АМІЛОЇДОЗ

Амілоїдоз — гетерогенна група захворювань, які супроводжуються поза­клітинним відкладенням білків, основу конфігурації молекули яких становлять характерні β-складки. У 1922 р. Bennhold за допомогою барвника Конго червоного виявив характерне червоне забарвлення амілоїда при нормальному освітленні та подвійне переломлення променів зеленого кольору при поляризаційній мікроскопії; цей метод обстеження залишається “золотим стандартом” для встановлення діагнозу. За допомогою електронної мікроскопії встановлено, що амілоїд складається з фібрилярного білка з характерною унікальною перехресною β-складчастою конфігурацією поліпептидних ланцюгів.

На замітку клініцисту

  • Молекули амілоїдних білків складаються з β-складчастих листів, які при фарбуванні Конго червоним забарвлюються в червоний колір при нормальному освітленні і в зелений — при поляризаційній мікроскопії.
  • Сучасна класифікації амілоїдозу ґрунтується на походженні білка-попередника.
  • Нещодавно діагностовано декілька форм спадкового амілоїдозу (включаючи заміщення ізолейцину в 122 кодоні, носіями якого є 3,9% негрів).
  • При виявленні таких ниркових симптомів, як протеїнурія або нефротичний синдром, у комбінації із захворюванням серця або нейропатією автономної нервової системи лікареві слід запідозрити системний амілоїдоз.
  • Завдяки досягненням у галузі патофізіології амілоїдозу вдалося розробити методи лікування, які можуть навіть привести до одужання: трансплантація печінки при амілоїдозі ATTR, застосування мелфалану у високих дозах з трансплантацією стовбурових клітин кісткового мозку при амілоїдозі AL, зниження запальної відповіді при амілоїдозі AA (наприклад, колхіцин при сімейній середземноморській лихоманці).

СКЛАД АМІЛОЇДУ

До складових частин амілоїду належать β-складки білкової конфігурації (забезпечують характерне фарбування), P-компонент (глікопротеїн, який становить до 15% амілоїдних відкладень, забезпечує їх відносну стабільність, завдяки радіоактивним маркерам можливе проведення сцинтиграфії), а різноманітні глікозаміноглікани та фактор, сприяючий відкладенню амілоїду, посилюють фібрилогенез.

КЛАСИФІКАЦІЯ ТА ЕПІДЕМІОЛОГІЯ

Амілоїдоз — рідкісне захворювання, частота якого становить 12 випадків на міль­йон населення на рік. Сучасна класифікація амілоїдозу базується на природі білка-попередника фібрилярних відкладень (див. таблицю 1). Назва типу амілоїдозу складається з великої літери А (амілоїд) та абревіації фібрилярного білка (наприклад, в амілоїдозу AL фібрили складаються з легкого ланцюга імуноглобулінів (англ. light — легкий). У людей амілоїдні фібрили можуть утворювати 23 різні білки (табл. 2).

Таблиця 1. Класифікація амілоїдозу
Тип Характеристика фібрил Захворювання та стани, з якими пов’язаний амілоїдоз

AL

Легкі ланцюги моноклональних імуноглобулінів

Дискразія плазмоцитів

Амілоїдоз, пов’язаний з мієломною хворобою

AA (вторинний)

Aмілоїдний A-білок

Ревматоїдний артрит

Туберкульоз

Сімейна середземноморська лихоманка1

Aβ2M

β2-мікроглобулін

Хронічний гемодіаліз

β-протеїн

Хвороба Альцгаймера

Сімейний амілоїдоз

ATTR

AapoA-1

AFib

Транстиретин

Аполіпопротеїн A-1

Фібриноген A-αL

Met 30, Ala 60, Ile 122

Arg 26

Leu 554

1 Вроджене захворювання, успадковується за аутосомно-рецесивним типом, часто трапляється у вірмен та іспанських євреїв, характеризується короткими рецидивними приступами гарячки з болем у животі, грудній клітці або суглобах та еритемою, яка нагадує бешиху, іноді ускладнюється амілоїдозом. (Прим. перекл.)

Таблиця 2. Характеристика амілоїдних білків (за B. A. Baethge, 2006)

Вид амілоїдозу

Фібрилярний білок

Клініка

Системний Легкі ланцюги імуноглобулінів Патологія плазмоцитів
Транстиретин Сімейний амілоїдоз, сенільний кардіальний амілоїдоз
Амілоїдоз A Амілоїдоз, пов’язаний із запаленням; сімейна середземноморська лихоманка
β2-мікроглобулін Амілоїдоз, пов’язаний з діалізом
Важкі ланцюги імуноглобулінів Системний амілоїдоз
Спадковий α-ланцюги фібриногену Сімейний системний амілоїдоз
Аполіпопротеїн AI
Аполіпопротеїн AII
Лізоцим
Ураження ЦНС Попередник β-протеїну Синдром Альцгаймера, синдром Дауна, спадковий крововилив у головний мозок у поєднанні з амілоїдозом (голландський варіант)
Пріоновий білок Хвороба Крейцфельдта-Якоба, хвороба Герстманна-Штраусслера-Шейнкера2, фатальне сімейне безсоння
Цистатин C Спадковий крововилив у головний мозок у поєднанні з амілоїдозом (ісландський варіант)
Попередник ABri-білка Сімейна деменція (британський варіант
Попередник ADan-білка Сімейна деменція (голландський варіант)
Ураження очей Гелсолін Сімейний амілоїдоз (фінський варіант)
Лактоферин Сімейний рогівковий амілоїдоз
Кератоепітелін Сімейні дистрофії рогівки
Локалізовані ураження Кальцитонін Медулярна тироїдна карцинома
Амілін* Інсулома, діабет ІІ типу
Амілоїдоз, який походить з передсердного натрійуретичного фактору Ізольований передсердний амілоїдоз
Пролактин Амілоїд гіпофізу
Кератин Шкірний амілоїдоз
Медин Амілоїдоз аорти в осіб похилого віку

* Острівцевий амілоїдний поліпептид.

2 Рідкісне неврологічне захворювання, проявляється повільно прогресуючою дизартрією, мозочковою атаксією, брадикінезією, пірамідною дисфункцією, деменцією, у віці 1–4 р. хворі помирають; амілоїдні бляшки утворюються в головному мозку, переважно в корі, відбувається дегенерація спіноцеребелярного та кортикоспінального трактів, задніх стовпів спинного мозку та сірої речовини мозку. (Прим. перекл.)

img1

Рис. 1. Імунофіксаційний електрофорез сироватки крові. На зображенні електрофорезу білків сироватки крові (SPE) у формі смужок відображені білки різної молекулярної маси. Жирна смужка λ-компонента утворена вільними моноклональними легкими ланцюгами — попередниками амілоїдозу типу AL.

АМІЛОЇДОЗ AL

Синтез легких ланцюгів нестабільних моноклональних імуноглобулінів патологічними плазмоцитами призводить до утворення та відкладення у тканинах фібрил. Фібрили складаються з варіабельної частини легких ланцюгів к або λ чи цілої молекули імуноглобулінів (див. рисунок 1). На відміну від множинної мієломи та моноклональної гаммапатії, де переважають к-ланцюги, при амілоїдозі AL співвідношення між к і λ-ланцюгами становить 1:3. Ці легкі ланцюги найчастіше відкладаються в нирках та серці, іншими органами-мішенями бувають периферичні нерви, ШКК, дихальні шляхи. При первинному огляді у 65% хворих з амілоїдозом AL виявляють патологію нирок, звичайно протеїнурію з нефротичним синдромом, а у третини пацієнтів — ураження серця, яке в 50% з них призводить до смерті. Переважають ознаки правошлуночкової недостатності (підвищений венозний тиск, гепатомегалія, периферичні набряки), відкладення амілоїду в обох шлуночках може проявлятися задишкою під час фізичного навантаження.

АМІЛОЇДОЗ АА

Амілоїд, пов’язаний з хронічними запальними процесами, такими як туберкульоз або ревматоїдний артрит, складається з білка AA. На відміну від варіабельності структури білка AL, послідовність амінокислот білка AA зазвичай зберігається. Цей білок походить з реактивного білка гострої фази запалення — сироваткового амілоїду А, — синтез якого (переважно в печінці) у відповідь на запалення та наявність деяких пухлин регулюється цитокінами, включаючи фактор некрозу пухлин (TNF-α).

Таблиця 3. Захворювання, які можуть супроводжуватися розвитком амілоїдозу АА (за B. A. Baethge et al., 2006)

  • Ревматоїдний артрит
  • Ювенільний хронічний артрит
  • Анкілозуючий спондиліт
  • Псоріаз та псоріатичний артрит
  • Хвороба Стілла,3 в дорослих та синдром Бехчета4
  • Сімейна середземноморська лихоманка
  • Хвороба Крона
  • Лепра
  • Остеомієліт
  • Туберкульоз
  • Хронічні бронхоектази
  • Хвороба Каслмана5
  • Хвороба Ходжкіна
  • Рак нирки
  • Рак кишківника, легенів або сечостатевого тракту

3 Хронічний поліартрит, який уражає дітей, проявляється збільшенням лімфовузлів, спленомегалією та епізодичною гіпертермією. (Прим. перекл.)

4 Хронічне запальне захворювання з ураженням дрібних судин невідомої етіології, характеризується рецидивним афтозним виразкуванням слизової рота, глотки та геніталій, ураженням шкіри, важким увеїтом, васкулітом сітківки та атрофією зорового нерва, часто уражаються суглоби, ШКК, ЦНС. (Прим. перекл.)

5 Гігантська гіперплазія лімфовузлів — рідкісне захворювання, звичайно виникає в середостінні. (Прим. перекл.)

У міру відносного зниження частоти виникнення інфекційних захворювань на Заході нині найчастішою етіологією амілоїдозу АА стали запальні артрити. Найчастішим проявом амілоїдозу є ураження нирок, хоча трапляються безсимптомні обширні відкладення амілоїду. Ця патологія часто супрово­джується гепатомегалією або спленомегалією, що свідчить про більш несприятливий прогноз.

СІМЕЙНИЙ АМІЛОЇДОЗ

Вроджені форми амілоїдозу — аутосомно-домінантні захворювання, при яких синтез вродженого варіанта білка викликає утворення фібрил амілоїду. Найчастіше вроджені мутації стосуються транстиретину, хоч описано випадки мутацій таких сироваткових білків, як аполіпопротеїну A-1, фібриногену та гелсоліну (див. таблицю 2).

Транстиретин — білок, який синтезується в основному в печінці і транспортує вітамін А та тироксин. Цей білок може утворювати β-складчасту листову конфігурацію молекули, ця здатність може патологічно зростати при вродженій мутації.

Клінічно ці форми амілоїдозу можуть проявлятися т. зв. сімейними амілоїдними полінейропатіями. Симптоматика розвивається внаслідок периферичної сенсомоторної нейропатії, дисфункції автономної нервової системи або кардіоміопатії.

АМІЛОЇДОЗ, ПОВ’ЯЗАНИЙ З ДІАЛІЗОМ (Aβ2M)

У нормі катаболізм білка β2-мікроглобуліну (β2M) — легколанцювого компо­нента антигену І класу основної гістосумісності — відбувається в нирках, при ХНН він накопичується в сироватці крові. Оскільки ця молекула непроникна для діалізної мембрани, у пацієнтів, які отримують гемодіаліз, β2M утворює амілоїдні фібрили (рівень цього білка в сироватці крові у 30–60 разів перевищує норму). Дуже рідко ця форма амілоїдозу виникає у хворих з ХНН, які не отримують гемодіалізу. Aβ2M відкладається в суглобах (викликаючи артрит), навколосуглобових тканинах (зумовлюючи кистьовий тунельний синдром) і кістках (утворюючи кісти). Можливе ураження таких органів, як серце, ШКК, печінка, легені, простата, наднирники та язик.

ЦЕРЕБРАЛЬНИЙ АМІЛОЇДОЗ

Хоча ці захворювання не включені до групи амілоїдозів, хвороба Альцгаймера, синдром Дауна та спадкова амілоїдна ангіопатія голландського типу пов’язані з утворенням амілоїду, при якому відкладається β-протеїн (походить від попередника β-амілоїду). Невідомо, як саме фрагменти β-протеїну або утворені фібрили амілоїду порушують функціонування нервової системи.

Губчасті енцефалопатії (хвороба Крейтцфельдта-Якоба, куру та ін.) і їх відповідники у тварин, зокрема коров’яча губчаста енцефалопатія та скрепі овець та кіз, супроводжуються утворенням амілоїдних бляшок з білків пріонів.

СЕНІЛЬНИЙ КАРДІАЛЬНИЙ АМІЛОЇДОЗ

Здатність транстиретину утворювати амілоїдні фібрили пояснює, чому такі відкладення зазвичай виникають у серці осіб похилого віку. Тоді як транстиретин осідає у шлуночках, відкладення в передсердях часто походять з передсердного або мозкового натрійуретичного пептиду. Хоча ці відкладення рідко мають клінічне значення, сенільний амілоїдоз іноді призводить до масивних відкладень та серцевої недостатності.

ДІАГНОСТИКА АМІЛОЇДОЗУ

Пацієнти часто звертаються до багатьох спеціалістів, поки не вдасться діагностувати амілоїдоз. Часто це зумовлено тим, що кожний вузький спеціаліст аналізує симптоматику виключно з точки зору своєї спеціальності, а не в цілому, і не розглядає діагнозу амілоїдозу. Після відкриття ефективного лікування рання діагностика амілоїдозу набула великого значення.

(A) Анамнез та фізикальне обстеження

Амілоїдоз — полісистемне захворювання, ураження тільки одного органа трапляється рідко. Якщо в анамнезі згадується про комбінацію таких симптомів, як загальна слабість, схуднення, легка поява синців, ранній розвиток задишки, периферичні набряки, зміна чутливості (включаючи кистьовий тунельний синдром) або ортостатична гіпотензія, слід запідозрити амілоїдоз. Для спадкового амілоїдозу характерний ускладнений сімейний анамнез щодо розвитку незрозумілого “нейром’язового” захворювання, для амілоїдозу Aβ2M — застосування хронічного гемодіалізу, для амілоїдозу АА — наявність хронічного запального процесу.

Амілоїдоз треба виключати в пацієнтів з незрозумілою хворобою нирок, особливо з нефротичним синдромом, а також у хворих з рестриктивною кардіоміопатією. Амілоїдоз більш імовірний, якщо одночасно наявні обидва ці синдроми. При амілоїдозі AA домінуючим органом-мішенню, крім нирок, є печінка, тому при диференціальній діагностиці етіології вираженої гепатомегалії в поєднанні з ураженням нирок слід виключити амілоїдоз.

Таблиця 4. Диференціальний діагноз

Ниркова недостатність при нормальному розмірі нирок:

  • Амілоїдоз
  • Цукровий діабет
  • Саркоїдоз
  • Лімфома
  • Мієломна хвороба

Підвищена ламкість капілярів:

  • Амілоїдоз
  • Цинга
  • Синдром Елерса-Данлоса6

Макроглосія:

  • Амілоїдоз AL
  • Синдром Дауна
  • Неоплазія-лімфангіома
  • Гіпотироз
  • Акромегалія

Рестриктивна кардіоміопатія з периферичною нейропатією

Інфільтративні захворювання:

  • Амілоїдоз
  • Саркоїдоз

Неоплазія:

  • Лімфома
  • Карциноматоз

Хвороби накопичення:

  • Хвороба Фабрі7
  • Гемохроматоз8

6 Група вроджених захворювань сполучної тканини, основними проявами яких є надмірна здатність до розтягування шкіри та суглобів, схильність до появи синців, легка ранимість тканин з розвитком кровотечі та поганим загоєнням рани, наявність кальцинованих підшкірних сфероїдів та псевдопухлин, можливі дефекти серцево-судинної, опорно-рухової системи, ШКК, очей. (Прим. перекл.)

7 Хвороба лізосомального накопичення, зчеплена з Х-хромосомою, призводить до накопичення цераміду трихексозиду в серцево-судинній системі та нирках, проявляється телеангіектазіями в ділянці “купального костюма”, плямами на рогівці, пекучим болем у долонях, стопах, животі, хронічними парестезіями долонь та стоп, ураженням серця та легенів, набряками ніг, остеопорозом, затримкою росту та статевого дозрівання. (Прим. перекл.)

8 Захворювання, зумовлене відкладанням гемосидерину у клітинах паренхіматозних органів, це викликає ушкодження печінки, підшлункової залози, серця та гіпофізу, також виникає бронзова пігментація шкіри, артропатії, діабет, цироз, гепатоспленомегалія, гіпогонадизм, втрата волосяного покриву тіла. (Прим. перекл.)

Хоча нефротичний синдром часто трапляється і при інших системних захворюваннях, коло хвороб для диференціальної діагностики можна звузити за допомогою факту, що при амілоїдозі масивна протеїнурія часто супрово­джується нормальним або дещо збільшеним розміром нирок (див. таблицю 4). Крім того, рідко розвивається артеріальна гіпертензія, навіть при важкій нирковій недостатності. Наявність нефротичного синдрому може підказати вид амілоїдозу: це найчастіший симптом амілоїдозу AL та AA, а при сімейних формах цього захворювання він трапляється рідко.

Для амілоїдозу AL характерна переважно правошлуночкова, швидко прогресуюча серцева недостатність, часто при відсутності болю у грудній клітці в анамнезі, яка може супроводжуватися характерним низьким вольтажем на ЕКГ. Ураження міокарда при амілоїдозі ATTR залежить від виду мутації транстиретину (див. таблицю 5). При амілоїдозі АА патологія серця буває рідко і навіть якщо діагностується, то рідко призводить до серцевої недостатності.

Таблиця 5. Вроджені синдроми та їх кардіологічні прояви
Мутація Локалізація Популяція Результати ЕхоКГ Клініка
Метиніонін замість валіну 30 У будь-якій популяції Можлива норма Порушення провідності
Аланін замість треоніну 60 Англосакси, кельти Інфільтративна кардіоміопатія (потовщення міокарда) Повільно прогресуюча серцева недостатність
Ізолейцин замість валіну 122 Негри Інфільтративна кардіоміопатія * Серцева недостатність

* Зміни в лівому шлуночку можуть нагадувати наслідки артеріальної гіпертензії.

У хворих похилого віку при розвитку інфільтративної кардіоміопатії слід запідозрити сенільний амілоїдоз. При виявленні сенсорної полінейропатії за типом “рукавичок та шкарпеток” (моторна нейропатія трапляється рідко), особливо в комбінації з кистьовим тунельним синдромом, помутніння склистого тіла або ураження інших основних органів слід виключити спадкові амілоїдози, при яких переважають неврологічні прояви. Розвиток кистьового тунельного синдрому може передувати діагностиці амілоїдозу на місяці або навіть роки. Такі симптоми з боку автономної нервової системи, як ортостатична гіпотензія або раннє відчуття ситості, у поєднанні з ураженням серця або нирок також повинні насторожити лікаря. Хоч явні прояви дисфункції автономної нервової системи можна виявити в 1/6 хворих з амілоїдозом AL, у значно більшого відсотка таких пацієнтів наявні незначні порушення з боку автономної нервової системи, зокрема втрата варіабельності частоти серцевих скорочень, коливання артеріального тиску або патологія зіниць.

Також можливі зміни з боку кишківника внаслідок дисфункції автономної нервової системи, іноді — внаслідок безпосередньої інфільтрації кишківника. Нечасто така інфільтрація ускладнюється кровотечею з ШКК. Часто вияв­ляють гепатомегалію, і хоча рідко трапляється спленомегалія, яку можна пропальпувати, часто діагностують ознаки дисфункції селезінки (див. таблицю 6).

Макроглосія — ключ до встановлення діагнозу та виду фібрил, оскільки цей симптом майже патогномонічний для амілоїдозу AL (див. таблицю 4). Язик стає малорухомим, часто має відбитки зубів. Унаслідок інфільтрації м’яких тканин можуть виникати підшкірні відкладення, дистрофія нігтів або навіть алопеція. Виключайте амілоїдоз, якщо пацієнт скаржиться на зміну голосу або відчуття смаку їжі.

Існує мало інших захворювань, які також можуть викликати спонтанну періорбітальну пурпуру. Симптом “ока єнота” (рис. 2) ви­никає внаслідок ламкості судин, зумовленої відкладенням амілоїду. Патологічна зміна міжнародного нормалізованого індексу (МНІ) також повинна викликати підозру на амілоїдоз, при якому дефіцит X фактору згортання крові може виникати внаслідок його зв’язування з фібрилами амілоїду типу AL.

img2

Рис. 2. Симптом “ока єнота” (справа). Синці під очима часто виникають під впливом мінімального тиску, наприклад при протиранні очей або навіть чханні. На відміну від травматичної гематоми, пурпура в цьому місці не супроводжується набряком.

(B) Лабораторні тести

У таблиці 6 подано тести, які можуть допомогти встановити діагноз амілоїдозу.

Таблиця 6. Результати лабораторного обстеження,
які можуть допомогти діагностувати амілоїдоз

Тест

Результати

Аналіз сечі

Протеїнурія

Виявлення легких ланцюгів за допомогою імунофіксаційного електрофорезу (λ-ланцюги бувають набагато частіше, ніж к-ланцюги)

Розгорнутий загальний аналіз крові

Анемія часто легкого ступеня, важка анемія свідчить про мієлому

Тромбоцитоз (внаслідок дисфункції селезінки)

Мазок крові

Тільця Ховелла-Джоллі,9 (внаслідок дисфункції селезінки)

Ниркові проби та електроліти

Підвищений рівень креатиніну

Печінкові проби

Картина обструкції (↑ рівень лужної фосфатази)

Коагулограма

Підвищений рівень міжнародного нормалізованого індексу (МНІ)

Дефіцит X фактору згортання крові

Запальні маркери

Підвищена ШОЕ, проте рівень С-реактивного білка в межах норми

Протеїнограма

Електрофорез, подібно до результатів електрофорезу сечі

Біопсія кісткового мозку

Згідно з результатами імуногістохімічного дослідження, переважає клон плазмоцитів (λ набагато частіше, ніж к)

9 Залишки ядерного хроматину в еритроцитах. (Прим. перекл.)

(C) Інші дослідження

ЕКГ та ЕхоКГ

При наявності ураження серця діагноз амілоїдозу можна запідозрити на підставі результатів ЕКГ або ЕхоКГ. Як продемонстровано на рис. 3, на ЕКГ можна виявити характерний знижений вольтаж комплексів QRS у відведеннях від кінцівок (на відміну від підвищеного вольтажу, який можна очікувати при гіпертрофії лівого шлуночка), який асоціюється зі сповільненим наростанням амплітуди зубця R у грудних відведеннях (псевдоінфарктний тип).

img3

Рис. 3. ЕКГ пацієнта з амілоїдозом серця, яка демонструє зниження амплітуди комплексів QRS у відведеннях від кінцівок і псевдоінфарктний тип у передніх грудних відведеннях. У таких пацієнтів також часто виявляють порушення провідності, включаючи атріовентрикулярну блокаду першого ступеня і блокаду передньої гілки лівої ніжки пучка Гіса (передній геміблок), що ми й бачимо в цьому випадку.


При ЕхоКГ виявляють потовщення стінок обох шлуночків зі зменшенням розміру їх камер. При важкому ураженні серця амілоїдозом допплерівська крива трансмітрального кровоплину свідчить про рестриктивний тип наповнення лівого шлуночка (час сповільнення хвилі “Е” є вкороченим). Це може асоціюватись із додатковим зниженням амплітуди хвилі “А”, що є наслідком комбінації інфільтрації передсердь і рестриктивного типу діастолічного наповнення. Також можна виявити крапчастий вигляд міокарда і потовщення клапанів.

Радіонуклідні дослідження

Хоча радіонуклідні дослідження можна застосовувати для встановлення діагнозу, їх найчастіше виконують для оцінки поширеності відкладень амілоїду. Для проведення сцинтиграфії амілоїдний Р-компонент мітять ізотопом І123, цей метод обстеження дозволяє оцінити прогрес після проведеного лікування.

ВСТАНОВЛЕННЯ ДІАГНОЗУ

Для встановлення діагнозу амілоїдозу необхідне гістологічне підтвердження клінічної картини (рис. 4). Хоча часто проводять біопсію ураженого органа (наприклад нирок), більш ризикованої біопсії можна уникнути, виконавши звичайну підшкірну аспірацію жиру черевної стінки за допомогою шприца з товстою голкою. Цей метод має переваги над іншими широко застосовуваними методами, зокрема ректальною біопсією, оскільки він менш інвазивний, але не менш ефективний.

img4

Тканину, отриману за допомогою біопсії, забарвлюють Конго червоним, який підтверджує наявність амілоїду, проте не дозволяє діагностувати його тип. Найчастіше трапляється амілоїдоз AL, для виключення клонального захворювання виконують імунофіксаційний електрофорез сироватки крові або сечі (рис. 1). Якщо результат цього тесту негативний, проводять імуногістохімічне дослідження пунктату кісткового мозку для пошуку легких ланцюгів к або л. Специфічний тип амілоїдних фібрил можна виявити за допомогою світлової та електронної мікроскопії мічених антитіл, застосовуючи імунологічний метод забарвлення золотом. Цей же метод ефективний для діагностики змішаних форм амілоїдозу.

При відсутності дискразії плазмоцитів слід провести пошук аномального транстиретину в сироватці крові за допомогою ізоелектрофокусування, цей метод дозволяє відділити аномальний транстиретин від нормального. Якщо тест буде позитивний, необхідна генетична консультація, оскільки деякі мутації впливають на прогноз та лікування.

Амілоїдоз AA слід запідозрити в пацієнтів з хронічними запальними процесами, хронічними місцевими або системними бактеріальними інфекціями та іноді пухлинами, у яких виключено наявність амілоїдозу AL та ATTR. Цей діагноз можна підтвердити за допомогою імуногістохімічного забарвлення білка AA.

ПРОГНОЗ

Прогноз залежить від типу амілоїдозу та ураження відповідних органів. Найменш сприятливий прогноз у нелікованого амілоїдозу AL, при якому середнє виживання становить 1–2 роки, ураження серця вказує на найбільш несприятливий прогноз. Тривалість життя пацієнтів з амілоїдозом ATTR може досягати до 15 років з моменту встановлення діагнозу, проте виживання залежить від виду мутації та часу встановлення діагнозу; чим молодший вік пацієнта — тим гірший прогноз. Прогноз хворих на амілоїдоз AA залежить від первинного захворювання.

ЛІКУВАННЯ

Раніше амілоїдоз завжди призводив до смерті, нині завдяки появі нових методів лікування подовжується тривалість життя без настання несприятливих подій та загальне виживання, особливо якщо вдається зупинити синтез білка-попередника амілоїдозу. Крім спроб вилікувати первинне захворювання, досягнуто значного поступу в підтримуючій терапії цих пацієнтів, це привело до поліпшення прогнозу та якості життя.

Підтримуюча терапія

Оптимальна терапія залежить від специфічних потреб кожного пацієнта. Полегшення симптоматики та поліпшення якості життя можна досягнути навіть за допомогою простих заходів, наприклад носіння компресійних панчіх при ортостатичній гіпотензії. При наявності серцевої недостатності показана агресивна діуретична терапія, дозу препаратів слід титрувати залежно від симптоматики пацієнта та функції нирок. Інгібітори АПФ треба застосовувати обережно, особливо у випадку ортостатичної гіпотензії. Антагоністи кальцієвих каналів, які деколи помилково призначають для лікування діастолічної дисфункції, можуть погіршувати перебіг захворювання; β-блокаторів ліпше уникати через негативний інотропізм. Дигоксин протипоказаний, оскільки він виражено зв’язується з амілоїдними фібрилами, зумовлюючи токсичний вплив. У разі розвитку порушення провідності або симптоматичної брадикардії показане встановлення штучного водія ритму.

У випадку ураження нирок діаліз продовжує життя і підтримує стан пацієнта під час агресивного лікування або до проведення трансплантації нирки. При парезі шлунка слід призначити препарати, які поліпшують перистальтику, а при мальабсорбції — розглянути показання для лікування синдрому сліпої петлі кишки, хоча передусім необхідно виключити нейропатію автономної нервової системи, яка може викликати подібні симптоми. Серед останніх досягнень лікування інших симптомів нейропатії автономної нервової системи слід назвати:

Лікування первинного захворювання

Амілоїдоз AL

Хоча результати досліджень (Cohen A. S. et al., 1987) вказують на поліпшення виживання в пацієнтів з амілоїдозом AL, які отримували колхіцин, порівняно з ретроспективною контрольною групою, такі оптимістичні дані не підтвердилися щодо хіміопрепаратів. Результати трьох досліджень (Kyle R. A. et al., 1985; Skinner M. et al., 1996; Kyle R. A. et al., 1997) продемонстрували перевагу алкілуючого препарату — мелфалану — з преднізолоном порівняно з колхіцином у пацієнтів з амілоїдозом AL. Проте відповідь на комбіноване лікування з включенням мелфалану невисока, поліпшення виживання в середньому сягає 6 місяців. Пацієнти повинні прожити достатньо довго, щоб отримати кілька циклів мелфалану до того, як стане помітна перевага щодо їх виживання.

Мета лікування полягає в ерадикації амілоїдогенного клона, тому пацієнтам з амілоїдозом AL призначали хіміопрепарати, за допомогою яких вдавалося досягти ерадикації плазмоцитів при мієломній хворобі. У певної когорти пацієнтів було досягнуто відповіді на лікування вінкристином, адріаноміцином та дексаметазоном (Persey M. R. et al., 1996). Хоча з цього приводу ще триває відкрите дослідження, сьогодні лікуванням вибору вважається мелфалан у високій дозі в поєднанні з аутологічною трансплантацією стовбурових клітин кісткового мозку. За допомогою цієї схеми лікування приблизно в половини хворих вдалося досягти повної ремісії від амілоїдогенного клона; у пацієнтів, у яких не настала ремісія, виживання подовжилося (Comenzo R. L. et al., 1996; Comenzo R. L. et al., 1998).

У майбутньому можливе досягнення прогресу в лікуванні такими препаратами:

Вроджені амілоїдози

Транстиретин синтезується майже виключно гепатоцитами, тому було за­пропо­новано застосовувати трансплантацію печінки для лікування сімейної амілоїдотичної полінейропатії (Holmgren G. et al., 1991). Підтверджено, що після трансплантації зникає циркулюючий мутантний транстиретин, це приводить до поліпшення симптоматики (Skinner M. et al., 1994). Тому трансплантація печінки — специфічне лікування амілоїдозу ATTR, який супроводжується сімейними полінейропатіями. Часто видалена печінка функціонує нормально, ці органи все частіше пересаджують реципієнтам, які потребують негайної трансплантації, але не можуть отримати звичайного органа. Враховуючи факт, що розвиток та прогресування амілоїдозу залежать від специфічної мутації, оптимальний час для проведення трансплантації потребує подальшого вивчення.

Амілоїдоз AA

Waldenstrom (1929 р.) уперше продемонстрував регресію органомегалії, викликаної амілоїдозом, після хірургічного лікування туберкульозного остеомієліту. Серед інших ефективних методів лікування первинного хронічного запального захворювання слід назвати колхіцин при сімейній середземноморській лихоманці (Ravid M. et al., 1977; Zemer D. et al., 1986) та хлорамбуцил при ювенільному ревматоїдному артриті (David J., 1991).

Амілоїдоз, пов’язаний з діалізом

Специфічне лікування полягає у трансплантації нирки, завдяки чому можна досягти суттєвого полегшення симптоматики, незважаючи на факт, що амілоїд продовжує гістологічно визначатися у тканинах протягом наступних кількох років (Nelson S. R. et al., 1993).

ВИСНОВКИ

Останніми роками досягнуто значного прогресу в розумінні патофізіології та лікуванні амілоїдозу. Для поліпшення охорони здоров’я таких пацієнтів необхідне підвищення освітнього рівня лікарів щодо діагностики цього захворювання та новітніх методів його лікування.

Підготував Богдан Борис

При підготовці статті використано: