МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ

Скорость действия мометазона фуроата
у пациентов с полипозом носа

Федор Юрочко

Полипоз носа — достаточно частое заболевание: около 4% всей популяции страдает указанной патологией (Заболотний та ін., 2007; Hedman et al., 1999). К симптомам полипоза носа относятся заложенность носа, выделения из носа и стекание последних в носоглотку (Заболотний та ін., 2007; Bachert et al., 2003). Более чем у 75% пациентов с полипозом носа (ПН) обоняние снижено или отсутствует вообще (Delank et al., 1994).

Причины ПН до конца не известны, хотя зачастую они ассоциируются с астмой, гиперчувствительностью к аспирину и муковисцидозом. Энтеротоксины, продуцирующиеся в полости носа такими бактериями, как Staphylococcus aureus, могут воздействовать как суперантигены, влияющие на активность как иммуномодуляторных, так и провоспалительных эффекторных клеток (Bachert, van Zele et al., 2003). ПН в первую очередь характеризуется эозинофильным воспалением (Simon et al., 1997; Bachert et al., 2000). Для двустороннего ПН (типичная форма заболевания у взрослых) характерны смешанные клеточные инфильтраты с преобладанием эозинофилов (Bachert et al., 1997).

Местные эндоназальные кортикостероиды (ЭКС), подавляющие эозинофильное воспаление при ПН без влияния на иммунную реакцию, способствуют уменьшению размеров полипов и препятствуют их распространению, облегчают симптоматику, отдаляют или снижают необходимость хирургического вмешательства (Bachert et al., 2003). В настоящее время ЭКС считается медикаментозным лечением выбора при ПН (Badia et al., 2001). В двух современных, крупномасштабных, многоцентровых, плацебо-контролированных исследованиях мометазона фуроата назальный спрей¹ (МФНС) засвидетельствовал заметное облегчение симптомов заложенности носа, выделений из носа и стекания их в носоглотку, а также существенно улучшал обонятельную функцию. Показатели пикового инспираторного носового потока и качество жизни также значительно улучшились в группах лечения МФНС (Small et al., 2005; Stjarne et al., 2006). В указанных исследованиях на фоне 200 мкг МФНС два раза в день заложенность носа устранялась эффективнее, чем при использовании МФНС в той же дозе один раз в день. Кроме того, среди таких пациентов улучшение общей симптоматики через 4 месяца лечения (Small et al., 2005) наблюдалось значительно чаще.

С целью выяснения начала действия МФНС при ПН был проведен дополнительный анализ данных обоих исследований и опубликован в виде исследования (Small et al., 2008).

Удалось получить совокупные данные 2 рандомизированных, международных, двойных слепых, плацебо-контролированных исследований в параллельных группах продолжительностью 4 месяца, проводившихся с июня 2001 года по март 2003 года (Small et al., 2005; Stjarne et al., 2006). У пациентов 18 лет и старше диагноз ПН удалось подтвердить эндоскопически. Оценивались следующие симптомы: заложенность носа, нарушения обоняния, выделения из носа и стекание их в носоглотку. Это происходило каждое утро перед введением препарата с использованием специальной шкалы от 0 до 3 (0 = отсутствует, 3 = тяжелый). Чем ниже оказывался общий балл, тем значительнее улучшалась симптоматика. Пиковый назальный инспираторный поток (ПНИП) измерялся при помощи ПНИП-метра, возрастание указанного показателя коррелировало с более выраженным улучшением симптоматики. Полипы классифицировались по величине и распространенности в обоих половинах носа следующим образом: 0 — нет полипов; 1 — полипы в среднем носовом ходу, но не достигают нижнего края средней носовой раковины; 2 — полипы выступают за пределы нижнего края средней носовой раковины, но не достигают нижнего края нижней носовой раковины; 3 — крупные полипы достигают нижнего края нижней носовой раковины и ниже либо же медиальнее средней носовой раковины (Small et al., 2005).

Начало облегчения симптоматики под воздействием МФНС 200 мкг два раза в день было избрано конечным показателем эффективности, под которым подразумевался первый день, в который удалось зафиксировать статистически значимую реакцию (P < 0,05) на фоне лечения МФНС в противовес плацебо в первый месяц лечения. Симптомы оценивались на 45-й день.

Результаты исследования (Small et al., 2008)

Анализу подлежали данные 445 лиц. Из них 224 получали МФНС 200 мкг два раза в день, а 223 — плацебо. Значимых отличий в демографических показателей не наблюдалось. Двусторонний балл полипов составлял 4,20 в обеих группах (табл. 1). Исходные баллы симптомов и баллы ПНИП также не отличались между группами. Статистически значимое улучшение наблюдалось относительно всех симптомов, за исключением обонятельной функции, на 7-й день по сравнению с плацебо. Улучшение прогрессировало до 45-го дня, при этом обоняние улучшилось только на 44-й день (табл. 2).

* Нормальний ПНИП составляет 100–300 л/мин. Чем выше показатели, тем значительнее улучшение.

Влияние на выделения из носа (Small et al., 2008)

Статистически значимое уменьшение выделений из носа было зафиксировано уже на 2-й день (24 часа после введения первой дозы; –0,18 [–10,9%] МФНС в противовес 10,03 [5,7%] плацебо; рис. 1). Корригированный по плацебо эффект лечения составлял –0,21 (95% ДИ, –0,33 до –0,10; P < 0,001). Выделения из носа продолжали значительно уменьшаться до 7 дня на фоне МФНС –0,27 (–19,5%), тогда как в группе плацебо симптоматика нарастала +0,03 (8,5%), эффект лечения составлял –0,30 (95% ДИ, –0,43 до –0,19; P < 0,001). Максимальный эффект лечения (наибольшее снижение балла симптомов по сравнению с исходным) наблюдался на 24 день — 37,8% уменьшение. У пациентов группы МФНС (в отличие от группы плацебо) симптоматика ежедневно улучшалась — до 45-го дня (P < 0,001; рис. 1, табл. 3).

Скорость купирования заложенности носа (Small et al., 2008)

Заложенность носа в группе МФНС заметно уменьшилась по сравнению с исходными показателями, а первое статистически значимое улучшение было зарегистрировано на 3-й день (–0,34 [–15,1%] МФНС в противовес плацебо –0,20 [–7,6%]). Скорригированный по плацебо эффект составлял –0,14 (95% ДИ, –0,25 до –0,04; P < 0,01). Статистически значимое улучшение продолжалось до 7-го дня (–0,52 [–21,9%] МФНС в противовес –0,21 [–6,6%] плацебо), а эффект лечения составлял –0,31 (95% ДИ, –0,44 до –0,19; P < 0,01). Максимальный эффект был задокументирован на 43-й день, симптоматика облегчилась на 37,7%. Выраженное улучшение в группе МФНС по сравнению с плацебо наблюдалось до 45-го дня (Р < 0,001; рис. 2; табл. 2).

Влияние лечения на стекание патологических выделений в носоглотку (Small et al., 2008)

У пациентов, лечившихся МФНС, было зафиксировано статистически значимое уменьшение стекания выделений в носоглотку по сравнению с плацебо на 5-й день (–0,18 [11,1%] МФНС в противовес 0,0 [14,6%] плацебо), а эффект лечения составлял –0,18 (95% ДИ, –0,30 до –0,05; P < 0,05; рис. 3). Баллы симптомов продолжали заметно уменьшаться до 7-го дня (–0,18 [–7,3%] МФНС в противовес 0,02 [110,1%] плацебо), а эффект лечения составлял –0,20 (95% ДИ, –0,32 до –0,08; P < 0,05). Максимальную эффективность удалось зарегистрировать на 42-й день — облегчение симптоматики на 22,6%, которое продолжалось в группе МФНС до 45-го дня (Р < 0,003; рис. 3; табл. 2).

Скорость воздействия на обонятельную функцию (Small et al., 2008)

Обоняние у пациентов группы МФНС значительно улучшилось уже на 13-й день (–0,22 [–9,6%] МФНС в противовес –0,10 [–5,6%] плацебо), а эффект лечения составлял –0,12 (95% ДИ, –0,24 до –0,00; P < 0,05). У пациентов группы МФНС обоняние статистически значимо улучшалось по сравнению с плацебо. Улучшение симптоматики являлось существенным на 13–31 дни, 34 день и с 38 по 44 день (рис. 4; табл. 2). Максимального эффекта лечения удалось достичь на 39 день — облегчение симптоматики на 20,9%.

Влияние на показатели ПНИП (Small et al., 2008)

Статистически значимое увеличение ПНИП у пациентов группы МФНС по сравнению с плацебо наблюдалось на 2-й день — повышение на 6,22 л/мин. (9,2%) в противовес 1,49 л/мин. (2,1%) на фоне плацебо, эффект лечения составлял 4,74 л/мин. (95% ДИ; 0,43–0,05). Разность между группой МФНС и плацебо не достигла статистической значимости на 3-й день, тогда как на 4-й день ПНИП повысился на 11,98 л/мин. (18,4%) в группе МФНС в противовес 2,50 л/мин. (2,1%) в группе плацебо. Максимального эффекта удалось достичь на 41-й день — повышение на 56,7%. У пациентов группы МФНС ПНИП ежедневно повышался до 45-го дня (P < 0,001; рис. 5; табл. 2).

Балл двусторонних полипов (Small et al., 2008)

Как уже упоминалось (Small et al., 2005; Stjarne et al., 2006), изменение балла двусторонних полипов достигло статистической значимости через 1 месяц лечения (первое обследование) — снижение по сравнению с исходным уровнем составило –0,56 (–11,4%) на фоне МФНС в противовес –0,33 (–6,7%) в группе плацебо, а эффект лечения составлял –0,23 (95% ДИ, –0,41 до –0,04; P ≤ 0,03). Уменьшение тяжести полипоза в группе МФНС оставалось статистически значимым в каждый из следующих месяцев, а максимальный эффект наблюдался на 4-ом месяце: –1,13 (–28,1%) в группе МФНС в противовес –0,82 (–19,4%) в группе плацебо. Эффективность лечения на 4-й месяц составляла –0,31 (95% ДИ, –0,59 до –0,03; P = 0,03; рис. 6).

Как быстро действует мометазона фуроат?

Мометазона фуроат 200 мкг два раза в день значительно облегчает серьезные и надоедливые симптомы заложенности носа, уменьшает объем выделений из носа, стекание выделений в носоглотку и улучшает обоняние со 2-го (24 часа после введения первой дозы) по 5 день после начала лечения, при этом обоняние улучшается на 13-й день. Как уже упоминалось, такой эффект лечения продолжал нарастать до 4-го месяца лечения (Small et al., 2005; Stjarne et al., 2006). В данном исследовании доказано, что выделения из носа, заложенность носа и стекание выделений в носоглотку существенно облегчаются на 2, 3 и 5 дни соответственно, а улучшение обоняния наступает в конце 2-й недели лечения.

Улучшение балла двусторонних полипов наблюдалось через 1 месяц лечения, а учитывая то, что уменьшение размеров полипов, в целом, представляет собой медленный процесс, подобное улучшение можно считать значительным (Small et al., 2005; Stjarne et al., 2006). Балл полипов продолжал уменьшаться до конца 4 месяцев лечения, поэтому можно предположить, что лечение МФНС должно продолжаться до полного исчезновения полипов.

Для многих пациентов утрата обоняния является одним из важнейших симптомов ПН (Заболотний та ін., 2007; Badia et al., 2001). Поэтому восстановление обоняния является важной задачей при лечении больного. В исследовании (Small et al., 2005; Stjarne et al., 2006) пациенты считали заложенность носа и утрату обоняния наиболее серьезными носовыми симптомами. В данном исследовании значительное улучшение обоняния наблюдалось уже на 13 день лечения, и подобный эффект сохранялся до конца 4-месячного лечения (Small et al., 2005; Stjarne et al., 2006). Кроме того, засвидетельствовано, что хирургическое лечение незначительно влияет на гипосмию (Blomqvist et al., 2001), что подтверждает важность медикаментозного лечения.

Быстрое начало действия МФНС при ПН соответствует результатам предыдущих исследований МФНС при аллергическом рините (Bronsky et al., 1997; Berkowitz et al., 1999). В данных исследованиях облегчение симптоматики достигалось в пределах 12 часов после начала лечения. Быстрое наступление действия частично может являться следствием высокой способности МФНС угнетать синтез и высвобождение провоспалительных медиаторов, таких как ИЛ-1, ИЛ-5, ИЛ-6 и TNF, в слизистой оболочке. Он также может образовывать комплексы с факторами транскрипции провоспалительных молекул (Bronsky et al., 1997; Adcock et al., 1996).

Эффект МФНС на симптомы ПН повышается по мере увеличения продолжительности лечения. Улучшение симптоматики оказалось более значительным на 7-й день относительно выделений из носа, заложенности носа, стекания выделений в носоглотку и ПНИП, чем в 1-й день. К тому же улучшение всех симптомов продолжалось до 45-го дня. Это соответствовало уменьшению балла полипов со временем (Small et al., 2005; Stjarne et al., 2006).

ПН может потребовать большей продолжительности лечения (Small et al., 2005). Кроме того, наличие полипов в носу может нарушать распределение эндоназальных кортикостероидов в полости носа (Bachert et al., 2003; Stjarne et al., 2006). Гистологические изменения при ПН включают отек, фиброз, уменьшение васкуляризации, а также количества желез и нервных окончаний, наряду с поражением эпителия (Bachert et al., 2003). Неизвестно, исчезают ли перечисленные изменения при лечении ЭКС.

Кроме того, имел место эффект плацебо в исследовании, особенно с точки зрения заложенности носа и обоняния. Эффект плацебо наблюдался также и в других исследованиях ЭКС при ПН, он может быть связан с неактивными компонентами МФНС (Stjarne et al., 2006). В предыдущих исследованиях аллергического ринита также наблюдался выраженный эффект плацебо (Berkowitz et al., 1999). Поэтому в исследованиях ПН важно наличие группы плацебо, являющейся объективным показателем эффективности активного лечения (Stjarne et al., 2006).

Быстрый и эффективный

МФНС 200 мкг два раза в день значительно облегчает назойливые симптомы заложенности носа, уменьшает объем выделений из носа и стекание их в носоглотку у пациентов с ПН. Выраженное улучшение симптоматики наступало на 2–5 день после начала лечения. Кроме того, пиковый инспираторный поток как показатель заложенности носа улучшался на 2-й день лечения. Важно также то, что значительного улучшения обоняния, одного из важнейших симптомов ПН, удавалось достичь к концу 2-ой недели лечения. Поэтому МФНС 200 мкг два раза в день представляет собой не только эффективное медикаментозное лечение полипоза носа, но и позволяет достичь быстрого и стойкого эффекта относительно большинства симптомов ПН.

Литература

• 1. Adcock IM, Stevens DA, Barnes PJ. Interactions of glucocorticoids and b2-agonists. Eur Respir J 1996;9:160-8.
• 2. Bachert C, Gevaert P, Holtappels G, Cuvelier V, van Cauwenberge P. Nasal polyposis: from cytokines to growth. Am J Rhinol 2000;14:279-90.
• 3. Bachert C, Hormann K, Mosges R, Rasp G, Richelmann H, Muller R, et al. An update on the diagnosis and treatment of sinusitis and nasal polyposis. Allergy 2003;58:176-91.
• 4. Bachert C, van Zele T, Gevaert P, De Schrijver L, Van Cauwenberge P. Superantigens and nasal polyps. Curr Allergy Asthma Rep 2003;3:523-31.
• 5. Bachert C, Wagenmann M, Hauser U, Rudack C. IL-5 synthesis is upregulated in human nasal polyp tissue. J Allergy Clin Immunol 1997;99:837-42.
• 6. Badia L, Lund V. Topical corticosteroids in nasal polyposis. Drugs 2001;61:573-8.
• 7. Berkowitz RB, Bernstein DI, LaForce C, Pedinoff AJ, Rooklin AR, Damaraju CRV, et al. Onset of action of mometasone furoate nasal spray (NASONEX_) in seasonal allergic rhinitis. Allergy 1999;54:64-9.
• 8. Berkowitz RB, Roberson S, Zora J, Capano D, Chen R, Lutz C, et al. Mometasone furoate nasal spray is rapidly effective in the treatment of seasonal allergic rhinitis in an outdoor (park), acute exposure setting. Allergy Asthma Proc 1999; 20:167-72.
• 9. Blomqvist EH, Lundblad L, Anggard A, Haraldsson PO, Stjarne P. A randomized controlled study evaluating medical treatment versus surgical treatment in addition to medical treatment of nasal polyposis. J Allergy Clin Immunol 2001; 107:224-8.
• 10. Bronsky EA, Aaronson DW, Berkowitz RB, Chervinsky P, Graft D, Kaiser HB, et al. Dose ranging study of mometasone furoate (Nasonex) in seasonal allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1997;79:51-6.
• 11. Delank KW, Stoll W. [Sense of smell before and after endonasal surgery in chronic sinusitis with polyps.] HNO 1994;42:619-23.
• 12. Hedman J, Kaprio J, Poussa T, Nieminen MM. Prevalence of asthma, aspirin intolerance, nasal polyposis and chronic obstructive pulmonary disease in a populationbased study. Int J Epidemiol 1999;28:717-22.
• 13. Simon HU, Yousefi S, Schranz C, Schapowal A, Bachert C, Blaser K. Direct demonstration of delayed eosinophil apoptosis as a mechanism causing tissue eosinophilia. J Immunol 1997;158:3902-8.
• 14. Small C. B., Stryszak P., Danzig M., Damiano A. Onset of symptomatic effect of mometasone furoate nasal spray in the treatment of nasal polyposis. J Allergy Clin Immunol 2008 Apr;121(4):928-32.
• 15. Small CB, Hernandez J, Reyes A, Schenkel E, Damiano A, Stryszak P, et al. Efficacy and safety of mometasone furoate nasal spray in nasal polyposis. J Allergy Clin Immunol 2005;116:1275-81.
• 16. Stjarne P, Mosges R, Jorissen M, Passali D, Bellussi L, Staudinger H, et al. A randomized controlled trial of mometasone furoate nasal spray for the treatment of nasal polyposis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2006;132:179-85.
• 17 Заболотний Д.І., Юрочко Ф.Б. Поліпоз носа: теорія та практика. — Львів: Медицина світу, 2007.

---

¹ Мометазона фуроата назальный спрей зарегистрирован в Украине компанией “Шеринг Плау” под названием НАЗОНЕКС.