ЛАКТАЦИЯ И ЕЕ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ:
ОТДАЛЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ ДЛЯ ЗДОРОВЬЯ ЖЕНЩИНЫ

Зореслава Городенчук, Ольга Шлемкевич, Тамара Лехновская
Львовский государственный медицинский университет имени Даниила Галицкого
Львовский государственный областной перинатальный центр

Рак молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) относится к наиболее распространенным злокачественным опухолям у женщин во всем мире. Ежегодно диагностируется около 1,15 миллиона случаев данного заболевания, что составляет 23% всех случаев рака у женщин и 11% случаев рака в целом. Данная опухоль, частота которой возрастает по мере индустриализации и урбанизации, является типичной для стран с высоким уровнем доходов, однако в странах со средним и низким уровнем доходов (Африка, большинство стран Азии, Южной Америки) ее распространенность также увеличивается. Распространенность РМЖ в мире колеблется от 75–100 на 100 тысяч женщин в странах Северной Америки, Северной Европы и Австралии до 20 на 100 тыс. в большинстве стран Африки и Азии. Более высокая заболеваемость в развитых странах объясняется, помимо других факторов, также улучшением диагностики, благодаря чему опухоль удается выявить на ранних стадиях. В половине случаев РМЖ является смертельным заболеванием: он чаще всего выступает причиной смерти от рака у женщин и занимает 5 место в структуре смертности от рака в целом, что составляет 14% случаев смерти от злокачественных опухолей во всем мире.

Заболеваемость РМЖ в Украине увеличивается — в среднем на 1–2% в год — и в настоящее время в структуре онкопатологии женщин данный тип опухоли занимает одно из первых мест. Каждые 30 минут в стране выявляется новый случай РМЖ, и каждый час от него умирает одна женщина. В целом, ежегодно данное заболевание уносит жизнь 7,5 тыс. женщин по всей Украине. По данным МЗ Украины, в 2007 г. количество диагностированных случаев РМЖ в нашем государстве составляло 15 319 (61,2 на 100 000 населения), на долю больных с III и IV стадиями заболевания среди случаев, диагностированных впервые, приходилось 23,4%.

Кроме ранней диагностики данного заболевания, во всем мире внимание сосредоточено на поисках простых и эффективных мероприятий, не требующих больших материальных затрат и несложных в выполнении, однако позволяющих значительно уменьшить распространенность данного заболевания и сохранить жизнь и здоровье сотен тысяч женщин.

Факторы риска

На риск РМЖ влияет целый ряд факторов, в частности, касающихся питания, физической активности и образа жизни. Избыточное питание способствует раннему менархе и поздней менопаузе, наоборот, при недостаточном питании менархе наступает позже, а менопауза раньше. Следовательно, питание косвенно влияет на риск РМЖ.

Интересно, что факторами риска РМЖ являются также высокий рост во взрослом возрасте и большая масса тела при рождении. Рост непосредственно не влияет на риск рака молочной железы, а является маркером генетических, гормональных, пищевых факторов, а также окружающей среды, влияющих на завершение роста, начиная с преконцепционного периода. Аналогично большая масса тела при рождении также является косвенным фактором риска РМЖ: она может быть маркером воздействия факторов, которые, способствуя прибавке в весе, одновременно влияют на риск канцерогенеза в молочной железе. Влияние факторов окружающей среды подтверждает тот факт, что у женщин с низким риском РМЖ, мигрирующих в регионы высокого риска, риск опухоли значительно повышается у представительниц следующих 1–2 поколений.

Согласно выводам экспертной группы Всемирного фонда исследования рака и Американского института исследования рака, на риск онкологических заболеваний молочной железы влияют факторы, перечисленные далее. Обратите внимание, что кормление грудью отмечено в данной таблице двояко: как фактор, убедительно снижающий риск РМЖ у женщины, а также то, что у женщин, выкормленных грудью, риск рака молочной железы во взрослом возрасте ниже. В таблицах данные факторы приведены в порядке снижения силы доказательств¹.

---

¹Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Cancer: a Global Perspective. Washington DC: AICR, 2007. P. 289.

Репродуктивные события в жизни женщины

Эпидемиологические, клинические и экспериментальные данные свидетельствуют, что риск РМЖ в высокой степени зависит от функции яичников и других эндокринных желез, обусловленных данной функцией, в частности, времени наступления менархе и поздней менопаузы, количества родов и др.

Относительный риск РМЖ в пременопаузе снижается на 3% на каждый год менархе, наступившего после 12 лет, для постменопаузального периода данный показатель составляет также 3%. Поскольку питание в детском возрасте связано со временем наступления менархе, оно также влияет на риск упомянутой патологии, хотя и опосредованно, как уже упоминалось ранее.

Риск РМЖ выше при позднем наступлении менопаузы. На каждый год отдаления менопаузы он возрастает на 3%. Риск данного заболевания у женщин в менопаузе ниже, чем у женщин того же возраста, у которых менопауза еще не наступила, причем степень риска не зависит от того, является ли менопауза естественной или хирургической.

Значимым фактором, снижающим риск РМЖ независимо от возраста, являются роды. По результатам совокупного анализа данных 47 эпидемиологических исследований из 30 стран мира, объединившего данные о 147 275 женщин (50 302 пациенток с инвазивным раком молочной железы и 96 973 представительниц группы контроля), снижение риска РМЖ составляет 7% на каждые роды (без учета эффекта лактации).

На риск РМЖ влияет возраст на время первых родов. У женщин, у которых первые роды состоялись в возрасте до 20 лет, риск РМЖ снижается на 50% по сравнению с никогда не рожавшими женщинами. В некоторых других исследованиях возрастным пределом для первых родов, которые можно называть ранними, считается возраст до 24 лет. В частности, в исследовании CARE² наблюдалось снижение риска РМЖ на 36% при первых родах до 24 лет по сравнению с нерожавшими женщинами (Lord et al., 2008). Каждый последующий год отсрочки наступления первых родов повышал риск РМЖ на 3%. Подобные данные были зафиксированы и в экспериментальных исследованиях, что позволяет изучать механизмы описанных особенностей. В частности, Siwko et al. (2008) на экспериментальной модели продемонстрировали, что если первая беременность наступала в раннем возрасте, количество стволовых клеток в молочной железе подопытных животных уменьшалось, наряду со снижением их потенциала трансформации в опухолевые клетки.

---

²CARE (Women’s Contraceptive and Reproductive Experiences Study) ― ретроспективное исследование по типу случай-контроль, проведенное National Institute of Child Health and Human Development, в котором участвовало около 5000 женщин различного этнического происхождения из 5 штатов США в возрасте от 35 до 64 лет. Его целью являлось изучение зависимости риска рака молочной железы от различных факторов, связанных с репродуктивной функцией. [http://www.nichd.nih.gov/research/supported/CARE.cfm]

Возможными механизмами протекторного эффекта ранней беременности являются благоприятные изменения гормонального фона, способствующие дифференциации молочной железы, модификация активности эстрогеновых рецепторов в ее ткани и полезное влияние на специфические эпителиальные клетки, а именно трансформацию стволовых клеток 1 типа (Stem сеll 1) в более дифференцированные стволовые клетки 2 типа (Stem сеll 2). Чем быстрее в жизни женщины происходит такая трансформация, тем ощутимее снижается риск рака молочной железы, поскольку, как известно, влияние различных канцерогенных факторов (ионизирующего излучения, экзогенных канцерогенов, гормонального дисбаланса и тому подобное) является наиболее значимым в период времени от менархе до первых родов.

Однако предполагается, что такие репродуктивные факторы, как первые роды в раннем возрасте и роды вообще, снижают риск только гормоночувствительного типа рака молочной железы, тогда как для гормононечувствительных опухолей зависимость может быть несколько иной. Lord et al. (2008) в исследовании 1457 случаев рака молочной железы у женщин старше 55 лет обнаружили, что каждые роды снижают риск гормонозависимого РМЖ в постменопаузе независимо от лактации, при этом для гормононечувствительных опухолей такой протекторный эффект родов проявлялся только при условии грудного вскармливания.

Следует отметить, что в нескольких исследованиях прослеживалось транзиторное повышение риска РМЖ в первые 3–4 года после своевременных родов, после чего данный показатель вновь снижался и в дальнейшем оставался ниже, чем у нерожавших женщин. В частности, это касается норвежского (Alberktsen et al., 1995) и шведского (Leon et al., 1995) исследований. Все же привлекает внимание то, что систематического возрастания риска во всех группах не наблюдалось, в частности, в популяции женщин с тремя и более детьми он был стабильно ниже. В намного более позднем исследовании одного из упомянутых авторов (Alberktsen et al., 2005) также было засвидетельствовано, что риск РМЖ после родов изменяется по-разному в каждой из групп. Например, после первых родов у женщин, родивших до 24 лет, риск указанного заболевания снижался, при этом у этих же женщин после вторых родов он повышался, а после рождения третьего ребенка снова стабильно снижался и тому подобное. Считается, что слабым моментом данных исследований является некорректный учет возраста женщины на момент первых и последующих родов, поскольку другие авторы подобного транзиторного повышения риска в связи с недавними родами не наблюдали. В то же время противоречивость результатов в различных группах наталкивает на мысль, что описанный феномен был обусловлен скорее спецификой использовавшейся в них математической модели, а не реальностью самого эффекта.

Что касается других изменений репродуктивной функции, то известно, что риск РМЖ возрастает после спонтанного или индуцированного аборта, у принимающих гормональные контрацептивы, а также у женщин в менопаузе, получающих заместительную гормональную терапию. В обоих случаях применения экзогенных половых гормонов риск РМЖ постепенно уменьшается после их отмены до показателей, характерных для общей популяции.

Исследование зависимости риск рака молочной железы — лактация

Более чем 80 лет назад впервые прозвучала фраза, что молочная железа, никогда не выполнявшая предназначенной для нее функции, намного более склонна к раковому перерождению. С тех пор анамнез лактации считается важным защитным фактором от рака молочной железы. Огромное количество данных подтверждает, что лактация обеспечивает протекторный эффект относительно РМЖ, или как минимум не влияет на риск указанного заболевания, причем это не зависит от региональной частоты данного заболевания и других факторов риска.

Практически все эпидемиологические данные, касающиеся зависимости риска рака молочной железы от лактации, были получены в исследованиях по типу случай-контроль³, большинство из них проводилось в странах Европы и Северной Америки, где продолжительность грудного вскармливания в целом достаточно низкая. Закономерно, что даже в исследованиях более чем с 200 наблюдениями размер групп был небольшим, в частности, подгруппы, объединявшие женщин с большой суммарной продолжительностью лактации, являлись малочисленными, что не позволяло адекватно оценить влияние длительной лактации на риск РМЖ. Этому препятствовали также различия принципов отбора женщин в различных исследованиях, по причине чего не всегда можно было провести метаанализ. Поэтому зависимость риска РМЖ от лактации в данных исследованиях удалось выявить и оценить не сразу.

---

³Исследование по типу случай-контроль ― разновидность эпидемиологического исследования, целью которого является идентификация факторов, способных влиять на развитие того или иного заболевания. Для этого участники исследования, у которых выявлено заболевание («случаи»), сравниваются с участниками, не страдающими данной патологией, однако по всем другим характеристикам они являются равноценными («контроли»). К преимуществам исследований такого типа относятся: отсутствие необходимости больших затрат и возможность проведения силами небольших групп исследователей, при этом недостатки заключаются в том, что результаты подобных проектов позволяют только наметить путь к важным открытиям.

Отдельную группу представляют исследования, проводившиеся в странах Азии и других частях света, где женщины, как правило, долго кормят грудью своих детей. Полученные в них результаты изначально заметно отличались от западных.

Оценка анамнеза лактации

Зависимость риска РМЖ от лактации определялась по различной продолжительности последней: по принципу наличия или отсутствия лактации в анамнезе вообще («в принципе кормила грудью» по сравнению с «никогда не кормила грудью»), количества детей, которых женщина кормила грудью, и суммарной длительности лактации на протяжении жизни.

Наличие или отсутствие лактации в анамнезе. Сила доказательности обратной зависимости между фактом кормления грудью как таковым и риском РМЖ ограничена: результаты данных исследований в основном подтверждали отсутствие подобной взаимосвязи или же выраженный, хотя и умеренный, протекторный эффект. В исследованиях, в которых удалось засвидетельствовать протекторный эффект лактации, снижение относительного риска РМЖ у кормящих женщин колебалось от 0,54 до немного ниже 1. Сам факт наличия лактации в анамнезе является недостаточно чувствительным индикатором (например, в одну и ту же группу могли входить женщины, кормившие грудью на протяжении как месяца, так и нескольких лет) и не позволяет установить влияние длительности лактации.

Количество детей, которых женщина кормила грудью. В таких исследованиях пытались найти ответ на вопрос, влияет ли на риск РМЖ количество детей, которых женщина кормила грудью, а также изменяется ли риск РМЖ при вскармливании детей, рожденных после первого ребенка. В некоторых из таких исследований было засвидетельствовано, что чем больше детей кормит женщина грудью на протяжении жизни, тем ниже у нее риск РМЖ. В частности, Romieu et al. (1996), в исследование которых входили женщины с достаточно продолжительной лактацией, сообщили, что у женщин, кормивших грудью 4 детей и более, риск РМЖ уменьшался почти наполовину. В то же время в других исследованиях по мере увеличения числа детей, выкормленных грудью, какой-либо закономерности в конечном итоге не прослеживалось, что вполне логично, если если учесть данные, представленные далее.

Суммарная продолжительность лактации на протяжении жизни. В таких исследованиях подсчитывалась сумма всех периодов лактации (от ее инициации до полного отлучения ребенка от груди) для всех беременностей в целом. В данную группу, помимо многих исследований по типу случай-контроль, вошло также 6 когортных исследований⁴. Использование суммарной продолжительности лактации в качестве критерия, характеризующего лактационный анамнез женщины, позволило засвидетельствовать протекторное влияние лактации, оказавшееся дозозависимым. Следует отметить, что поскольку такие исследования проводились в различных географических зонах и культурных средах, их результаты сравнивать довольно сложно. В частности, продолжительной могла считаться лактация на протяжении 24 месяцев и дольше (в странах Европы и Северной Америки) или же 100 месяцев и дольше (в Азии и других странах, не относящихся к западному миру). Все это приводило к существенным отличиям в распределении участниц исследования по группам в зависимости от длительности лактации, а также по контрольным группам. В результате выявленное влияние длительности лактации на риск РМЖ в тех и других исследованиях могло значительно варьировать, поэтому непосредственно сравнивать их результаты нельзя.

---

⁴Когортное исследование — вид долгосрочного проспективного исследования в медицине и социологии. Когорта — это группа лиц, которым свойственны такие же характеристики или опыт на протяжении определенного промежутка времени. Группой сравнения может быть вся популяция или другая когорта, не подверженная влиянию определенного фактора, однако не отличающаяся по всем остальным признакам. Отдельные подгруппы когорты также можно сравнивать друг с другом. Важно то, что когорта формируется до проявления определенного заболевания у участников исследования (следовательно, когорта не представляет собой группу больных), с последующей регистрацией новых случаев конкретной патологии. Это позволяет изучать причинные связи, хотя для их подтверждения, как правило, необходимы экспериментальные исследования. Когортное исследование является «золотым стандартом» обсервационной эпидемиологии.

В исследованиях данной группы по типу случай-контроль, в которых наблюдалось снижение риска РМЖ по мере удлинения периода лактации, скорригированное соотношение рисков для женщин в пременопаузе, кормивших грудью не менее 12 месяцев, колебалось в пределах от 0,21 до немного ниже 1 по сравнению с рожавшими женщинами, никогда не кормившими грудью. Например, в исследовании CARE суммарная продолжительность лактации 25 месяцев и дольше ассоциировалась с соотношением рисков РМЖ 0,67.

В нескольких исследованиях не удалось подтвердить обратную связь между суммарной продолжительностью лактации и риском РМЖ. Например, в исследовании Nurse’s Health Study (более ранней когорты NHS), охватывавшего ретроспективные данные о длительности лактации у 90 000 женщин, оказалось, что по сравнению с рожавшими, но никогда не кормившими грудью женщинами, относительный риск у матерей, кормивших грудью менее 3 месяцев, составлял 0,86, для 4–6 месяцев — 1,02, для 7–11 месяцев — 0,95, для 12–23 месяцев — 0,86 и для 24 месяцев и дольше — 1,11, следовательно, влияние лактации на риск РМЖ в данном исследовании было оценено как нейтральное.

Невозможность выявления указанной связи в таких исследованиях обусловлена прежде всего небольшим числом женщин в группах с продолжительной лактацией. В частности, в Nurse’s Health Study лишь 17% женщин кормило грудью как минимум 12 месяцев и всего 1% — 48 месяцев и дольше. Следовательно, определить влияние продолжительной лактации на риск РМЖ в исследованиях, проводившихся в западных странах, достаточно проблематично. Для сравнения: в азиатские исследования входили женщины, из которых более половины кормили грудью как минимум 3 года, а в группе участниц с максимальной лактацией она составляет 109 месяцев и более. Значительное снижение риска РМЖ в таких исследованиях наблюдалось в группах с длительностью лактации 10 лет и дольше, тогда как в группах с суммарной длительностью лактации всего (!) 3–5 лет его снижение было небольшим.

Кроме того, некоторые исследования, в которых изучалась зависимость риска РМЖ от лактации, базировались на средней продолжительности лактации в пересчете на одни роды, а также причинах ее прекращения. Результаты таких исследований противоречивы, поэтому в общей оценке они не играют весомой роли.

Когортные исследования

Когортных исследований по изучению взаимосвязи лактации с риском РМЖ известно немного (всего 6), что обусловлено необходимостью больших экономических затрат и большой трудоемкостью при их проведении.

Из исследований такого класса наиболее значимым является исландское когортное исследование (Tryggvadottir et al., 2001), в котором четко подтвердилась обратная взаимосвязь между суммарной продолжительностью лактации на протяжении жизни и риском рака молочной железы, при этом эффект лактации оказался дозозависимым. Уникальной особенностью данного исследования является то, что протекторный эффект лактации удалось засвидетельствовать даже при достаточно короткой ее продолжительности, характерной для большинства развитых стран.

Проанализировав данные о 80 219 женщинах, в 1979–1995 годах проходивших скрининговое обследование на предмет рака молочной железы и шейки матки, исследователи выявили 27% снижение риска рака молочной железы на каждые 6 месяцев от суммарной длительности лактации (соотношение шансов 0,77, 95% ДИ 0,59–1,00). Другими словами, после коррекции по ряду других факторов, связанных с репродуктивной функцией, наблюдалось 5% снижение риска на каждый дополнительный месяц лактации (относительный риск 0,95 [95% ДИ 0,91–0,99]). В данном исследовании статистически значимыми оказались только данные для пременопаузального РМЖ (соотношение шансов 0,76 [95% ДИ 0,59–0,99]). Протекторный эффект лактации определялся также и женщин в постменопаузе, хотя подобные результаты были статистически недостоверные.

Описанный проект стал первым когортным исследованием, в котором подтвердилась вышеупомянутая взаимосвязь. Продолжительность лактации в данном исследовании не достигала высоких показателей и соответствовала показателям, характерным для большинства стран Европы. В частности, средняя суммарная длительность кормления грудью в контрольной группе составляла 45 недель, у 8% она достигала 24 месяцев и дольше, при этом всего 3% женщин кормило грудью 36 месяцев и дольше. С другой стороны, всего 0,7% женщин из контрольной группы и 2,5% из основной не начинали лактацию, что привело к необходимости включить в группу сравнения также женщин, кормивших грудью менее 4 недель. Авторы считают, что полученные ими результаты слабо зависели от практики грудного вскармливания — более старой «по расписанию» или внедренной с 1980 года «по требованию», поскольку в возрастной группе до 40 лет 84% женщин родили первенца до 1980 года, а в группе старших женщин — 99%.

Снижение риска РМЖ наблюдалось во всех возрастных категориях. Протекторный эффект лактации оказался наиболее значимым в возрастной группе до 40 лет, однако наблюдался также и среди женщин постарше. Авторы предполагают, что подобный результат мог быть обусловлен более мощным протекторным эффектом лактации у носителей мутации BRCA2, обуславливающей высокий риск РМЖ у молодых женщин, распространенность которой в Исландии очень высокая и достигает 24% в случайно отобранных больных раком в возрасте до 40 лет. Для сравнения: среди женщин, которым установили диагноз РМЖ в возрасте старше 55 лет, носителей этой мутации всего 4%.

Что касается остальных пяти когортных исследований, более или менее выраженная обратная взаимосвязь между суммарной длительностью лактации и риском РМЖ прослеживалась в четырех, в одном из них, а именно в NHS, эффект лактации оказался нейтральным.

Целесообразно вспомнить, что среди медицинской общественности иногда можно услышать мысль о повышении риска рака молочной железы при кормлении ребенка грудью на протяжении длительного времени, в частности, на втором году жизни и дольше. Нам удалось найти всего лишь одно упоминание, которое каким-то образом может объяснить данные предположения. В самом раннем из упомянутых в данном разделе исследований (Kvale et al., 1988), в котором был засвидетельствован умеренный протекторный эффект длительной суммарной лактации не только для риска РМЖ, но для рака некоторых других локализаций, авторы изучали еще и связь риска РМЖ и длительности грудного вскармливания первых троих детей. При этом оказалось, что в группах с длительностью лактации 4–10 месяцев на одного ребенка данный риск был немного выше, чем в группах с минимальной продолжительностью кормления грудью (не более 1–2 месяцев), а также в группах, участницы которых кормили одного ребенка грудью год и дольше, причем указанное повышение риска в группе со средней длительностью лактации не являлось статистически значимым. Воспроизвести приведенные данные в последующих исследованиях не удалось. Комментаторы считают, что такая «нелинейная зависимость» может быть обусловлена некорректной математической обработкой данных (отбор групп, учет копеременных), а не реальностью самого феномена. Убедительных доказательств повышения риска РМЖ при увеличении продолжительности вскармливания одного ребенка, не существует.

Менопаузальный статус

Результаты эпидемиологических исследований зависимости риска РМЖ от лактации начали массово появляться примерно с 1990-х годов. Обращает на себя внимание тот факт, что в данных исследованиях прежде всего было засвидетельствовано снижение риска РМЖ у женщин в пременопаузе, однако весомого влияния лактации на риск постменопаузального РМЖ не прослеживалось. Одним из возможных объяснений такого эффекта является то, что в подавляющем большинстве случаев данные исследования проводились в развитых странах, где продолжительность грудного вскармливания на протяжении последних десятилетий была достаточно низкой и начала удлиняться в 1980-х годах. Следовательно, только у младших участниц таких исследований лактация могла продолжаться настолько долго, чтобы проявился свойственный ей протекторный эффект. Обычно это были исследования типа случай-контроль, а анамнез лактации чаще всего оценивался по принципу «наличие — отсутствие кормления грудью в анамнезе». В тех исследованиях, где учитывалась продолжительность лактации, она не являлась длительной. Как правило, выраженность протекторного эффекта лактации оценивалась как умеренная. Показательным примером такого исследования является анализ данных Nurse’s Health Study (более новой когорты NHS ІІ), засвидетельствовавший умеренное снижение риска РМЖ в пременопаузе. Подобные данные были получены и в других крупномасштабных исследованиях того времени (в частности Newcomb et al., 1994).

Из более ранних работ следует вспомнить еще японское исследование (Yoo et al., 1992). В Японии распространенность РМЖ довольно низкая, а продолжительность грудного вскармливания намного дольше, чем в развитых странах Европы и Америки. Очевидно, именно благодаря таким особенностям в данном исследовании удалось засвидетельствовать выраженный протекторный эффект лактации, не зависящий от других факторов риска (в частности, возраста женщины на момент первых родов и общего количества родов). Для женщин, когда-либо кормивших грудью, соотношение рисков данного заболевания снижалось до 0,62 (95% ДИ 0,37–1,04), а в группе с суммарной продолжительностью лактации 7–9 месяцев данный показатель составлял 0,39 (статистически значимы результаты для пременопаузального РМЖ). Протекторный эффект лактации наблюдался во всех возрастных группах, однако наиболее выраженным он оказался у женщин в пременопаузе.

Следовательно, несмотря на признание до середины 1990-х годов защитного эффекта лактации в плане риска рака молочной железы в пременопаузе, убедительность подобного эффекта для постменопаузы в западных исследованиях еще некоторое время не удавалось подтвердить. Такие данные получены несколько позже. В частности, в мексиканском исследовании (Romieu et al., 1996), где максимальная суммарная продолжительность лактации достигала 61 месяца и дольше, был засвидетельствован выраженный протекторный эффект лактации, усиливающийся по мере удлинения ее продолжительности. Для женщин, кормивших грудью 12–24 месяца, соотношение шансов РМЖ составляло 0,47 (95% ДИ 0,30–0,73), по сравнению с женщинами, не начинавшими лактацию, а при длительности грудного вскармливания более 60 месяцев данный показатель уменьшался до 0,23 (95% ДИ 0,13–0,39), причем описанный эффект оставался весомым как для молодых женщин, так и в старшей возрастной группе. Данное исследование одно из первых засвидетельствовало снижение риска РМЖ также и в постменопаузальном периоде.

В исследовании Enger et al. (1998) по типу случай-контроль, проведенном в Лос-Анджелесе, при участии 974 женщин с гистологически подтвержденным раком молочной железы и 973 женщин без данного заболевания в возрасте 55–64 года, было установлено, что риск данного заболевания в постменопаузе также снижается при наличии лактации в анамнезе. У женщин, кормивших грудью суммарно на протяжении 16 месяцев и дольше, соотношение шансов РМЖ по сравнению с женщинами, никогда не начинавшими лактацию, составляло 0,73 (95% ДИ 0,52–1,01).

В Carolina Breast Cancer Study (Furberg et al., 1999), где более чем у трети женщин суммарная продолжительность лактации превышала 13 месяцев, также прослеживался выраженный, хотя и более умеренный протекторный эффект лактации независимо от возраста на момент исследования. Важно, что в данном исследовании также наблюдался протекторный эффект лактации у женщин в постменопаузе.

В другом исследовании, проведенном в США (Newcomb et al., 1999) при участии более 7000 женщин в возрасте 50–79 лет, было выявлено умеренное, однако статистически значимое снижение риска РМЖ при суммарной длительности лактации 24 месяца и дольше. Защитный эффект наблюдался даже через 50 лет после последней лактации.

Следовательно, в конечном итоге удалось подтвердить, что протекторный эффект лактации, который изначально определялся только для пременопаузального РМЖ, распространялся и на женщин старшей возрастной группы, то есть оставался значимым также и в постменопаузе.

Исследования в странах с продолжительной лактацией

В отличие от западных исследований, в исследованиях указанной группы изначально удалось подтвердить обратную связь между лактацией, ее продолжительностью и риском РМЖ. Это, в частности, исследования, проведенные в Китае, Корее и ранее упоминавшееся японское исследование.

В исследовании, проведенном в Китае в 1997–1999 годах в провинции Шандонг (Zheng et al., 2000), участвовало 404 женщины с раком молочной железы и соответствующее количество участниц контрольной группы. Наблюдалась значимая обратная связь между продолжительностью лактации (как суммарной, так и в пересчете на каждого ребенка) и риском РМЖ. У женщин, у которых длительность лактации в пересчете на одного ребенка была больше 24 месяцев, соотношение шансов составляло 0,46 (95% ДИ 0,27–0,78) в сравнении с женщинами, у которых на каждого ребенка приходилось лишь 1–6 месяцев кормления грудью, иначе говоря, уменьшалось почти вдвое. Выраженное снижение риска РМЖ выявили и у женщин, суммарно кормивших грудью на протяжении 109 месяцев и больше (соотношение шансов 0,24, 95% ДИ 0,11–0,53). В обоих случаях отличия были статистически значимы. При последующей стратификации по менопаузальному статусу описанная закономерность не изменялась. Данные этого исследования свидетельствует о выраженном протекторном эффекте продолжительной лактации относительно РМЖ как в пременопаузе, так и у женщин старшего возраста.

В более раннем китайском исследовании Wang et al., 1992, участницами которого являлись женщины из урбанизированных регионов, было выявлено 11% снижение риска РМЖ на каждый год суммарной продолжительности лактации, а для женщин, кормивших грудью 9 лет и дольше (суммарно), данный риск снижался более чем наполовину. Аналогично в исследовании Tao et al. (1988), в котором более чем у 15% представительниц контрольной группы длительность лактации превышала 6 лет, риск рака молочной железы в у женщин пременопаузе с суммарной продолжительностью лактации 10 лет и более уменьшался на 64%, тогда как снижение данного риска у женщин, кормивших грудью всего 3–5 лет, оказалось незначительным.

В крупномасштабном проспективном исследовании, проведенном в Корее с участием 110 640 женщин с медицинской страховкой, подтвердился протекторный эффект длительной лактации относительно РМЖ в пременопаузе. По сравнению с рожавшими женщинами, но не кормившими грудью, лактация продолжительностью 13–24 месяца сопровождалась снижением риска РМЖ на 30% (ОР 0,7, 95% ДИ 0,5–1,1), если же лактация продолжалась более 24 месяцев, данный риск снижался на 40%.

В одном из последних корейских исследований (Yeonju et al., 2007) с участием 753 пациенток с гистологически подтвержденным раком молочной железы и соответствующего числа женщин контрольной группы было выявлено, что при суммарной продолжительности лактации 11–12 месяцев риск РМЖ уменьшается на 54%, по сравнению с женщинами, кормившими всего 1–4 месяца, полученные результаты были статистически значимыми. Снижение риска наблюдалось также в тех случаях, когда женщина длительное время кормила грудью одного ребенка.

Итак, в отличие от западных исследований, в которых сначала удалось выявить всего лишь умеренный протекторный эффект лактации относительно РМЖ в пременопаузе, в вышеописанных исследованиях сразу проявилась выраженная обратная связь грудного вскармливания с риском РМЖ, при этом благоприятное влияние лактации проявлялось по типу доза-эффект и не зависело от других факторов риска упомянутого заболевания, причем во всех таких исследованиях протекторный эффект лактации оказался весомым с для РМЖ как в пременопаузе, так и в постменопаузальном периоде.

Результаты многочисленных исследований зависимости риска РМЖ от лактации были подытожены в нескольких крупных совокупных анализах. В частности, по данным Объединенной группы по изучению влияния гормональных факторов на риск рака молочной железы, осуществившей совокупный анализ 47 эпидемиологических исследований, охватывавших данные из 30 стран мира о 50 302 женщинах с инвазивным РМЖ и 96 973 случаях контроля, риск РМЖ снижался на 4,3% (95% ДИ 2,9–5,8) на каждые 12 месяцев суммарной продолжительности лактации (помимо 7% снижения риска, приходящегося на каждые роды). Степень снижения относительного риска РМЖ благодаря лактации существенно не отличалась в развитых и развивающихся странах, при учете возраста, менопаузального статуса, этнического происхождения, количества родов у женщины, возраста, в котором произошли первые роды, и других факторов. Эксперты предполагают, что распространенность РМЖ в развитых странах можно уменьшить практически вдвое (с 6,3 до 2,7 на 100 женщин до 70 лет), если увеличить среднее количество родов и суммарную продолжительность грудного вскармливания на протяжении жизни до показателей, до недавнего времени характерных для стран с низким уровнем доходов. Чем дольше женщина кормит грудью, тем лучше она защищена от рака молочной железы. Именно отсутствие лактации или ее краткосрочность, столь типичные для женщин из развитых стран, играет ключевую роль в повышении распространенности рака молочной железы в указанных регионах.

Следует отметить, что в некоторых, хотя и не во всех исследованиях, было доказано, что протекторный эффект лактации проявлялся больше, если женщина впервые кормила грудью в более молодом возрасте. Все же более поздние исследования засвидетельствовали, что протекторный эффект лактации является весомым во всех случаях. В частности, по данным исследования CARE (Ursin et al., 2007), лактация снижает риск РМЖ также у женщин, родивших после 25 лет, что в настоящее время, как правило, наблюдается в развитых странах. По результатам указанного исследования, грудное вскармливание оказывает защитное действие, перевешивающее повышенный риск РМЖ при поздних родах. Это очень важно, если учесть, что достаточно много женщин во многих странах мира, в частности и у нас, впервые рожают в возрасте около 30 лет.

Мутации BRCA1/2

Гены BRCA1/2 отвечают за пролиферацию и дифференциацию молочной железы. В частности, экспрессия гена BRCA1 усиливается в период полового созревания и беременности, что препятствует избыточной пролиферации и обеспечивает дифференциацию железистой ткани. Очевидно, это обусловлено влиянием на реализацию сигналов от эстрогеновых рецепторов. В исследованиях с культурами клеток молочной железы человека было доказано, что данный ген тормозит пролиферацию, индуцированную эстрогенами. Известно, что дифференциация тканей молочной железы у лиц с мутацией BRCA1 во время беременности и лактации не происходит адекватно, а, как известно, склонность молочной железы к раковому перерождению напрямую связана со степенью пролиферации и обратно с ее дифференциацией. При этом ген BRCA2 отвечает за конечные этапы дифференциации эпителиальных клеток молочной железы, что происходит во время беременности и лактации и обусловлено особенностями гормонального фона в указанный период.

У женщин с мутациями генов BRCA1/2 риск рака молочной железы, яичников и другой локализации значительно выше. Доля таких пациенток составляет от 3 до 6% всех больных раком молочной железы, причем указанные опухоли в подавляющем большинстве случаев гормононечувствительны. Роль различных факторов риска у женщин с упомянутыми мутациями несколько отличается от таковой в общей популяции.

Результаты, касающиеся влияния количества родов и возраста на момент первых родов на риск РМЖ у женщин с мутациями BRCA1/2, противоречивы. Следует отметить, что в большинстве важных исследований стабильное снижение риска РМЖ под влиянием родов и лактации у носительниц упомянутых мутаций не подтвердилось. При этом в международном многоцентровом исследовании (Andrieu et al., 2006) при участии 1601 женщины с упомянутыми мутациями было выявлено статистически значимое снижение риска РМЖ, составлявшее 14% на каждые роды. К тому же в британском исследовании (Antoniou AC et al., 2006) прослеживалась тенденция к снижению риска РМЖ у рожавших носительниц всех типов мутации BRCA, подобная таковой в общей популяции. По данным авторов, риск РМЖ у рожавших женщин с упомянутыми мутациями снижался практически вдвое по сравнению с нерожавшими носительницами мутаций.

В крупномасштабном исследовании Jernstrom et al. (2004) с участием 3959 женщин, включенных в 53 центрах Европы, Северной Америки и Израиля, было засвидетельствовано, что риск рака молочной железы у носительниц BRCA1, суммарно кормивших грудью более года, был значительно ниже, чем у носительниц того же гена, не кормивших грудью (соотношение шансов 0,55, 95% ДИ 0,38–0,80). Другими словами, риск уменьшался на 45%, что намного значительнее, чем в общей популяции. На каждый дополнительный месяц лактации риск РМЖ также снижался: соотношение шансов 0,98 (95% ДИ 0,97–0,99). При этом у носителей BRCA2 подобного снижения риска не наблюдалось (соотношение рисков 0,95, 95% ДИ 0,56–1,59). Авторы считают, что отсутствие такой же взаимосвязи, как в группе с мутацией BRCA1, может быть обусловлено как особенностями канцерогенеза в данной популяции, так и намного меньшим числом участниц исследования с мутацией BRCA2, которая, как правило, встречается реже.

Ursin et al. (2005), изучавшие влияние репродуктивных факторов на риск РМЖ у женщин с опухолями с различным статусом гормональных рецепторов (гормононечувствительные опухоли чаще встречаются у носителей упомянутых мутаций), засвидетельствовали, что протекторный эффект лактации, в отличие от некоторых других репродуктивных факторов, не зависит от рецепторного статуса опухоли. Для статистической обработки авторы использовали данные крупномасштабного многоцентрового исследования CARE. Относительный риск РМЖ у кормивших женщин после коррекции по ряду важных копеременных (возраст менархе, семейный анамнез РМЖ, возраст на момент участия в исследовании, образование и тому подобное) оказался статистически значимо ниже в обеих группах. Риск постепенно снижался по мере увеличения продолжительности лактации, а при суммарной длительности лактации 24 месяца и более он уменьшался на 31% в группе лиц с гормоночувствительными опухолями и на 35% в группе женщин с гормононечувствительными опухолями. Защитный эффект лактации не зависел от гистологического типа опухоли, хотя несколько больше проявлялся при дуктолобулярном раке. Такая зависимость сохранялась во всех этнических и возрастных группах. Авторы полагают, что выраженное защитное влияние лактации на риск развития гормононечувствительных опухолей молочной железы обусловлен не гормональными механизмами лактации.

Продолжение в следующем номере журнала