб різної важкості. До нього належать сезонний алергічний кон’юнктивіт (САК) та цілорічний алергічний кон’юнктивіт (ЦАК), які разом становлять приблизно 95% очних алергічних захворювань (Butrus et al., 2005)¹. Найважчі алергічні очні хвороби (вернальний та атопічний кератокон’юнктивіт) трапляються рідко і потребують спеціалізованого лікування в офтальмолога (Goodwin et al., 2006)². САК і ЦАК проявляються, як правило, одночасно з сезонним (САР) та цілорічним алергічним ринітом (ЦАР) (Bremond-Gignac, 2002)³. Цю хворобу добре знають офтальмологи, і менше — лікарі інших спеціальностей, тому далі буде подано інформацію для лікарів, які не щодня стикаються з пацієнтами з очними симптомами.

Епідеміологія

Клінічні характеристики САК і ЦАК дуже подібні, вони відрізняються за тривалістю хвороби, а тому ЦАК потребує постійного лікування (на відміну від САК) (Bremond-Gignac, 2002)⁴. Очні симптоми вираженіші в пацієнтів із САР, ніж при ЦАР (van Cauwenberge et al., 2000)⁵. У Франції засвідчено, що кон’юнктивіт був у 81% пацієнтів з алергією на пилки і в 58% пацієнтів з алергією на кліщі домашнього пилу (Bousquet et al., 2005)⁶. Серед пацієнтів із ЦАР 52% повідомляли про свербіння очей. А в США більш як 40% американців повідомляли про сльозотечу та свербіння очей протягом певного часу за рік (Singh et al., 2006)⁷. Крім того, відомо, що 84% пацієнтів з алергічною закладеністю носа страждають на очні симптоми.

Очні симптоми вираженіші в пацієнтів із сезонним алергічним ринітом, ніж із цілорічним алергічним ринітом

Патофізіологія

Очні симптоми при алергічному риніті (АР), імовірно, є наслідком комбінації двох механізмів — контакту алергенів із кон’юнктивою та рефлекторних механізмів у порожнині носа.

Контакт алергенів із кон’юнктивою. Алергени можуть потрапляти на кон’юнктиву двома шляхами: через прямий контакт алергену з кон’юнктивою або ретроградний контакт (при форсованому видуванні з носа носовий секрет з алергеном може потрапляти в носослізний канал). Безпосередній контакт алергенів із кон’юнктивою є реальним механізмом появи очних симптомів алергічного риніту, проте його відносне значення в загальному механізмі невідоме. Оскільки ЕКС зменшують очні симптоми, а шансу у них досягти кон’юнктиви малий, то вважають, що прямий контакт відіграє малу роль у механізмі очних симптомів алергічного риніту.

Рефлекторні механізми. Рефлекторні механізми в носі виникають універсально у відповідь на потрапляння в ніс алергенів. Носовий провокаційний тест з алергеном індукує рефлекс із протилежної половини носової раковини (носо-носовий рефлекс). Цей механізм залучає парасимпатичні нерви. Око іннервоване великою кількістю парасимпатичних нервів, які входять у нього після спільного проходження з парасимпатичними нервами порожнини носа. Тому вважають, що кон’юнктива реагує (носо-очний рефлекс) на алергени, які потрапляють у порожнину носа, так само, як і протилежна половина носа на алергени, введені в іншу половину носа (носо-носовий рефлекс).

Основна причина очних симптомів при алергічному риніті — рефлекторні реакції в кон’юнктиві у відповідь на подразнення чутливих закінчень у носі

Більшість учених вважає, що носо-очний рефлекс відіграє основну роль у появі очних симптомів при алергічному риніті. Вивільнення запальних медіаторів при алергічній реакції в носі стимулює трійчастий ганглій, а це призводить до вазодилятації, еритеми та сльозотечі.

При введенні алергену в ніс спрацьовує цей рефлекс і виникає сльозотеча з обох очей. Якщо пацієнтам з алергічним ринітом виконати провокаційний тест шляхом введення алергенів через ніс, то у 20% із них виникнуть очні симптоми, тобто навіть і без прямого контакту алергену з кон’юнктивою.

Клінічні прояви та діагностика

Очні симптоми, які асоціюються з АР, часто проявляються рецидивуючим двобічним кон’юнктивальним запаленням з вираженим свербінням, сльозотечею та/або печінням (Bielory et al., 2005)⁸. Кон’юнктива молочна або блідо-рожева, іноді може бути хемоз, особливо під час сезону пилкування. До інших, менш специфічних симптомів належать сухість та відчуття наявності стороннього предмета в оці (Bremond-Gignac, 2002)⁹. Рогівка уражена дуже рідко, проте якщо вона залучена у процес, то це проявляється погіршенням зору (Bielory, 2006)¹⁰. Вираженість реакції ока залежить від кількості алергену та рівня гіперчутливості пацієнта (Bonini, 2006)¹¹.

Комплекс очних симптомів алергії — почервоніння, свербіння, сльозотеча та печіння

На жаль, очні симптоми, такі як почервоніння, сльозотеча та подразнення, досить неспецифічні, а тому до початку лікування важливо виключити інші потенційні причини. У дифдіагностиці слід враховувати інфекційні причини (вірусні, бактеріальні) та неінфекційні причини (синдром сухих очей, токсична реакція, ускладнення від носіння контактних лінз, сторонні предмети та ін.) (Morrow et al., 1998)¹². На рисунку 1 подано алгоритм дифдіагностики у пацієнтів із синдромом червоного ока. Важливими симптомами, які загалом не асоціюються з алергічним кон’юнктивітом і потребують консультації в офтальмолога, є біль ока, фотофобія та порушений зір (Morrow et al., 1998)¹³.

Якщо в пацієнта наявний біль ока, фотофобія або порушений зір, його слід негайно скерувати на консультацію до окуліста

Одним із найскладніших завдань є виключення інфекційної причини очних симптомів. Анамнез початку, як звичайно, подає важливу інформацію: очна алергічна реакція проявляється двобічним ураженням очей, тоді як очна інфекція спочатку часто проявляється на одному оці, а потім може перейти на інше за кілька днів. Свербіння однозначно є ключовим симптомом алергічного кон’юнктивіту, хоча воно може бути і при блефариті, синдромі сухого ока та окремих випадках з інфекційною етіологією. А при почервонінні ока без свербіння алергічна етіологія дуже малоймовірна. Характер виділень з ока також дає змогу диференціювати алергічну та інфекційну патологію. Алергічні стани маніфестуються серозними (водянистими) або мукоїдними (клейкими) виділеннями, а бактеріальна інфекція — слизисто-гнійними або гнійними виділеннями, які часто асоціюються з насиханням кірок та утрудненим відкриванням ока вранці (Morrow et al., 1998)¹⁵.

Характерними ознаками алергічних очних симптомів є двобічність ураження, наявність свербіння, водянисті/слизисті виділення з ока

Допомога при очних алергічних симптомах

Пацієнту з АК слід рекомендувати фармакологічне лікування та певні нефармакологічні заходи.

Певні нефармакологічні заходи можна і слід рекомендувати пацієнтам з АК. Як і при будь-якій алергії, слід порадити уникати причинних алергенів, якщо це можливо (Bielory, 2006)¹⁶. Наелектризоване волосся може притягувати пилки, тютюновий дим та інші алергени, потім ці речовини потрапляють на подушку вночі та подовжують контактувати з очима (Allergy drugs, 2006)¹⁷. Тому пацієнтам із вираженими ранковими очними симптомами треба рекомендувати мити волосся ввечері.

Зволоження очей “штучними сльозами” може допомогти усунути або розчинити алерген та зменшити концентрацію медіаторів у слізній плівці і забезпечити певне полегшення, якщо око сухе чи подразнене (Bielory, 2006)¹⁸. Холодні компреси на очі також дають полегшення, особливо при свербінні. Пацієнтам слід утриматися від розтирання очей, бо це збільшує дегрануляцію мастоцитів і погіршує симптоми (Allergy drugs, 2006)¹⁹.

При алергічному кон’юнктивіті слід уникати контакту з алергенами та розтирання очей, користуватися “штучними сльозами”, холодними компресами

Різноманітні топічні та системні препарати застосовують для лікування алергічного кон’юнктивіту — місцеві вазоконстриктори, місцеві або системні антигістамінні препарати, стабілізатори мастоцитів, нестероїдні протизапальні препарати, ендоназальні кортикостероїди (ЕКС). Формат цієї статті не передбачає повного огляду всіх видів лікування, у ній буде сказано про нове в лікуванні алергічного кон’юнктивіту.

Особливо цікавою є висока ефективність ЕКС. Чи полегшують симптоми алергічного кон’юнктивіту введені ендоназально препарати і чому вони мають таку дію? Про це — далі.

Механізм дії ЕКС при очних симптомах алергії

До кінця не зрозуміло, як ЕКС полегшують очні алергічні симптоми. В одній з теорій зазначено, що кортикостероїди нормалізують посилену при АР активність неврального рефлексу, і це відчутно зменшує подразнення очей і вираженість очних симптомів (Baroody et al., 2007; DeWester et al., 2003; Undem et al., 2000)²⁰. Також імовірно, що ЕКС поліпшують носо-слізне дренування внаслідок своєї протизапальної дії, що зменшує затримку в кон’юнктиві алергенів та медіаторів (DeWester et al., 2003; Bernstein et al., 2004)²¹.

Ендоназальні кортикостероїди полегшують очні симптоми при алергічному риніті

Крім того, пригнічуючи місцеве запалення в носі (тобто продукцію цитокінів та інфільтрацію запальними клітинами), ЕКС можуть проявляти непрямі системні ефекти, а саме зменшення активності прозапальних клітин в інших тканинах, включаючи очі (Denburg et al., 1989)²². Немає даних про пряму системну дію сучасних ЕКС, а також про те, що ефект ЕКС є наслідком проникнення препарату через носо-слізний канал в око або при системній абсорбції. Як і при інших видах кортикостероїдної терапії, ступінь полегшення симптомів збільшується з кожним днем лікування до досягнення максимального ефекту.

Клінічні докази ефективності ЕКС

Збільшується кількість доказів щодо деяких ЕКС про те, що вони ефективно усувають очні симптоми при АР. Міжнародна група International Primary Care Respiratory Group недавно опублікувала доказові рекомендації щодо лікування АР (Price et al., 2006)23. Згідно з цими рекомендаціями, ЕКС полегшують очні симптоми при АР. Крім того, вказано, що очні краплі кромонів або антигістамінних препаратів слід залишити для дуже сильних очних симптомів, які утримуються, незважаючи на лікування ЕКС або пероральними антигістамінними препаратами.

Не всі молекули ЕКС, також і сучасних, мають виражений вплив на очні симптоми, також є повідомлення про дію ЕКС з суперечливими результатами. Наприклад, частина досліджень вказує, що назальний спрей флутиказону пропіонату полегшує очні алергічні симптоми, але є повідомлення (Ciprandi et al., 2002)²⁴, що цей препарат порівняно з плацебо не впливав на очні симптоми при АР. Засвідчено також, що ендоназальний циклесонід не полегшував очні симптоми при сезонному АР (Ratner et al., 2006)²⁵.

Далі ефект ЕКС на очні алергічні симптоми буде охарактеризовано на прикладі мометазону фуроату назального спрею²⁶ (МФНС), як найбільш безпечного, одного з найефективніших та найнадійніших ЕКС.

Доведено, що МФНС впливає на всі очні симптоми, асоційовані з закладеністю носа при алергічному риніті, зокрема на свербіння, почервоніння та сльозотечу

Засвідчено суттєве полегшення загального бала очних симптомів та бала окремих очних симптомів (свербіння, сльозотеча та почервоніння) (рис. 2). Також зниження балів очних симптомів було суттєвим серед пацієнтів із найбільшими балами очних симптомів (Schenkel et al., 2007)²⁷. Додатковий ретроспективний аналіз засвідчив, що МФНС мав швидкий ефект — суттєве зменшення загального бала очних симптомів зафіксовано на 3 день, а деяких очних симптомів — на 2–4 дні; цей ефект підтримувався і зростав до кінця дослідження (15 день) (рис. 3) (Bielory et al., 2007)²⁸. Ці знахідки підтверджуються й аналізом меншої величини (Hebert et al., 2007)²⁹.

Під впливом МФНС зменшення вираженості очних симптомів при алергічному риніті зафіксовано на 3 день

ЕКС порівняно з пероральними антигістамінними

За останні кілька десятиліть більшість досліджень ЕКС зосерджувалися в основному на ефективності щодо носових симптомів АР, а очні симптоми або згадували як вторинну кінцеву точку, або, що було частіше, узагалі не згадували. Зростаючий інтерес до факту впливу ЕКС на очні симптоми при застосуванні ЕКС зумовив відновлення інтересу дослідників до цього феномену.

У 1998 році Weiner et al., 1998³² опублікували метааналіз 11 рандомізованих контрольованих досліджень, виконаних у 1985–1996 рр., які повідомляли про вплив на очні симптоми пероральних антигістамінних препаратів порівняно з ЕКС (Robinson et al., 1989; Brooks et al., 1996; Bronsky et al., 1996; Bunnag et al., 1992; Schoenwetter et al., 1995; Bernstein et al., 1996; Darnell et al., 1994; Simpson et al., 1994; Juniper et al., 1989; Wood et al., 1986; Beswick et al., 1985)³³. Цей аналіз не виявив статистично суттєвої різниці між двома видами лікування (несуттєва перевага на користь ЕКС) (рис. 4). Хоча виявлено високий ступінь гетерогенності серед результатів різних досліджень, автори вказують, що більшість випадків такої нерівномірності пов’язана з трьома старішими дослідженнями, які вивчали беклометазон.

Ефективність ЕКС у полегшенні очних симптомів дорівнює пероральним антигістамінним препаратам, а часто й перевищує їх

Висновки

Лікарі первинної ланки відіграють основну роль у лікуванні АР, часто вони є першими медиками, до яких звертаються такі пацієнти. Очні симптоми, які можуть бути домінуючим фактором або одним із компонентів полісимптомної алергії, можуть мати дуже великий вплив на якість життя пацієнта та його комфорт. Тому очні симптоми слід враховувати у виборі методу лікування. Якщо очні алергічні симптоми є єдиною скаргою, то очні краплі переважно забезпечують достатнє полегшення і мають бути лікуванням вибору. Однак якщо в пацієнтів навні і носові, і очні алергічні симптоми, то вибір ЕКС забезпечить надійне полегшення обох груп симптомів.

Хоча більшість випадків може ефективно лікувати лікар, який є першим спеціалістом, до якого звернувся хворий, усе ж таки в деяких випадках пацієнта слід скерувати до алерголога (на консультацію, алергопроби чи сумісне лікування). Алерголог повинен брати участь у лікуванні, якщо в пацієнта наявний супутній атопічний дерматит чи контактний дерматит. Крім того, при вираженій алергії алерголог розглядає можливість застосування специфічної імунотерапії. Скерування до офтальмолога рекомендоване пацієнтам, які потребують лікування стероїдними очними краплями, з важкими очними симптомами сумнівної алергічної етіології або при наявності вернального кератокон’юнктивіту.

Нині можна сказати, що ЕКС як монотерапія забезпечують повне полегшення усіх симптомів при АР. Крім того, є ще й інші переваги такого лікування — зручність (введення один раз на день), відсутність системних побічних ефектів (у МФНС), висока фармакоекономічна доцільність. Тому в умовах медицини первинної ланки лікування АР з наявними очними симптомами сміливо можна починати з ЕКС.

• ¹ Butrus S, Portela R. Ocular allergy: diagnosis and treatment. Ophthalmol Clin North Am 2005;18:485-92.
• ² Goodwin D. Management of ocular allergies. Pacific Optometry Continuing Education, 2006. Available at: www.opt.pacificu.edu/ce/catalog/16627-AS/16627-AS.html [last accessed 21 May 2007].
• ³ Bremond-Gignac D. The clinical spectrum of ocular allergy. Curr Allergy Asthma Rep 2002;2:321-4.
• ⁴ Bremond-Gignac D. The clinical spectrum of ocular allergy. Curr Allergy Asthma Rep 2002;2:321-4.
• ⁵ van Cauwenberge P, Juniper EF. Comparison of the efficacy, safety and quality of life provided by fexofenadine hydrochloride 120 mg, loratadine 10 mg and placebo administered once daily for the treatment of seasonal allergic rhinitis. Clin Exp Allergy 2000;30:891-99.
• ⁶ Bousquet J, Annesi-Masesano I, Carat J, et al. Characteristics of intermittent and persistent allergic rhinitis: DREAMS study group. Clin Exp Allergy 2005;35:728-32.
• ⁷ Singh K, Bielory L [poster 34]. Poster presented at the American College of Allergy, Asthma & Immunology. Philadelphia, PA. November 10–15, 2006.
• ⁸ Bielory L, Lien KW, Bigelsen S. Efficacy and tolerability of newer antihistamines in the treatment of allergic conjunctivitis. Drugs 2005;65:215-28.
• ⁹ Bremond-Gignac D. The clinical spectrum of ocular allergy. Curr Allergy Asthma Rep 2002;2:321-4.
• ¹⁰ Bielory L. Allergic diseases of the eye. Med Clin North Am 2006;90:129-48.
• ¹¹ Bonini S. Allergic conjunctivitis: the forgotten disease. Chem Immunol Allergy 2006;91:110-20.
• ¹² Morrow GL, Abbott RL. Conjunctivitis. American Family Physician. February 15, 1998. Available at: www.aafp.org/ afp/980215ap/ morrow.html [last accessed 21 May 2007].
• ¹³ Morrow GL, Abbott RL. Conjunctivitis. American Family Physician. February 15, 1998. Available at: www.aafp.org/ afp/980215ap/ morrow.html [last accessed 21 May 2007].
• ¹⁴ Morrow GL, Abbott RL. Conjunctivitis. American Family Physician. February 15, 1998. Available at: www.aafp.org/ afp/980215ap/ morrow.html [last accessed 21 May 2007].
• ¹⁵ Morrow GL, Abbott RL. Conjunctivitis. American Family Physician. February 15, 1998. Available at: www.aafp.org/afp/ 980215ap/morrow.html [last accessed 21 May 2007].
• ¹⁶ Bielory L. Allergic diseases of the eye. Med Clin North Am 2006;90:129-48.
• ¹⁷ Allergy drugs. Review of Optometry. June 15, 2006. Available at: www.revoptom.com/ drugguide/pdf/ article6.pdf [last accessed 4 May 2007].
• ¹⁸ Bielory L. Allergic diseases of the eye. Med Clin North Am 2006;90:129-48.
• ¹⁹ Allergy drugs. Review of Optometry. June 15, 2006. Available at: www.revoptom.com/drugguide/ pdf/article6.pdf [last accessed 4 May 2007].
• ²⁰ Baroody FM, Foster K, Markarian A, et al. Nasal ocular reflexes occur after nasal challenge with allergen. J Allergy Clin Immunol 2007;119:S162.
• DeWester J, Philpot EE, Westlund RE, et al. The efficacy of intranasal fluticasone propionate in the relief of ocular symptoms associated with seasonal allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc 2003;24:331–7.
• Undem BJ, Kajekar R, Hunter DD, Myers AC. Neural integration and allergic disease. J Allergy Clin Immunol 2000;106:S213–20.
• ²¹ DeWester J, Philpot EE, Westlund RE, et al. The efficacy of intranasal fluticasone propionate in the relief of ocular symptoms associated with seasonal allergic rhinitis. Allergy Asthma Proc 2003;24:331-7.
• Bernstein DI, Levy AL, Hampel FC, et al. Treatment with intranasal fluticasone propionate significantly improves ocular symptoms in patients with seasonal allergic rhinitis. Clin Exp Allergy 2004;34:952-7.
• ²² Denburg JA, Dolovich J, Harnish D. Basophil mast cell and eosinophil growth and differentiation factors in human allergic disease. Clin Exp Allergy 1989;19:249–54.
• ²³ Price D, Bond C, Bouchard J, et al. International Primary Care Respiratory Group (IPCRG) guidelines: management of allergic rhinitis. Prim Care Respir J 2006;15:58.
• ²⁴ Ciprandi G, Canonica WG, Grosclaude M, et al. Effects of budesonide and fluticasone propionate in a placebocontrolled study on symptoms and quality of life in seasonal allergic rhinitis. Allergy 2002;57:586-91.
• ²⁵ Ratner PH, Wingerzahn MA, van Bavel JH, et al. Efficacy and safety of ciclesonide nasal spray for the treatment of seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2006;118: 1142-8.
• ²⁶ Мометазону фуроату назальний спрей в Україні зареєстровано компанією “Шерінг-Плау” під назвою НАЗОНЕКС.
• ²⁷ Schenkel E, LaForce C, Gates D. Mometasone furoate nasal spray in seasonal allergic rhinitis. Allergy Clin Immunol Int 2007;19:50-3.
• ²⁸ Bielory L., Danzig M.R., Gates D. Symptoms of Seasonal Allergic Rhinitis Can Be Treated Effectively With an Intranasal Corticosteroid (Mometasone Furoate Nasal Spray) Meeting of American Academy of Allergy, Asthma & Immunology, San Diego, USA February 23-27, 2007 Abstr # 2209.
• ²⁹ Hebert J, Gates D, Danzig M. Mometasone furoate nasal spray improves total ocular symptom score in subjects with seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2007;119(Suppl 1):S61.
• ³⁰ Schenkel E, LaForce C, Gates D. Mometasone furoate nasal spray in seasonal allergic rhinitis. Allergy Clin Immunol Int 2007;19:50-3.
• ³¹ Bielory L., Danzig M.R., Gates D. Symptoms of Seasonal Allergic Rhinitis Can Be Treated Effectively With an Intranasal Corticosteroid (Mometasone Furoate Nasal Spray) Meeting of American Academy of Allergy, Asthma & Immunology, San Diego, USA February 23-27, 2007 Abstr # 2209.
• ³² Weiner JM, Abramson MJ, Puy RM. Intranasal corticosteroids versus oral H1 receptor antagonists in allergic rhinitis: systematic review of randomised controlled trials. Br Med J 1998;317:1624-9.
• ³³ Robinson AC, Cherry JR, Daly S. Double-blind cross-over trial comparing beclomethasone dipropionate and terfenadine in perennial rhinitis. Clin Exp Allergy 1989;19:569-73.
• Brooks CD, Francom SF, Peel BG, et al. Spectrum of seasonal allergic rhinitis symptom relief with topical corticoid and oral antihistamine given singly or in combination. Am J Rhinol 1996;10:193-9.
• Bronsky EA, Dockhorn RJ, Meltzer EO, et al. Fluticasone propionate aqueous nasal spray compared with terfenadine tablets in the treatment of seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1996; 97:915-21.
• Bunnag C, Jareoncharsri P, Wong EC. A double-blind comparison of nasal budesonide and oral astemizole for the treatment of perennial rhinitis. Allergy 1992;47: 313-7.
• Schoenwetter W, Lim J. Comparison of intranasal triamcinolone acetonide with oral loratadine for the treatment of patients with seasonal allergic rhinitis. Clin Ther 1995;17: 479-92.
• Bernstein DI, Creticos PS, Busse WW, et al. Comparison of triamcinolone acetonide nasal inhaler with astemizole in the treatment of ragweed-induced allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1996;97:749-55.
• Darnell R, Pecoud A, Richards DH. A double-blind comparison of fluticasone propionate aqueous nasal spray, terfenadine tablets and placebo in the treatment of patients with seasonal allergic rhinitis to grass pollen. Clin Exp Allergy 1994;24:1144-50.
• Simpson RJ. Budesonide and terfenadine, separately and in combination, in the treatment of hay fever. Ann Allergy 1994;73:497-502.
• Juniper EF, Kline PA, Hargreave FE, Dolovich J. Comparison of beclomethasone dipropionate aqueous nasal spray, astemizole, and the combination in the prophylactic treatment of ragweed pollen-induced rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 1989;83:627-33.
• Wood SF. Oral antihistamine or nasal steroid in hay fever: a double-blind double-dummy comparative study of once daily oral astemizole vs. twice daily nasal beclomethasone dipropionate. Clin Allergy 1986;16:195-201.
• Beswick KBJ, Kenyon GS, Cherry JR. A comparative study of beclomethasone dipropionate aqueous nasal spray with terfenadine tablets in seasonal allergic rhinitis. Curr Med Res Opin 1985; 9:560-7.