КОНСУЛЬТАНТ

ЭПИЛЕПСИЯ: ПЕРВИЧНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНОГО

29-летнюю женщину за день до обращения к врачу муж нашел в комнате лежащей без сознания, однако через несколько минут она пришла в себя. Пациентка утверждает, что подобный эпизод уже имел место месяц назад, правда, тогда после восстановления сознания она отмечала боль в мышцах и прикус языка. Каков правильный диагноз и лечение?

КЛИНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА

Эпилепсией — состоянием с наличием двух и более судорог, не связанных с другими болезнями, страдает более 45 млн. лиц во всем мире. В США распространенность заболевания составляет около 6–8 случаев на 1000 населения, а частота достигает 26–40 случаев на 100 000 пациенто-лет, причем она выше среди новорожденных и людей старше 60 лет. Около 70% взрослых пациентов с недавно установленным диагнозом страдают парциальными судорогами. В большинстве случаев (62%) причина болезни неизвестна. Остальные случаи вызваны инсультом (9,0%), черепно-мозговой травмой (9,0%), алкоголизмом (6,0%), нейродегенеративными заболеваниями (4,0%), статическими энцефалопатиями (3,5%), внутричерепными опухолями (3,0%) и инфекциями (2,0%). Несмотря на высокую частоту цереброваскулярных нарушений в популяции лиц пожилого возраста, причина эпилепсии остается неизвестной у 25–40% больных старше 65 лет.

СТРАТЕГИИ И ДОКАЗАТЕЛЬСТВА Диагноз

Быстропреходящая смена состояния сознания, поведения или непроизвольные движения позволяют заподозрить диагноз, которому посвящена данная статья. Поскольку врач редко может увидеть судорожный приступ как таковой, диагноз, как правило, устанавливается на основании анамнестических данных и результатов комплексного обследования. Первый вопрос — является ли описанный эпизод эпилептическим приступом, второй — страдает ли пациентка эпилепсией?

Тщательный сбор анамнеза остается исключительно важным, с акцентом на обстоятельствах прпадка и их наличии в прошлом. Если больной ничего не помнит, следует тщательным образом расспросить лиц, ставших свидетелями судорог. Дифференциальная диагностика зависит от возраста больного и феноменологии приступов (табл. 1).

Судороги довольно часто наблюдаются при метаболических нарушениях (напр., уремия, гипо- и гипергликемия, печеночная недостаточность), токсических (напр., передозировка лекарственных средств или синдром отмены) и инфекционных (напр., менингит и энцефалит) состояниях. При этом наличие судорог еще не свидетельствует о существовании эпилепсии. Несмотря на необходимость короткого курса противосудорожных препаратов в указанных клинических случаях, после стабилизации cостояния от них, как правило, отказываются.

Диагностика

У большинства эпилептиков результаты стандартного неврологического обследования нормальные. Определенные изменения иногда свидетельствуют о патологии, например, дерматологические проблемы при нейрокожных синдромах. Согласно Объединенным рекомендациям Американской академии неврологии и Американского общества эпилептологов, больным с неспровоцированным первым приступом показана электроэнцефалография (ЭЭГ), компьютерная (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, а для проведения определенных клинических обследований им требуются специальные анализы крови. Эпилептоформные ЭЭГ-паттерны типа пиков и острых волн помогают установить диагноз и определить тип приступа: фокальный или генерализованный. Вместе с тем, ни нормальная ЭЭГ-картина, ни ее изменения в межприступном периоде сами по себе не могут опровергнуть или подтвердить диагноз эпилепсии. Нетипичные электрофизиологические изменения имеются приблизительно у 50% больных с первым приступом, из них только у половины наблюдаются эпилептиформные вспышки. Частота подобных изменений возрастает во время последующих ЭЭГ или при ее осуществлении после депривации сна. ЭЭГ-видеомониторинг необходим при подозрении на неэпилептические состояния (табл. 1).

Таблица 1. Состояния, подобные эпилептическим приступам
Диагноз	Важные клинические симптомы
Гипервентиляция	Наблюдается тревожность и тахипноэ, зачастую — цианоз околоротовой области, парестезии рук и запястно-стопный спазм; иногда вовлекаются провоцирующие факторы внешней среды
Мигрень	Медленное прогрессирование неврологических нарушений; часто наблюдаются зрительные симптомы; базиллярная мигрень имеет ряд необычных признаков, включая дезориентацию, ступор, двустороннюю слепоту; головная боль может быть минимальной или отсутствовать
Панические атаки	Внезапный приступ страха приближения смерти или невозможности дышать; доминируют вегетативные симптомы (напр., тахикардия, потливость, тошнота); приступы продолжаются на 5–30 минут дольше, чем типичные судороги, не сопровождаются потерей сознания
Психогенные судороги	Отягощенный психиатрический анамнез; пациент, как правило, неподвижен, с закрытыми глазами в начале, после чего наблюдаются хаотичные движения глазных яблок с насильственным закрыванием глаз; также распространенными являются метательные движения конечностей и таза; недержание мочи нетипичное; состояние фармакорезистентное
Синкопе	Способствующие факторы идентифицировать легко; имеет место продромальный период, однако без ауры и односторонних симптомов; потеря сознания кратковременная (< 20 с), с быстрым его восстановлением; после приступа в результате гипоксии наблюдаются мелкие подергивания мышц (“судорожное синкопе”)
Транзиторная глобальная амнезия	Синдром изолированной амнезии; относительно длительный (несколько часов); отсутствуют изменения сознания; нет дезориентации, слабости или афазии; персистирующий мнестический “провал” во время приступа; рецидивы нетипичные
Транзиторная ишемическая атака	Внезапное начало без прогрессирования; симптомы вариабельны и коррелируют с нейрососудистой анатомией; в клинической картине доминируют явления дефицита (напр., парез, утрата чувствительности, афазия)

МРТ головного мозга чувствительнее КТ в выявлении органической патологии, которая может быть причиной судорог, вместе с тем, второй метод предпочтительнее в ургентных ситуациях. Среди больных с только что диагностированной эпилепсией патологические изменения на КТ наблюдались в 34–56% случаев, а у 9–17% пациентов это влияло на тактику дальнейшего лечения.

Рутинные анализы крови в данной категории больных, как правило, малоинформативны. Однако общий анализ крови, печеночные пробы и уровень электролитов рекомендуется проводить до начала противоэпилептической терапии, поскольку при нарушении функции печени или почек требуется коррекция доз. Перед назначением препаратов с высокой тропностью к белкам плазмы (напр., фенитоина или вальпроатов) следует определять уровень альбуминов, поскольку при гипоальбуминемии фракция несвязанного (активного) медикамента выше. У подростков и взрослых с неясными генерализованными приступами необходим скрининг на наркотики, психотропные и галюциногенные вещества.

Диагноз эпилепсии значительно влияет на настроение, межличностные взаимоотношения, конкурентоспособность на рынке труда, социальную адаптацию, качество жизни и способность пациента управлять автомобилем. Желательно информировать больных о вышеуказанных аспектах их заболевания как можно раньше и, при необходимости, повторно. Пациентам следует избегать участия в тех видах деятельности, где наличие в анамнезе судорог повышает риск травматизма или смерти; в частности, вождения автомобиля, работы с механизмами, высотных работ, им не рекомендуется купаться и плавать одним. В большинстве стран лицам с эпилептическими приступами управлять автомобилем запрещено; это разрешается только в том случае, когда период времени без судорог достигает 3 месяцев — 1 года.

55% больных с неконтролированными судорогами страдает депрессией. Даже у пациентов, которым удается адекватно контролировать свое состояние при помощи лекарственных средств, частота депрессии выше, чем в общей популяции; это же касается и суицида, риск которого возрастает в три раза, особенно в первые 6 месяцев после постановки диагноза. За такими пациентами необходимо наблюдать на предмет угрозы суицида и по показаниям назначать терапию с участием психиатра. Уже разработан специальный скрининговый опросник, позволяющий быстро выявлять большую депрессию при эпилепсии.

Последние данные FDA свидетельствуют о повышенном риске суицидальных мыслей у больных из клинических исследований новых антиконвульсантов. Согласно различным данным, на протяжении 2–6 месяцев лечения абсолютный риск составлял 0,43% в группах активной терапии в противовес 0,22% в группах плацебо. Такие результаты являются обоснованием для оценки эмоционального состояния пациентов, начинающих лечение антиэпилептическими препаратами.

Фармакотерапия

В настоящее время нет согласованного мнения относительно лечения больных только с одним приступом, поскольку всего у 25% из них будет иметь место рецидив при отсутствии факторов высокого риска последнего (напр., эпилептиформная активность на ЭЭГ или тяжелая черепно-мозговая травма в анамнезе). Даже при наличии одного и более факторов риска частота рецидива на протяжении 2 лет не превышает 40%. Более того, последние рандомизированные исследования засвидетельствовали, что лечение позволяет уменьшить риск судорожного рецидива на 30–60%, а вероятность отсутствия приступов через 3–5 лет после первого или второго эпизода подобная и не зависит от того, началось ли лечение немедленно либо было отсрочено вплоть до рецидива. При постановке диагноза эпилепсии фармакотерапия оправдана практически всегда.

За последние 20 лет на рынке появилось 9 новых антиконвульсантов, в связи с чем подобрать препарат для первичного лечения стало достаточно сложно. Противоэпилептические препараты делятся на средства широкого и узкого спектра по эффективности относительно различных типов судорог и эпилептических синдромов. Препараты широкого спектра рекомендуются в качестве первой линии лечения у взрослых пациентов независимо от феноменологии приступов. К ним относятся вальпроаты, ламотриджин, топирамат, леветирацетам (эффективность которых при генерализованных судорогах доказана в рандомизированных контролированных исследованиях) и зонисамид (эффективность была засвидетельствована в открытых исследованиях и на практике). К средствам узкого спектра относятся карбамазепин, фенитоин, габапентин, тиагабин, окскарбазепин и прегабалин, которые показаны при фокальной эпилепсии с парциальными или вторично-генерализованными приступами. Они менее эффективны при синдромах генерализованной идиопатической эпилепсии (напр., ювенильной миоклонус-эпилепсии или детской абсанс-эпилепсии), состояние таких больных может даже ухудшаться. Приблизительно в половине случаев недавно диагностированной эпилепсии приступы удается купировать при помощи первого антиконвульсанта. Безуспешные попытки лечения, связанные с причинами, не касающимися переносимости, позволяют заподозрить резистентность к другим средствам, тем не менее, около 2/3 больных все-таки избавляются от приступов при 2 или 3 попытке лечения новым препаратом.

Сравнительные исследования свидетельствуют о подобной эффективности различных противосудорожных средств при парциальных судорогах. Вместе с тем, в последнем крупномасштабном, рандомизированном, контролированном исследовании пациентов с генерализованной эпилепсией было засвидетельствовано, что вальпроевая кислота эффективнее ламотриджина и топирамата. При использовании ламотриджина частота безуспешных попыток лечения (в связи с неадекватным контролем судорог) оказалась вдвое выше, тогда как лечение топираматом, обладающим аналогичной терапевтической эффективностью, сопровождалось большей частотой отказов от приема препарата вследствие побочных эффектов.

Выбор противоэпилептических средств зависит от особенностей пациента, в частности возраста, пола и сопутствующей патологии, поскольку перечисленные факторы влияют на риск нежелательных эффектов. В неотложной медицине популярностью пользуется эмпирическая практика использования нагрузочной дозы фенитоина при первом эпизоде судорог, хотя клинические исследования при только что диагностированной эпилепсии не засвидетельствовали преимуществ данного препарата, поэтому при выборе антиконвульсанта следует учитывать и другие характеристики. Критерии выбора первичной фармакотерапии в популяционных группах представлены в таблице 3.

Побочные эффекты

В таблице 2 представлены дозозависимые, идиосинкратические и долгосрочные побочные эффекты антиконвульсантов. Снижение плотности костей наблюдается при лечении фенитоином и, возможно, другими лекарственными средствами, индуцирующими печеночные ферменты, например, карбамазепином и фенобарбиталом. Пациенты, которые принимают вышеупомянутые средства, должны дополнительно получать витамин D (до 2000 МЕ/сут.) и кальций (до 1200 мг/сут.) и периодически контролировать плотность костей.

Таблица 2. Первичная монотерапия антиконвульсантами при отсутствии специальных показаний
Препарат	Стартовая суточная доза и титрация	Традиционная стартовая целевая доза (мг/сут.)	Уровень препарата в крови (мкг/мл)	Распространенные побочные эффекты	Серьезные побочные явления	Другие особенности
Карбамазепин	200 мг; повышение дозы на 200 мг каждые 3 дня	400–600	4–12	Головокружение, диплопия, ухудшение зрения, атаксия, седация, увеличение массы тела, тошнота, доброкачественная лейкопения^*	Агранулоцитоз (1 случай/200 000 пациентов), апластическая анемия (1 случай/500 000 пациентов), печеночная недостаточность (очень редко), сыпь (приблизительно у 10% больных), синдром Стивенса-Джонсона (редко), гипонатриемия (1,8–40,0% пациентов)	Необходимо контролировать уровень натрия, печеночные пробы, общий анализ крови; препарат индуцирует собственный метаболизм
Габапентин	300–600 мг; повышение дозы на 300–600 мг еженедельно+	900	12–20	Седация, общая слабость, головокружение, незначительная прибавка массы тела, поведенческие нарушения (у детей)	Неизвестны	Абсорбция в желудке дозо-зависимая, биодоступность снижается при дозах >1200 мг/сут.
Ламотриджин	25 мг; первичная монотерапия: 25 мг/сут. на протяжении 2 недель, далее 50 мг/сут. на протяжении 2 недель, затем повышение суточной дозы на 25–50 мг еженедельно	100–200	3–14	Головокружение, ухудшение зрения, бессонница, головная боль	Сыпь, синдром Стивенса-Джонсона (1–3 случая/1000 больных); аллергии, полиорганная недостаточность, печеночная недостаточность (крайне редко)
Леветирацетам	250–500 мг; повышение дозы на 250–500 мг еженедельно+$	1000–2000	10–40	Общая слабость, головокружение, раздражительность, тревожность, астения	Психоз (редко)
Окскарбазепин	300–600 мг; повышение дозы на 300–600 мг еженедельно	900–1200	3–40 (10-моногидроксиметаболит)	Общая слабость, головокружение, атаксия, диплопия, тошнота, рвота, головная боль	Сыпь, синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (0,5–0,6 случаев/1 000 000 пациентов), гипонатриемия (уровень в сыворотке <125 ммоль/л) (2,5% больных), анафилактические реакции (редко)	10-моногидроксиметаболит является активным компонентом
Фенитоин	При начале лечения без титрации, 3–5 мг/кг; можно начинать с нагрузочных доз+$	200–300	10–20	Общая слабость, головокружение, атаксия, диплопия, тошнота, рвота, дезориентация	Изменения крови (редко), блокада проводимости, псевдолимфома, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (2–4 случая/10 000 пациентов), печеночная недостаточность (редко), псевдоволчанка	Нелинейная фармакокинетика препарата приводит к быстрому повышению концентрации в крови с токсическими эффектами даже после коррекции дозы; при длительном приеме наблюдается гипертрофия десен и гирсутизм, также имеется риск остеопении
Фенобарбитал	30 мг; повышение дозы на 30 мг каждые 2 недели	60–120	15–45	Общая слабость, головокружение, атаксия, диплопия, тошнота, рвота, дезориентация, депрессия, возбудимость (у детей)	В целом редко; изменения крови, печеночная недостаточность, сыпь, синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз, артрит
Прегабалин	75–150 мг; повышение дозы на 75–150 мг еженедельно+	150–300	Не установлен	Общая слабость, головокружение, атаксия, диплопия, прибавка массы тела, отеки	Данные отсутствуют
Тиагабин	4 мг; повышение дозы на 4 мг еженедельно	16–36	Малозначимый	Общая слабость, головокружение, атаксия, сонливость, нервозность	Эпилептический статус с пиковыми волнами
Топирамат	25–50 мг; повышение дозы на 25–50 мг еженедельно	100–200	5–25	Сонливость, атаксия, замедление речи и трудности в запоминании слов и концентрации внимания, анорексия, снижение массы тела, парестезии, метаболический ацидоз, олигогидроз (как правило, у детей)	Выраженный метаболический ацидоз (у 3% больных), камни в почках (у 1,5% пациентов), острая глаукома (редко), тепловой удар
Вальпроаты, вальпроевая кислота, дивальпроекс натрия	250–500 мг или 10–15 мг/кг реr os раз в день; повышение дозы на 250–500 мг еженедельно$	750–2000	40–100	Сонливость, атаксия, увеличение массы тела, тошнота, рвота, тромбоцитопения, тремор, выпадение волос	Печеночная недостаточность (1 случай / 20 000 пациентов, высокая частота у детей и при полипрагмазии), гипераммониемия, апластическая анемия (редко), панкреатит (1 случай / 3000 больных), тромбоцитопения
Зонисамид	50 мг; повышение дозы на 50 мг еженедельно	100–200	10–40	Сонливость, атаксия, трудности в концентрации внимания, раздражительность, анорексия, снижение массы тела, тошнота, рвота, головная боль, олигогидроз (как правило, у детей)	Апластическая анемия, камни в почках (у 0,2–4,0% больных), сыпь (1–2% пациентов), синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (редко), тепловой удар (редко)
* Никаких вмешательств не требуется, за исключением случаев, когда число нейтрофилов ниже 1000 клеток/мм³. ⁺ Лечение можно начинать с терапевтической дозы. ^$ Препарат можно назначать внутривенно.

Таблица 3. Факторы, влияющие на выбор противоэпилептического
препарата в специфических популяциях пациентов*
Препарат	Популяционные группы больных					Другие
Препарат	Женщины⁺	Пациенты з с сопутствующей патологией	Пациенты пожилого возраста	Пациенты с генерализованными судорогами (миоклоническими или абсансами)	Пациенты с задержкой развития или симптоматической генерализованной эпилепсией	Другие
Карбамазепин	Взаимодействие с К; повышенный риск поражения плода при приеме во время беременности	Индукция ферментов приводит к взаимодействию с другими препаратами; с осторожностью назначается больным с печеночными и гематологическими нарушениями, аритмиями, лицам с риском гипонатриемии и пациентам азиатского происхождения (повышенный риск сыпи); снижается уровень Т4 и свободного Т4	Углубление седации и гипонатриемия	Может усугублять генерализованные судороги	Может усугублять миоклонии, типичные и атипичные абсанс-судороги	Легкая прибавка массы тела; относительно недорогой
Габапентин		При нарушении функции почек дозу следует снижать	Необходимо снижение дозы	Может усугублять генерализованные судороги	Может усугублять миоклонии	Легкая прибавка массы тела
Ламотриджин	Уровень ламотриджина снижается при беременности и одновременном приеме К; есть сообщения о наличии волчьей пасти у детей, рожденных от матерей, принимавших препарат	С осторожностью применяется в случае аллергии на антиконвульсанты; может понадобиться снижение дозы при заболеваниях печени		Может усугублять миоклонии	Может усугублять миоклонии
Леветирацетам		У больных с почечными нарушениями следует снижать дозу	Необходимо снижение дозы			Поведенческие нарушения; с осторожностью назначается пациентам с психическими нарушениями в анамнезе
Окскарбазепин	Взаимодействие с К	С осторожностью назначается пациентам с непереносимостью карбамазепина и лицам с риском гипонатриемии; снижает уровень Т4 и свободного Т4	Риск гипонатриемии	Может усугублять генерализованные судороги	Может усугублять миоклонии и атипичные абсанс-судороги
Фенитоин	Взаимодействие с К; повышенный риск поражений (гипертелоризм, гиперплазия пальцев и эпиканта и др.) у детей, рожденных от матерей, принимавших препарат	Индукция ферментов приводит к взаимодействию с другими препаратами; с осторожностью назначается пациентам с заболеваниями печени; снижает уровень Т4 и свободного Т4; может усугублять сердечные блокады и аритмии, маскировать симптомы гипогликемии при диабете, вызывать гипотензию	Не всегда хорошо переносится; вероятно связан с нелинейной фармакокинетикой$			Снижение плотности костей; повышение риска гиперплазии десен, гирсутизма, деформаций лица, лимфоаденопатии; относительно недорогой
Фенобарбитал	Взаимодействие с К; возможный тератогенный эффект	Индукция ферментов приводит к взаимодействию с другими препаратами; с осторожностью назначается больным с заболеваниями печени; дозу снижают при заболеваниях почек	Риск когнитивных расстройств		Повышенный риск поведенческих нарушений	Может вызывать обострение судорог при отмене, вызывает возбуждение у детей; самый дешевый антиконвульсант
Прегабалин		При почечных расстройствах доза снижается	Необходимо снижение дозы	Может усугублять миоклонии		Увеличение массы тела, периферические отеки
Тиагабин				Может усугублять миоклонии	Может усугублять миоклонии и атипичные абсанс-судороги
Топирамат	Взаимодействие с К при дозах выше 200 мг	Может вызывать камнеобразование в почках, метаболический ацидоз; доза снижается при почечных нарушениях	Может потребоваться снижение дозы			Снижение массы тела; редко — олигогидроз или гипертермия
Вальпроаты, вальпроевая кислота, дивальпроекс натрия	Возможен СШЛ, тератогенные эффекты и задержка умственного развития у детей, рожденных от матерей, принимавших препарат	Индукция ферментов приводит к взаимодействию с другими препаратами; с осторожностью назначается пациентам с печеночными нарушениями и риском кровотечений; препарат иногда вызывает панкреатит				Увеличение массы тела, алопеция
Зонисамид		Способствует камнеобразованию в почках; доза снижается при почечных и печеночных нарушениях	Может потребоваться снижение дозы			Снижение массы тела; редко — олигогидроз или гипертермия
* Дозозависимые и идиосинкратические реакции указаны, только если их риск повышен в конкретных популяционных группах. К — контрацептивы (таблетки или пластырь), СШЛ — синдром Штейна-Левенталя, Т4 — тироксин. ⁺ Мало информации о применении новых препаратов (напр., габапентина, ламотриджина, леветирацетама, окскарбазепина, прегабалина, тиагабина, топирамата и зонисамида) при беременности. ^$ Если путь метаболизма фенитоина насыщается, он переключается на фармакокинетику ноль-порядка с существенным снижением клиренса; это способствует токсическим реакциям.

Выбор антиконвульсантов у женщин

Противоэпилептические препараты, в частности вальпроаты, могут вызывать гормональные нарушения с влиянием на репродуктивную функцию, в частности синдром Штейна-Левенталя (что проявляется, напр., нерегулярностью менструального цикла, увеличением массы тела и гирсутизмом). Указанная взаимосвязь, вероятно, объясняется самой эпилепсией, но у большинства женщин ведущую роль играет фармакотерапия. Обсервационные исследования засвидетельствовали клинически значимую взаимосвязь между приемом производных вальпроевой кислоты и формированием поликистоза яичников, развитием ановуляторных циклов и гиперандрогении.

Антиконвульсанты, индуцирующие печеночные ферменты, в частности фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, а также топирамат и окскарбазепин, повышают клиренс пероральных контрацептивов. Поэтому женщинам, принимающим лекарственные средства в указанных комбинациях, желательно назначать препараты, содержащие, как минимум, 50 мкг этинилэстрадиола с целью контрацепции. Вместе с тем, противозачаточная эффективность пероральных контрацептивов в высоких дозах не изучалась, поэтому в таких случаях необходимы альтернативные подходы (напр., барьерная контрацепция). Дозу ламотриджина следует корригировать при одновременном начале или завершении приема пероральных контрацептивов, поскольку они усиливают клиренс данного препарата. Контроль его концентрации в сыворотке также необходим и при беременности, поскольку в указанный период возрастает клиренс многих антиконвульсантов, в частности ламотриджина.

У детей, рожденных женщинами-эпилептиками, риск пороков развития повышен, что, по-видимому, связано в основном со специфической фармакотерапией. Исследования данных проблем в целом очень сложны. Ни один из противоэпилептических препаратов не является полностью безопасным. Новые препараты изучены меньше, однако современных доказательств взаимосвязи приема вальпроатов с повышенным риском врожденных пороков развития плода достаточно для отмены лечения у женщин детородного возраста, за исключением отсутствия других альтернатив. Риск упомянутых пороков, вероятно, снижается при монотерапии и минимизации доз во время беременности, хотя доказательства в пользу подобного подхода ограничены. Ретроспективные анализы среди детей школьного возраста свидетельствуют о взаимосвязи между воздействием на плод вальпроатов (но не других антиконвульсантов) и более низкими показателями интеллектуального развития — это требует проспективного подтверждения.

Сопутствующие заболевания

Некоторые больные, особенно пожилого возраста, не являются лучшими кандидатами на лечение определенными противоэпилептическими средствами вследствие наличия сопутствующих заболеваний, медикаментозное лечение которых не сочетается с лекарствами, направленными на контроль судорог.

Пациентам с печеночными нарушениями необходима коррекция доз лекарств, метаболизирующихся печенью, их применение не всегда абсолютно противопоказано; вальпроатов следует избегать, поскольку они повышают уровень аммония. Многие антиконвульсанты (в частности вальпроаты, фенитоин, фенобарбитал и карбамазепин) повышают уровень печеночных ферментов, в частности аланинаминотрансферазы и γ-глутамилтрансферазы. Постоянное легкое повышение (даже в 2 раза выше нормы) не является особой проблемой, однако может осложнять контроль сопутствующего заболевания печени. Наличие в анамнезе почечных камней остается относительным противопоказанием к назначению топирамата и зонисамида. Как карбамазепин, так и окскарбазепин могут вызывать гипонатриемию, их назначения следует избегать у пациентов из группы риска (пожилой возраст, избыточное употребление жидкости, почечная недостаточность, прием других гипонатриемических средств).

Уровень препаратов, метаболизирующихся печеночными микросомальными ферментами (напр., цитохромом Р-450 и глюкуронилтрансферазами), может значительно колебаться при одновременном приеме антиконвульсантов (табл. 4). Противоэпилептических средств, индуцирующих печеночные ферменты, по возможности следует избегать при антиретровирусной терапии по поводу СПИДа, после трансплантации органов и при химиотерапии рака.

Сопутствующие заболевания могут влиять на выбор антиконвульсанта. Карбамазепин иногда вызывает частичную или полную блокаду сердца и ухудшает течение синдрома синусного узла, а также снижает уровень лейкоцитов в крови, поэтому его не следует назначать при гематологических нарушениях, поскольку у таких пациентов сложно интерпретировать картину крови. Вальпроаты вызывают дозозависимую тромбоцитопению приблизительно у 17% больных, их применение нежелательно при риске геморрагий.

Таблица 4. Некоторые распространенные препараты, клиренс которых повышается или снижается при одновременном приеме антиконвульсантов
Классы препаратов	Повышение клиренса (необходимость приема высоких доз) при лечении фенитоином, фенобарбиталом и карбамазепином	Снижение клиренса (необходимость приема низких доз) при лечении вальпроевой кислотой
Кардиологические	Мексилетин, хинидин, амиодарон, пропранолол, метопролол, нифедипин, фелодипин, нимодипин, дигоксин, ловастатин, симвастатин, дикумарол, варфарин	Нимодипин
Психотропные	Амитриптилин, нортриптилин, имипрамин, десипрамин, кломипрамин, циталопрам, пароксетин, бупропион, галоперидол, хлорпромазин, клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин	Амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин, пароксетин
Противоопухолевые	Циклофосфамид, бусульфан, этопозид, метотрексат, тенипозид, некоторые алкалоиды — производные барвинка
Антибиотики, противовирусные, антигельминтные агенты	Празиквантел, альбендазол, доксициклин, невирапин, эфавиренц, делавирдин, индинавир, ритонавир, саквинавир	Зидовудин, возможно, другие
Другие	Циклоспорин, такролим, диазепам, альпразолам, преднизолон, пероральные контрацептивы, теофилин, метадон	Лоразепам, диазепам

Карбамазепин и габапентин ассоциируются с умеренным (на 2,3–4,5 кг), а вальпроаты и прегабалин — со значительным увеличением массы тела (на 4,5–23,0 кг) приблизительно у трети пациентов, поэтому, по возможности, данные препараты не назначаются при сахарном диабете и ожирении. Фелбамат, топирамат и зонисамид могут снижать массу тела. Оценка данного показателя остается важным вопросом в начале противоэпилептической фармакотерапии и во время последней.

Мониторинг

Рутинная ЭЭГ, как правило, не показана, однако ее проведение полезно при принятии решения об отмене антиконвульсантов, поскольку у пациентов с патологическими изменениями на ЭЭГ даже при контролированных судорогах риск рецидива несколько выше. Имеются противоречия относительно мониторинга уровня противоэпилептических препаратов в крови и рутинных лабораторных показателей (общего анализа крови, электролитов, печеночных проб). При приеме более старых антиконвульсантов (напр., фенитоина, карбамазепина, вальпроатов и фенобарбитала) ежегодного контроля будет достаточно, если пациент стабилен. Более частый контроль вышеупомянутых показателей на протяжении первых 6–12 месяцев после начала лечения не засвидетельствовал каких-либо патологических отклонений. Диапазон целевых доз применяемых лекарств (табл. 2) соответствует их средним уровням в крови, необходимым для контроля приступов при нормальной переносимости. Коррекция дозы зависит от терапевтической эффективности и тяжести побочных эффектов.

НЕВЫЯСНЕННЫЕ ВОПРОСЫ

Имеют место значительные противоречия относительно отмены противоэпилептических препаратов. По данным различных исследований, частота судорожных рецидивов в интервале до 2 лет после отказа от специфической фармакотерапии достигала 12–66%. Факторами риска рецидива являлись начало эпилепсии в подростковом возрасте, парциальные судороги, патологические изменения на ЭЭГ и наличие специфических эпилептических синдромов. Принятие же решения об отмене антиконвульсантов зависит от индивидуальных особенностей и предпочтений больного.

ВЫВОДЫ И РЕКОМЕНДАЦИИ

У пациентки из ситуационной задачи в начале статьи было 2 приступа (один засвидетельствованный окружающими и еще один — по данным анамнеза), поэтому ей показан прием антиконвульсантов. Диагностика должна включать традиционное неврологическое обследование, ЭЭГ и МРТ головного мозга. При нормальных результатах последних у нас недостаточно данных считать упомянутые приступы парциальными или генерализованными, поэтому в данном случае преимущество отдается антиконвульсантам широкого спектра. Если больная принимает или планирует принимать пероральные контрацептивы, то желательно отказаться от противосудорожных средств, так как они повышают клиренс первых (см. статью). Вальпроатов следует избегать по причине риска тератогенных эффектов. В качестве первичной терапии в данном случае можно было бы назначить ламотриджин или леветирацетам, однако при этом также следует учесть индивидуальные особенности больной.

Использованная литература

1. Abou Khaled KJ, Hirsch LJ. Updates in the management of seizures and status epilepticus in critically ill patients. Neurol Clin. 2008 May;26(2):385-408, viii.
2. Anderson GD. Pharmacokinetic, pharmacodynamic, and pharmacogenetic targeted therapy of antiepileptic drugs. Ther Drug Monit. 2008 Apr;30(2):173-80.
3. Elger CE, Schmidt D. Modern management of epilepsy: a practical approach. Epilepsy Behav. 2008 May;12(4):501-39.
4. Guerreiro CA. Guidelines for drug treatment of epilepsy: a critical review. Arq Neuropsiquiatr. 2008 Sep;66(3A):591-9.
5. Landmark C, Johannessen SI. Pharmacological management of epilepsy: recent advances and future prospects. Drugs. 2008;68(14):1925-39.
6. Schuele SU, Luders HO. Intractable epilepsy: management and therapeutic alternatives. Lancet Neurol. 2008 Jun;7(6):514-24.
7. Vajda FJ. Treatment options for pregnant women with epilepsy. Expert Opin Pharmacother. 2008 Aug;9(11):1859-68.

Подготовил Юрий Матвиенко