Современное медикаментозное лечение полипоза носа

Федор Юрочко

Полипоз носа (ПН) является достаточно распространенным воспалительным заболеванием верхних дыхательных путей. Патофизиология болезни остается невыясненной, однако для нее характерно выраженное воспаление слизистой оболочки носа с преобладанием эозинофильного компонента. Полипы носа состоят из отечной рыхлой соединительной ткани, воспалительных клеток, собственных желез и капилляров; они выстланы преимущественно респираторным псевдомногослойным эпителием с ресничными и бокаловидными клетками.

Эозинофилы являются основными воспалительными клетками, выявленными в 90% всех полипов, однако также имеются нейтрофилы, мастоциты, лимфоциты, моноциты и фибробласты. Кроме того, наблюдается повышенная экспрессия воспалительных цитокинов (например, ИЛ, гранулоцито-макрофаго-колониестимулирующий фактор) и хемокинов (например, белок RANTES, эотаксин). В патогенез может быть вовлечена бактериальная колонизация полости носа, следствием чего является синтез и высвобождение энтеротоксинов, воздействующих как суперантигены. Воспалительные процессы в слизистой оболочке носа и околоносовых пазух могут привести к образованию полипов, однако точные механизмы невыяснены. ПН также считается подгруппой хронического синусита.

Каждый 2–4-ый на 100 лиц может заболеть полипозом носа в определенный период своей жизни, а распространенность полипоза увеличивается с возрастом. Полипы носа в два раза чаще встречаются у женщин, чем у мужчин, они являются признаком воспаления слизистой оболочки носа на фоне хронической бактериальной или грибковой инфекции, а также ассоциируются с муковисцидозом, дискинезией ресничек, синдромом Пейтц-Джегерса. Диффузный полипоз носа наблюдается при астме и непереносимости аспирина (триада Самтера).

Клинически ПН характеризуется симптомами заложенности носа, выделениями из носа и болью в области лица. Нарушения обоняния (гипосмия) и утрата обонятельной функции (аносмия) являются ведущими симптомами и ключевым признаком для выявления пациентов с ПН. ПН ассоциируется с тяжелым социально-экономическим бременем, т. е. высокими прямыми расходами, связанными с лечением (хирургическая операция). Первичное лечение эндоназальными кортикостероидами (ЭКС) не столь затратно, как первичное лечение в виде полипэктомии. Лечение ПН может быть сопряжено с высокими непрямыми расходами, связанными с вынужденными невыходами на работу и снижением производительности труда. Исследователи свидетельствуют, что ПН также оказывает значительное влияние на качество жизни.

Современное стандартное лечение ПН включает ЭКС, системные кортикостероиды, хирургическое лечение, а также разные методы в сочетании (рис. 1). Европейский меморандум по риносинуситу и полипозу носа (EPOS 2007) свидетельствует, что ЭКС имеют наиболее высокую степень доказуемости А, что позволяет рекомендовать их в качестве ведущего метода терапии ПН и послеоперационного лечения при полипэктомии. В настоящее время хирургическое лечение ПН можно считать симптоматическим, а лечение кортикостероидами, в частности ЭКС, — патогенетическим. В будущем следует искать этиотропные методы лечения.

Обзор доступного лечения

Для лечения ПН кортикостероиды можно назначать в виде таблеток, капель для носа и назальных спреев. Эффективность пероральных кортикостероидов (например, преднизолон, дексаметазон) при ПН изучена слабо, однако можно назначить короткий курс пероральных кортикостероидов, после чего — долгосрочное лечение ЭКС. Носовые капли кортикостероидов могут уменьшать потребность в хирургической операции. Однако носовые спреи намного удобнее в применении, кроме того, они лучше изучены. На сегодня в Украине нет капель ЭКС, зарегистрированных для лечения ПН. ЭКС высокоэффективны при ПН, для которого характерно эозинофильное воспаление. Доступны клинические исследования, свидетельствующие об определенном влиянии ЭКС на местные воспалительные процессы с преобладанием нейтрофилов.

Беклометазона дипропионат стал первым ЭКС, появившемся на рынке в 1972 году. Впоследствии стали доступны флунизолид, триамцинолона ацетонид и будесонид. К новейшим ЭКС относятся флутиказона пропионат и мометазона фуроат, которые назначаются в низких дозах, данные препараты имеют низкую системную биодоступность (минимальная — у мометазона фуроата — МФ). В отличие от них, беклометазона дипропионат влияет на уровень кортизола мочи и приводит к задержке роста у детей.

О мометазона фуроате

МФ является активным местным кортикостероидом с мощными противовоспалительными свойствами. Форма для эндоназального применения, содержащая в качестве активного компонента мометазона фуроата моногидрат, эквивалентна 0,05% водной суспензии, она была разработана на основе дерматологической формы (Элоком).

В доклинических исследованиях МФ продемонстрировал противовоспалительные и противоаллергические свойства. Вероятно, большинство из них является следствием способности препарата угнетать синтез провоспалительных медиаторов и цитокинов, что уменьшает эозинофилию. МФ подавляет высвобождение ИЛ, одного из ведущих факторов продукции эозинофилов. Подавляя воспаление, мометазона фуроата назальный спрей¹ (МФНС) уменьшает размер полипов и облегчает носовые симптомы, восстанавливает обоняние, а также предотвращает рецидивы после хирургического вмешательства. К другим показаниям для применения МФНС относятся профилактика и лечение аллергического ринита и острого синусита. МФ также доступен в сухопорошковом ингаляторе (Твистхалер), а форма Асманекс предназначена для лечения астмы.

Фармакокинетика и метаболизм

Мометазона фуроат можно назначать один или два раза в день. МФ после эндоназального введения невозможно обнаружить в плазме человека при применении самого чувствительного метода с нижним пределом определения 50 пг/мл. Следовательно, биодоступность МФНС крайне низкая и составляет менее 0,1% после эндоназального назначения. После внутривенного введения эффективный период полусуществования в плазме (T1/2) составлял 5,8 ч.

Препараты с высокой липофильностью, такие как МФ, имеют большой объем распределения. Системные тканевые депо в носу выполняют функцию резервуаров медленного высвобождения, что обусловливает столь длительный период полувыведения. Метаболиты МФ в плазме не определяются. МФ выводится в основном через печень очень быстро и в определенной степени через кишечник.

Фармакодинамика

В целом, после эндоназального или ингаляционного назначения МФ в плазме он не выявляется. Проводилось много различных клинических исследований системного влияния МФ. Четыре клинических исследования выполнялось для оценки влияния МФНС (в дозах до 4000 мкг/день) на функцию надпочечников у взрослых, а еще три — у детей. Какого-либо статистически значимого влияния на средний уровень кортизола в плазме или на круглосуточную концентрацию свободного кортизола в моче обнаружено не было. Отсутствуют доказательства угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при продолжительном использовании МФНС как у детей, так и у взрослых. Через 1 год лечения МФНС у детей с круглогодичным аллергическим ринитом задержки роста не отмечалось. Нарушений работы сердечно-сосудистой системы или повышения артериального давления во время лечения МФНС зарегистрировано не было.

Клиническая эффективность

В трех рандомизированных, плацебо-контролированных, клинических исследованиях продолжительностью 4 месяца была доказана эффективность и безопасность МФНС при лечении ПН у 962 лиц в возрасте 18 лет и старше. В целом, 594 человека получало лечение МФНС в данных исследованиях. Два из вышеупомянутых проектов представляли собой крупномасштабные, многоцентровые, рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролированные исследования, в которые было включено 664 взрослых пациента с двусторонним ПН и клинически значимой заложенностью носа. Пациенты по методу рандомизации распределялись в группы лечения МФНС 200 мкг один раз в день, МФНС 200 мкг два раза в день или плацебо на протяжении 4 месяцев. Еще в одном рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролированном исследовании с участием 12 центров 4 скандинавских стран (Дания, Финляндия, Норвегия и Швеция), 298 лиц (в возрасте 18 лет и старше) с двусторонним полипозом и клинически значимой заложенностью носа принимали либо МФНС 200 мкг один раз в день утром (n = 153), либо плацебо (n = 145) на протяжении 16 недель.

Влияние на размер полипов

Все три исследования четко засвидетельствовали, что МФНС эффективно уменьшает величину полипов и распространенность полипоза носа. У пациентов, участвовавших в упомянутых исследованиях, двусторонний полипоз носа был подтвержден эндоскопически. Размеры и распространенность полипов в каждой половине полости носа оценивались по следующей шкале: 0 (отсутствие полипов), 1 (полипы в среднем носовом ходу, однако не выступают за нижний край средней носовой раковины), 2 (полипы выступают за нижний край средней носовой раковины, однако не достигают нижнего края нижней носовой раковины) и 3 (большие полипы, достигающие нижнего края нижней носовой раковины или ниже или же полипы медиальнее средней носовой раковины).

В исследовании Смолл и Штярне балл полипов в каждой половине носа суммировался, при этом получали балл двусторонних полипов, а в скандинавском исследовании оценивалась только та половина носа, в которой были крупные полипы. В исследовании Смолл у пациентов обнаруживались довольно крупные полипы (средний балл двусторонних полипов 4,21–4,27). Уменьшение балла двусторонних полипов от исходного уровня до конечной точки исследования было более выраженным в группах МФНС 200 мкг два раза в день (1,15 пункта) и МФНС 200 мкг два раза в день (0,96 пункта), по сравнению с плацебо (0,50 пункта) (рис. 2).

Подобное изменение балла двусторонних полипов в группах МФНС представляет клинически значимое уменьшение приблизительно на 30% от исходного уровня. С учетом того, что уменьшение величины полипов в целом является медленным процессом, такое улучшение за 4 месяца является весьма значительным. Лечение МФНС 200 мкг два раза в день в исследовании Штярне ассоциировалось со статистически значимым уменьшением балла двусторонних полипов от исходного уровня до конечной точки по сравнению с плацебо.

У большинства пациентов в скандинавском исследовании балл полипов достигал, как минимум, 2 при исходной оценке в более пораженной половине носа. Уменьшения величины полипов (уменьшение ≥1 пункта) удалось достичь у статистически значимого числа пациентов, получавших МФНС 200 мкг один раз в день, по сравнению с получавшими плацебо от исходного уровня до конечной точки (41,4% в противовес 26,6% соответственно).

Влияние на заложенность носа

МФНС эффективно уменьшает заложенность носа у пациентов с ПН. Заложенность носа оценивалась по шкале от 0 (отсутствует) до 3 (тяжелая) во всех трех исследованиях. У пациентов, участвовавших в исследованиях, отмечалась клинически значимая заложенность носа (балл ≥ 2) при исходной оценке. В исследовании Смолл было засвидетельствовано, что степень заложенности носа значительно уменьшилась на протяжении первого месяца лечения МФНС 200 мкг один или два раза в день по сравнению с плацебо; степень заложенности носа продолжала уменьшаться и далее вплоть до окончания исследования (4 месяца) (рис. 3).

В исследовании Штярне степень заложенности носа являлась умеренно-тяжелой у 85–88% пациентов при исходной оценке со средним исходным баллом 2,18–2,23 в зависимости от группы лечения. МФНС 200 мкг два раза в день значительно эффективнее плацебо уменьшал заложенность носа во время 1-го месяца терапии (–0,66 в противовес –0,23 соответственно) и во всех временных точках на протяжении 4-месячного периода лечения. Помимо того, применение МФНС 200 мкг один раз в день сопровождалось более значительным снижением степени заложенности носа по сравнению с плацебо на 1-ом месяце лечения (–0,42 в противовес –0,23 соответственно), на 2-ом месяце (–0,66 в противовес –0,43 соответственно) и на 4-ом месяце (–0,86 в противовес –0,61 соответственно). Скандинавское исследование продемонстрировало, что уменьшения заложенности носа гораздо чаще удавалось достичь пациентам, получающим МФНС (74,3%), чем больным, применявшим плацебо (46,8%), согласно оценкам исследователей (уменьшение на 1 пункт и более) от исходного уровня до конечной точки.

Влияние на другие симптомы

При назначении МФНС пациентам с ПН удавалось значительно облегчить и вторичные симптомы, в частности, улучшить обонятельную функцию, уменьшить выделения из носа и стекание их в носоглотку. Исследователями и пациентами оценивалась тяжесть каждого симптома по шкале от 0 (отсутствует) до 3 (тяжелый). Использование МФНС 200 мкг один раз в день и МФНС 200 мкг два раза в день обеспечивало значительно более выраженное улучшение симптоматики, согласно оценкам пациентов, в частности, нормализацию обонятельных ощущений, уменьшение выделений из носа и стекания их в носоглотку, по сравнению с плацебо, на протяжении первого месяца. Кроме того, данный эффект поддерживался на протяжении всего 4-месячного периода лечения.

Результаты исследования Штярне засвидетельствовали более значимое улучшение по сравнению с исходным уровнем таких симптомов, как снижение или утрата обоняния, выделения из носа и стекание их в носоглотку в группе МФНС 200 мкг два раза в день, по сравнению с плацебо, на протяжении первого месяца терапии. Лечение МФНС 200 мкг один раз в день намного эффективнее уменьшало выделения из носа, чем плацебо, в любом промежутке времени. Согласно оценкам скандинавских исследователей, функция обоняния улучшалась, а ринорея уменьшалась у больных группы МФНС, по сравнению с пациентами группы плацебо (рис. 4).

Влияние на пиковый носовой экспираторный поток

Улучшение субъективной симптоматики при лечении МФНС у лиц с ПН сопровождалось увеличением носового потока, что подтвердилось объективно путем измерения пикового носового экспираторного потока (ПНЭП).

В исследовании Смолл исходный средний ПНЭП был ниже нормы (100–300 л/мин.) во всех группах лечения. Засвидетельствовано значительно более выраженное улучшение ПНЭП у лиц, получавших МФНС 200 мкг один или два раза в день, на 1, 2, 3 и 4 месяце, по сравнению с пациентами из группы плацебо. Показатели ПНЭП через 1 месяц увеличились в среднем на 25,1 л/мин. в группе МФНС 200 мкг дважды в день, на 21,1 л/мин. в группе МФНС 200 мкг один раз в день и на 10,3 л/мин. в группе плацебо. Не было засвидетельствовано статистически значимой разности в степени увеличения ПНЭП между двумя группами МФНС, однако на 1 неделе использование МФНС 200 мкг два раза в день сопровождалось более выраженным улучшением, чем МФНС 200 мкг один раз в день.

Также и в исследовании Штярне более выраженное увеличение ПНЭП было засвидетельствовано у лиц, получавших МФНС 200 мкг один или два раза в день, по сравнению с группой плацебо (рис. 5). Данное исследование свидетельствует, что влияние МФНС на ПНЭП скорее дозозависимое, поскольку у всех пациентов, получавших препарат два раза в день, улучшение было более выраженным, нежели среди получавших препарат один раз в день.

В скандинавском исследовании удалось засвидетельствовать статистически значимое среднее возрастание ПНЭП по сравнению с исходным уровнем (22 л/мин. в противовес 10 л/мин. соответственно). Данные находки подтверждают результаты предыдущих исследований — у пациентов с ПН, лечившихся ЭКС, ПНЭП значительно увеличивается.

Улучшение показателей качества жизни

Результаты плацебо-контролированного скандинавского исследования засвидетельствовали, что лечение МФНС лиц с ПН сопровождается улучшением качества жизни. У взрослых с ПН оценивались следующие показатели качества жизни: соотношение носового и ротового дыхания (минимальная оценка = 1 [дыхание преимущественно ртом], максимальная = 3 [дыхание преимущественно носом]), ощущения обоняния и вкуса (минимальная оценка = 1 [практически отсутствует], наиболее высокий балл 3 [очень хорошо]), нарушение повседневной активности по причине носовых симптомов (минимальная оценка = 0 [отсутствуют], наиболее высокий балл 3 [сильное]), нарушения сна в результате носовых симптомов (самый низкий балл 0 [отсутствует], максимальная оценка = 3 [резко выраженные]).

Было засвидетельствовано, в группе лечившихся МФНС улучшение (изменение на ≥1 пункт) дыхания, качества сна и повседневной активности наблюдалось значительно чаще (рис. 6). Необходимы дальнейшие исследования влияния МФНС на качество жизни пациентов с ПН.

Безопасность и переносимость

В целом, 962 взрослых пациента участвовало в плацебо-контролированных исследованиях ПН, из них 594 получало МФНС 200 мкг один или два раза в день (общая доза 200 или 400 мкг/день) на протяжении 4 месяцев. Частота побочных эффектов (ПЭ) оказалась подобной в группах лечения и аналогичной таковой в исследованиях МФНС у пациентов с аллергическим ринитом и острым синуситом. Наиболее распространенные ПЭ (как минимум, 2% у пациентов любой группы) перечислены в таблице 1. Все ПЭ, наблюдающиеся при использовании различных ЭКС в форме спрея, приведены в инструкции к препарату. Зависимости ПЭ в группе МФНС от возраста, пола или расы не прослеживалось.

Наиболее распространенными ПЭ, связанными с лечением, являлись носовое кровотечение (от прожилок крови в слизи до выделения свежей крови из носа) и головная боль. Носовое кровотечение чаще наблюдалось у пациентов, получавших МФНС два раза в день (13%), чем один раз в день (9,5%) или принимавших плацебо (5%). Во всех группах лечения носовое кровотечение являлось, как правило, легким и останавливалось самостоятельно.

Как упоминалось выше, МФНС не оказывает нежелательного влияния на слизистую оболочку носа и восстанавливает эпителий до нормального состояния через 1 год лечения. Не наблюдалось отклонений в лабораторных показателях, витальных функциях, результатах физикального обследования или электрокардиографических параметрах. Отсутствие системных побочных эффектов в исследованиях подтвердило, что МФ характеризуется очень низкой системной биодоступностью даже при использовании в высоких дозах.

С момента появления на рынке период использования МФНС насчитывает около 4,3 млн. пациенто-дней с ноября 1997 года до конца 2005 года. За время постмаркетингового наблюдения не было зарегистрировано непредвиденных побочных эффектов, при этом удалось подтвердить высокий профиль безопасности, наблюдавшийся в клинических исследованиях.

Применение у детей

Лечение ПН у детей младше 18 лет не изучено. За исключением детей с муковисцидозом или ресничной дискинезией, носовые полипы у детей встречаются крайне редко. МФНС одобрен для лечения аллергического ринита у детей уже с возраста 2 лет более чем в 60 странах мира.

Одобренные дозы и показания

МФНС одобрен для лечения ПН у взрослых с 18 лет и старше в 15 европейских странах и США (первое одобрение получено в декабре 2004 года). Утвержденная доза для лечения ПН составляет два спрея (50 мкг МФ в одном спрее) в каждую ноздрю один или два раза в день (общая доза 200 мкг или 400 мкг). Максимальная рекомендуемая суточная доза МФНС составляет 400 мкг у взрослых. Первично МФНС разрабатывался для лечения сезонного и круглогодичного аллергического ринита у взрослых и детей 2 лет и старше. Впервые на рынке США он появился в ноябре 1997 года. МФНС также был одобрен для лечения острого синусита у взрослых и подростков сначала в качестве дополнительного к антибиотикам препарата, а позже — для монотерапии.

Выводы

Следовательно, МФНС эффективно облегчает носовые и неносовые симптомы у пациентов с ПН. Уменьшение размеров полипов и облегчение заложенности носа сопровождаются ускорением носового потока воздуха, что отражается показателями ПНЭП. Другие симптомы, особенно утрата обонятельных ощущений, ринорея и стекание выделений в носоглотку, также облегчаются с помощью МФНС. Такое облегчение сопровождается улучшением качества жизни, в частности нормализацией сна и улучшением повседневной активности.

С учетом необходимости длительного лечения ПН можно утверждать, что низкая биодоступность МФНС является весомым преимуществом данного средства по сравнению с другими ЭКС. Уменьшается бремя заболевания с точки зрения как влияния на пациента, так и фармакоэкономики, МФНС можно считать оптимальным лечением при учете соотношения цена / качество. Эффективное лечение ПН с помощью МФНС может отдалить необходимость хирургического вмешательства или даже позволить избежать его. МФНС во всем мире считается безопасным препаратом.

Среди всех современных ЭКС МФНС изучен лучше всего, его эффективность в лечении ПН полностью доказана и на сегодняшний день считается самой большой. Клинические исследования также свидетельствуют о хорошей переносимости МФНС с низкой частотой побочных эффектов. МФНС можно считать препаратом выбора для консервативного лечения ПН.

Литература

• 1. Bachert C, Hörmann K, Mösges R et al. An update on the diagnosis and treatment of sinusitis and nasal polyposis. Allergy 58, 176-191 (2003).
• 2. Boner AL. Effects of intranasal corticosteroids on the hypothalamicpituatary adrenal axis in children. J. Allergy Clin. Immunol. 108, 32-39 (2001).
• 3. Fokkens W, Lund V, Mullol J et al. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2007. Rhinology 20(Suppl.) 1-136 (2007).
• 4. Holmström M, Holmberg K, Lundblad L, Norlander T, Stierna P. Current perspectives on the treatment of nasal polyposis: a Swedish opinion report. Acta Otolaryngol. 122, 736-744 (2002).
• 5. Lipworth BJ, Jackson CM. Safety of inhaled and intranasal corticosteroids: lessons for the new millennium. Drug Saf. 23, 11-33 (2000).
• 6. Minshall E, Ghaffar O, Cameron L et al. Assessment by nasal biopsy of long-term use of mometasone furoate aqueous nasal spray (Nasonex) in the treatment of perennial rhinitis. Otolaryngol. Head Neck Surg. 118, 648-654 (1998).
• 7. Mygind N, Lund V. Intranasal corticosteroids for nasal polyposis: biological rationale, efficacy, and safety. Treat. Respir. Med. 5, 93-102 (2006).
• 8. Pawankar R. Nasal polyposis: an update: editorial review. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 3, 1-6 (2003).
• 9. Pien LC. How long can my patient use intranasal steroid sprays? Cleve. Clin. J. Med. 72, 1079-1082 (2005).
• 10. Schenkel EJ, Skoner DP, Bronsky EA et al. Absence of growth retardation in children with perennial allergic rhiniitis after one year of treatment with mometasone furoate aqueous nasal spray. Pediatrics 105, E22 (2000).
• 11. Small CB, Hernandez J, Reyes A et al. Efficacy and safety of mometasone furoate nasal spray in nasal polyposis. J. Allergy Clin. Immunol. 116, 1275-1281 (2005).
• 12. Stjärne P, Blomgren K, Cayé-Thomasen P, Salo S, Søderstrøm T. The efficacy and safety of once-daily mometasone furoate nasal spray in nasal polyposis: a randomized, double-blind, placebocontrolled study. Acta Otolaryngol. 126, 606-612 (2006).
• 13. Stjärne P, Mosges R, Jorissen M et al. A randomized controlled trial of mometasone furoate nasal spray for the treatment of nasal polyposis. Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 132, 179-185 (2006).
• 14. Stjärne P. Mometasone furoate nasal spray for nasal polyposis Expert Rev. Resp. Med. 1(2), (2007).
• 15. Teng XW, Cutler DJ, Davies NM. Mometasone furoate degradation and metabolism in human biological fluids and tissues. Biopharm. Drug Dispos. 24, 321-333 (2003).
• 16. Заболотний Д. І., Юрочко Ф. Б. Поліпоз носа: теорія та практика. — Львів: Медицина світу, 2007.

---

¹ Мометазона фуроата назальный спрей в Украине зарегистрирован компанией “Шеринг-Плау” под названием НАЗОНЕКС.