НЕЙРОФІБРОМАТОЗ

Огляд проблеми

ВСТУП

Нейрофіброматоз (НФ) як окрема нозологія вперше був визнаний у кінці 19-го століття, коли Фрідріх фон Реклінгаузен описав серію пацієнтів із поєднанням шкірних уражень і пухлинами центральної та периферичної нервової системи. Остаточне розрізнення між 1 і 2 типом захворювання (НФ1 і НФ2) здійснили лише у 1981 році. Це доволі різні хвороби, хоча деякі їх симптоми і перекриваються, що часто спричиняло труднощі в диференціальній діагностиці й оцінці прогресування.

Нижчеподаний огляд буде присвячений поясненню симптомних проявів цих двох відмінних клінічних одиниць, їх патогенезу, діагностиці і терапії.

ГЕНЕТИКА Й ПАТОГЕНЕЗ

НФ1 і НФ2 є автосомно-домінантними генетичними хворобами без специфічної расової чи гендерної схильності. Їх локуси розміщені, відповідно, на хромосомах 17q11.2 і 22q12.2. Для обох розладів типові високий рівень спонтанних мутацій, унаслідок чого 50% клінічних випадків є спорадичними. Обидва захворювання мають 100% пенетрантність і широку фенотипічну варіабельність. Фактори, що модулюють останню, досі незрозумілі, але вони, ймовірно, є як спадкові, так і екзогенні. НФ1 відносно поширений, з частотою приблизно 1 : 3000; частота НФ2 – 1 : 40000. Обом станам притаманний генетичний мозаїцизм.

Мутації гена НФ1 мають за наслідок втрату функції білка нейрофіброміну, котрий допомагає утримувати специфічний протоонкоген у неактивній формі. Через це в нейрошкірних тканинах починається некерована проліферація, що лежить в основі туморогенезу. Ген НФ2 кодує білок мерлін, котрий регулює ріст, мобільність і клітинне ремоделювання шляхом пригнічення передачі позаклітинних мітогенних сигналів.

Генетичне тестування доступне для обох форм НФ. Його чутливість коливається в діапазоні 34–95%. Соматичний мозаїцизм головним чином відповідальний за погане виявлення неспадкових форм. У таких випадках виправданим є аналіз специфічних для родини мутацій, що асоціюється з дуже високим рівнем діагностичної точності.

КЛІНІЧНІ ПРОЯВИ: ОГЛЯД

НФ1 характеризується переважно шкірними проявами (гіперпігментованими макулами кольору кави з молоком, шкірними та підшкірними нейрофібромами), пухлинами невральних оболонок, гліомами зорового тракту (ГЗТ) й іншими нейроонкологічними станами, певними кістковими аномаліями, когнітивним дефіцитом і підвищеним ризиком деяких пухлин з-поза меж нервової тканини. Прояви НФ2 майже повністю обмежуються новотворами центральної й периферичної нервової системи (зокрема шванномами) із мінімальними шкірними і неневральними симптомами (табл. 1). Обидва розлади зазвичай діагностують, відштовхуючись від клінічних ознак (табл. 2, 3, 4).

Таблиця 1. Прояви НФ1 і НФ2
НФ1 НФ2
Тип успадкування Автосомно-домінантний Автосомно-домінантний
Спонтанні мутації 50% 50%
Частота 1 : 3000 1 : 40000
Залучені хромосоми 17q11.2 22q12.2
Генний продукт Нейрофібромін Мерлін
Типові ознаки Макули кольору кави з молоком у дитинстві (включаючи раннє) Глухота, вестибулярні дисфункції (у молодих людей) і катаракта
Пухлини нервових оболонок Нейрофіброма, плексиформна нейрофіброма, злоякісні пухлини периферичних нервових стовбурів Шваннома
Внутрішньочерепні пухлини Гліоми зорових трактів, астроцитоми/гліоми Вестибулярні шванноми, менінгіоми
Спинномозкові пухлини Вузлові плексиформні нейрофіброми (корінців) Шванноми (корінців), епендиноми (інтрамедулярні)
Шкірні симптоми Макули кольору кави з молоком, веснянки пахвових/пахвинних ділянок, шкірні/підшкірні нейрофіброми Шкірні шванноми
Когнітивні розлади Поширені труднощі при навчанні й синдром розладу уваги і гіперактивності, легке зниження IQ Відсутні
Скелетні прояви Сколіоз, сутулість, псевдоартрози, дисплазія клиноподібної кістки Відсутні
Офтальмологічні ознаки Вузлики Ліша, вроджена глаукома Ювенільні підкапсулярні затемнення кришталика, катаракти, рубці рогівки, гамартоми сітківки
Інші типи пухлин Хронічна мієлогенна лейкемія, феохромоцитома Відсутні
Інші неврологічні прояви Макроенцефалія, нез’ясовані зони прояснення (на МРТ) Невропатії, арефлексія
Інші симптоми Судинні аномалії, шлунково-кишкові кровотечі, закрепи
Таблиця 2. Діагностичні критерії НФ1 Національного інституту здоров’я США (1988 р.)
НФ1 діагностується у пацієнта за наявності 2 та більше з нижченаведених ознак:

6 та більше макул кольору кави з молоком максимальним діаметром понад 5 мм в осіб перед досягненням статевої зрілості чи понад 15 мм після її досягнення.

2 та більше нейрофібром будь-якого типу чи 1 і більше плексиформних нейрофібром.

Веснянки у пахвових і пахвинних ділянках.

Пухлини зорового тракту.

Два та більше вузликів Ліша.

Чіткі кісткові ураження, наприклад дисплазія крила клиноподібної кістки або стоншення кіркового шару довгих кісток (із псевдоартрозом чи без нього).

Є родич 1-го порядку, у якого встановлено діагноз НФ1 згідно з наведеними критеріями.

Таблиця 3. Діагностичні критерії НФ2 Національного інституту здоров’я США (1988 р.)
НФ2 діагностується у пацієнта за наявності будь-чого з нижченаведеного:

1. Двобічні новотвори 8-го черепного нерва, візуалізовані з допомогою КТ чи МРТ.

2. Є родич 1-го порядку з НФ2 й однобічним новотвором 8-го нерва чи 2 з таких станів:

  • Гліома
  • Менінгіома
  • Шваннома
  • Нейрофіброма
  • Ювенільне заднє підкапсулярне затемнення кришталика
Таблиця 4. Запропоновані переглянуті клінічні критерії НФ2 (1997 р.)
Чіткий НФ2 Імовірний або гіпотетичний НФ2

Двобічні вестибулярні шванноми (ВШ)

або

Наявність родича 1-го порядку з НФ2

плюс

1. Однобічна ВШ у пацієнта віком до 30 років або

2. Будь-які 2 з таких станів: менінгіома, гліома, шваннома, ювенільне заднє підкапсулярне затемнення кришталика

Однобічна ВШ в пацієнта віком до 30 років плюс принаймні 1 із нижченазваного: менінгіома, гліома, шваннома, ювенільне заднє підкапсулярне затемнення кришталика

або

Множинні менінгіоми плюс однобічна ВШ в пацієнта віком до 30 років чи 1 із нижченаведеного: гліома, шваннома, ювенільне заднє підкапсулярне затемнення кришталика

НФ1 переважно починається в ранньому дитинстві із шкірних симптомів, тоді як НФ2 – у молодому, найчастіше з розвитку глухоти внаслідок вестибулярних шванном (ВШ) або інших ознак, вторинних щодо менінгіом або спінальних шванном. Середній вік виникнення хворобливих проявів при НФ2 становить 20 років, середній вік установлення діагнозу – приблизно 28 років.

КЛІНІЧНІ ПРОЯВИ: ПЛЯМИ КОЛЬОРУ КАВИ З МОЛОКОМ І ВЕСНЯНКИ

Плями кольору кави з молоком (ПККМ) є першим симптомом НФ1, вони наявні винятково в цих пацієнтів. Невідомо, чи ПККМ виявляють при НФ2 частіше, ніж у цілому в популяції. Такі хворі інколи мають кілька цих шкірних феноменів, але їх кількість несумірна з діагностичними критеріями.

Це гіперпігментовані макули округлої форми діаметром 10–40 мм із відносно рівними краями (рис. 1). Існують варіації пігментації в ПККМ. Вони інколи бувають великих розмірів із нерівними межами, але тоді є діагностично ненадійними. Спостерігають ці прояви вже при народженні й у віці 1 вік вони очевидні практично в усіх осіб із НФ1. Їх кількість і розміри зростають до досягнення статевого віку, пізніше ці показники можуть знижуватися. Описаний симптом є одним із найтиповіших для НФ1 (трапляється у 95% випадків). Згідно з діагностичними критеріями Національного інституту здоров’я США, при названому захворюванні має бути 6 та більше ПККМ діаметром понад 5 мм в осіб у препубертаті або діаметром понад 15 мм у дорослому віці. На основі цього симптому неможливо встановити точний діагноз. Одне дослідження засвідчило, що до 40% осіб із 6 та більше ПККМ, але при відсутності інших ознак НФ1, ніколи його не мали.

img 1

Рис. 1. Трирічний пацієнт із НФ1 і численними ПККМ. Останні зазвичай округлої форми, з відносно рівними краями (А). Інколи в них наявні зони посиленої пігментації (В).


Іншим шкірним патерном є веснянки, поширена ознака НФ1 (90% хворих). Вони появляються після ПККМ зазвичай у дитячому віці, переважно у пахвових і пахвинних зонах. При НФ2 їх немає.

КЛІНІЧНІ ПРОЯВИ: ПУХЛИНИ НЕВРАЛЬНИХ ОБОЛОНОК

При обох формах захворювання існує схильність до розвитку пухлин невральних оболонок. Їх зазвичай розділяють на 3 форми: нейрофіброми, шванноми і злоякісні пухлини оболонок периферичних нервів (ЗПОПН). Нейрофіброми і ЗПОПН більш типові для НФ1, шванноми – для НФ2.

Нейрофіброми складаються із проліферуючих клітин Шванна, фібробластів і перицитів. Вони виростають із нерва, поширюються по ньому, у них вростають дрібні нервові волокна. Ці новотвори мають чіткі кордони, але не інкапсульовані. Шванноми інкапсульовані і поширюються з одиничної точки, зміщуючи, розтягаючи чи стискаючи нервові пучки.

Нейрофіброми при НФ1 проявляються в кількох формах: шкірні, підшкірні, вузлові плексиформні і дифузні плексиформні. Шкірні й підшкірні варіанти виростають із закінчень нервів і поширюються вздовж них. Шкірні нейрофіброми – м'які і м’ясисті, їх колір коливається в діапазоні від голубуватого чи пурпурового до коричневого. Ці новотвори можуть бути фіксованими чи рости на ніжці, їх розміри коливаються від 1 мм до дуже великих і деформуючих. Підшкірні нейрофіброми – це тверді болючі вузли, які можна пропальпувати, їх видно візуально. Кількість вищеназваних двох типів пухлин в окремої особи дуже гетерогенна – від поодиноких вогнищ до кількох сотень. Вони, як правило, неболючі, але інколи спричиняють неприємний свербіж. Поява таких пухлин стає очевидною в ранньому підлітковому віці, зазвичай після формування ПККМ і веснянок. Вони ростуть повільно, доброякісні і не зазнають малігнізації.

Вузлові плексиформні нейрофіброми – це ізольовані пухлини, що ростуть із нервів органів або тканин підшкірно, часто групуючись навколо проксимальних відділів нервових корінців. Вони коливаються щодо розміру і часто поширюються вздовж нервів на значні відстані. Клінічна значущість цих уражень залежить від локалізації й розмірів. Якщо вони ростуть від проксимальних зон нервових корінців, то часто поширюються через міжхребцеві отвори у спинномозковий канал, спричиняючи компресію спинного мозку (рис. 2А), або поза межами хребта, стискаючи інші органи. Крім того, названі новотвори викликають ерозії хребців та сколіоз (рис. 2В). При томографії вони часто мають характерний вигляд “гантель”. Наявність нейрофіброми нервового корінця дає підставу думати про існування інших пухлин спинномозкових корінців.

img 2

Рис. 2. Плексиформні нейрофіброми. А – множинні вузлові плексиформні нейрофіброми (показано білими стрілками), що вростають у шийний відділ хребта (показано чорною стрілкою) у 24-річного пацієнта із НФ1. В – вузлові плексиформні нейрофіброми (показано білими стрілками), що викликають ерозію хребців і виражений сколіоз у 7-річного хлопчика із НФ1. С – дифузна плексиформна нейрофіброма обличчя і язика й обличчя у 6-річної дівчинки із НФ1. Зверніть увагу на проростання пухлинної тканини у нормальну, включаючи язик (показано чорною стрілкою).


Дифузні плексиформні нейрофіброми – це масивні пухлини багатьох нервів, що часто ростуть уздовж останніх та поширюються в довколишні тканини (рис. 2С). Вони ростуть як ізсередини, так і від шкіри, залучаючи субдермальні утвори. Шкіра над такими новотворами часто потовщена, гіперпігментована, із грубими волосками. Їх розміри з віком лише збільшуються. Ці пухлини можуть спричиняти виражені деформації тіла, і залежно від локалізації навіть обмежувати пацієнта функціонально (погіршення зору чи обмеження діапазону рухів кінцівок). Плексиформні нейрофіброми часто мають дифузний судинний компонент, що робить їх хірургічне видалення практично неможливим.

Вони інколи малігнізуються, перетворюючись на ЗПОПН. Останні є дуже агресивними і часто летальними саркомами. Пожиттєвий ризик виникнення ЗПОПН у хворого на НФ1 становить 5–13%. Злоякісна трансформація плексиформної нейрофіброми часто супроводжується новим початком або асиметричним ростом новотвору й виникненням болю. МРТ і ПЕТ можуть бути корисними для виявлення такого процесу, хоча переважно потрібна біопсія.

Шванноми – визначальний прояв НФ2. Вони ростуть із черепно-мозкових нервів (зокрема присінково-завиткового), спинномозкових корінців і будь-яких периферичних нервів. Ці пухлини, що розвиваються двобічно в мостомозочковому куті з вестибулярної порції 8-го черепного нерва (ВШ) (рис. 3), дуже поширені при НФ2. Найчастіше вони починаються зі слухових симптомів. ВШ ростуть дуже повільно і викликають повільно прогресуючу глухоту. Розлади також можуть стосуватися рівноваги та функцій інших черепних нервів. Інколи виникають компресія стовбура й обструктивна гідроцефалія. Терапевтичним вибором у цьому разі залишаються хірургічне видалення, опромінення і/або радіохірургія. У деяких клініках пропонують вживляння слухових стовбурових імплантатів. Рішення щодо лікування слід приймати дуже індивідуалізовано, відштовхуючись від ступеня пошкодження слуху, розмірів і швидкості росту новотвору, стану контралатеральних функцій і наявності інших симптомів ураження стовбура мозку. Більшості пацієнтів із НФ2 корисно вчитися мови жестів, беручи до уваги неуникненний розвиток глухоти.

img 3

Рис. 3. Внутрішньочерепні пухлини при НФ2. А – аксіальна контрастна МРТ у Т1-режимі демонструє двобічні вестибулярні шванноми (показано білими стрілками) і менінгіому правої скроневої частки (показано чорною стрілкою). В – контрастна МРТ у Т1-режимі демонструє ліву вестибулярну шванному мостомозочкового кута.


Шванноми спинномозкових корінців (спінальні) також дуже поширені при НФ2 (понад 80% випадків). Вони переважно невеликі і безсимптомні, хоч інколи і спричиняють компресію спинного мозку і суміжних органів. Радіологічно ці пухлини неможливо відрізнити від нейрофібром спинномозкових корінців при НФ1, оскільки вони також мають характерний “гантелеподібний” вигляд.

Периферичні шванноми ростуть від будь-якого периферичного нерва. Вони викликають біль чи моторні або чутливі порушення. Їх поверхневий варіант проявляється як підшкірні вузлики або окреслені шкірні підвищення, часто з асоційованими дерматологічними симптомами. Хоча шкірні шванноми виявляють приблизно у половини пацієнтів із НФ2, вони залишаються відносно невеликим компонентом цього розладу.

Не існує доведеного консервативного лікування нейрофібром або шванном, єдиним вибором є хірургічне видалення, незважаючи на значний ризик неврального ураження, кровотеч і пухлинних рецидивів. Шванноми ліпше реагують на оперативне втручання зі збереженням функцій нервів, оскільки вони, як правило, інкапсульовані і локалізовані ексцентрично щодо нерва. Разом із тим такий підхід резервують лише для ситуацій, що супроводжуються явними симптомами, наприклад болем чи функціональним обмеженням. Хірургічна корекція деформацій при НФ2 є рідшим показанням. Також не існує терапії, здатної знизити ріст нейрофібром або шванном чи запобігти йому. Кілька препаратів нині перебувають на стадії клінічних досліджень.

КЛІНІЧНІ ПРОЯВИ: ПУХЛИНИ ЦЕНТРАЛЬНОЇ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ

В осіб із НФ1 і НФ2 наявний підвищений ризик розвитку внутрішньочерепних пухлин, хоч їх типологія доволі відмінна.

Хворі на НФ2 майже завжди матимуть двобічні ВШ, про що вже було сказано. Крім того, у близько половини цих пацієнтів виникнуть менінгіоми. Останні зазвичай ростуть повільно, їх лікування, як правило, хірургічне, за винятком випадків глибинної локалізації, коли необхідно розглядати можливість застосування променевої терапії. Епендимоми та астроцитоми також поширені при НФ2 (у середньому у 33% випадків). Найчастіше це інтрамедулярні спінальні новотвори чи пухлини кінського хвоста, хоча трапляються і внутрішньочерепні варіанти. Епендимоми майже виключно спинномозкові, їх лікування головним чином хірургічне.

У пацієнтів із НФ1 найпоширенішою пухлиною є ГЗТ (до 15% випадків у хворих дітей). Гістологічно вони низькодиференційовані і можуть рости із будь-якої структури зорового аналізатора, починаючи від зорового нерва і закінчуючи зоровою променистістю (рис. 4). Ризик супутніх нейроонкологічних процесів при цьому залишається високим. Більшість ГЗТ безсимптомні, в 1/3 хворих виникають розлади зору з екзофтальмом чи без нього. Якщо ці пухлини проростають із зорового перехрестя, то вони виникають дуже рано, але більшість із них стають симптомними вже протягом перших 10 років життя.

img 4

Рис. 4. Гліома зорового тракту в дитини із НФ1, виявлена з допомогою контрастної МРТ в Т1-режимі на аксіальних (А) і сагітальних (В) зрізах.


У більшості дітей із ГЗТ на фоні НФ1 бажане консервативне ведення з регулярною нейровізуалізацією та офтальмологічним дослідженням, оскільки більшість таких новотворів після встановлення діагнозу не прогресують, а навіть і зменшуються в розмірах. Проте оперативне втручання бажане при вираженому екзофтальмі чи втраті зору, а особливо при однобічній локалізації пухлини спереду від зорового перехрестя. Засвідчено, що хіміотерапія ефективна і тому часто застосовується у хворих віком до 5 років, в яких призначення променевої терапії асоціюється з високим ризиком ускладнень. Особливо це стосується старших дітей, що зазнали часткової резекції або прогресування новотвору після операції і/або хіміотерапії.

КЛІНІЧНІ ПРОЯВИ: ОФТАЛЬМОЛОГІЧНІ СИМПТОМИ

Зорові розлади часті при НФ2. Ювенільні підкапсулярні затемнення кришталика дуже поширені, хоча не завжди симптомні. Розлади з боку сітківки, зокрема гамартоми, також не є рідкістю. Ураження рогівки можуть траплятися у пацієнтів із слабістю мімічних м’язів.

Візуальні порушення нетипові для НФ1, хоч інколи виявляють погіршення зору при рості ГЗТ. Інколи в таких хворих діагностують вроджену глаукому. Проте найпоширенішим офтальмологічним симптомом НФ1 є розвиток гамартом райдужної оболонки, відомих під назвою вузлики Ліша. Вони не впливають на функції зору, їх цінність суто діагностична. Ці вогнища гіпер- або гіпопігментації найкраще видно у світлі щілинної лампи. Названі феномени наявні більш ніж у 80% пацієнтів із НФ1, які досягли дорослого віку.

КЛІНІЧНІ ПРОЯВИ: ІНШІ СИМПТОМИ УРАЖЕННЯ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ

У хворих на НФ2 розвивається мало неврологічних проявів, відмінних від безпосередньої дії неопроцесів, тоді як при НФ1 часто наявні неонкогенні симптоми, зокрема когнітивні й поведінкові розлади, судоми і макроцефалія.

При НФ2 може виникати периферична невропатія і гіпорефлексія, не обов’язково безпосередньо пов'язані зі шванномами. Цей синдром інколи наявний і у хворих на НФ1, зазвичай в асоціації з нейрофібромами.

Когнітивний дефіцит при НФ1 поширений, хоч і відносно легкий. Частота затримки психічного розвитку вища, порівняно з параметрами всієї популяції, лише на 4–8%. Але показники IQ у таких хворих на 5–10 балів нижчі порівняно з неураженими сибсами, а труднощі в навчанні очевидні у 30–65% пацієнтів. Також у них поширений синдром порушення уваги й гіперактивності. НФ2 сам по собі рідко спричиняє підвищений ризик когнітивних дисфункцій.

Характерним радіологічним проявом НФ1 є так звані нез’ясовані зони прояснення (НЗП) на МТР у Т2-режимі (рис. 5). Вони не збільшуються з часом і не спричиняють дислокації. Їх найчастіша локалізація – мозочок, стовбур мозку, базальні ганглії і підкіркова біла речовина. НЗП – це ділянки підвищеної акумуляції рідини у мієліні навколо зон диспластичної гліальної проліферації. Вважають, що вони не малігнізуються і не асоціюються з вогнищевим неврологічним дефіцитом. Згідно з деякими дослідженнями, рівень НЗП корелює зі ступенем когнітивних і поведінкових дисфункцій, хоча ці результати залишаються суперечливими.

img 5

Рис. 5. Нез’ясовані зони просвітлення в 7-річного пацієнта з НФ1, локалізовані у глибинних відділах мозочка (А), стовбура мозку (В) і базальних гангліях (С).


Макроцефалія трапляється у половини дітей із НФ1. Інколи вона є наслідком гідроцефалії, спричиненої стенозом сильвієвого водопроводу. У багатьох випадках патогенез цього стану незрозумілий; імовірно, первинною етіологією є збільшення об’єму білої речовини.

Судоми не є частим синдромом НФ1, їх пожиттєвий ризик не перевищує середньопопуляційних показників навіть у 2 рази, а частота сягає лише 4%. Вони починаються в будь-якому віці, є як фокальними, так і генералізованими. Вибір антиконвульсанту для контролю цих ускладнень ґрунтується на індивідуальних факторах – вік, феноменологія й етіологія приступів. При НФ2 корчі нетипові.

ІНШІ КЛІНІЧНІ ПРОЯВИ

Екстраневрологічні симптоми поширені при НФ1 і практично відсутні при НФ2. Ортопедичними ускладненнями першого є псевдоартроз, сфеноїдна дисплазія, дисплазія хребців, сутулість, низький ріст і сколіоз. Псевдоартроз виникає у 2–5% пацієнтів, він є наслідком стоншення кори довгих кісток із патологічними переломами і зростаннями. Найчастіше цей стан залучає великогомілкові кістки, половина випадків виникає до 2 років життя. Дисплазія клиноподібної кістки часто є досить деформуючим ускладненням. Вона (хоч і не завжди) супроводжує плексиформну нейрофіброму. Низький ріст у популяції цих хворих досить поширений (13% випадків). Сколіоз (10% випадків) виникає як наслідок деформацій тіл хребців при нейрофібромах міжхребцевих отворів або вертебральних дисплазій, він залучає шийний або верхньогрудний відділи. У його лікуванні важливо диференціювати дистрофічну й недистрофічну форми. Дистрофічний варіант прогресує швидше і вимагає агресивнішого хірургічного лікування. Недистрофічний сколіоз лікується аналогічно до ідіопатичного, із динамічним спостереженням, фіксацією, а за показаннями – оперативно.

Хворі на НФ1 мають підвищений ризик серцево-судинних розладів, включаючи ангіопатії, гіпертензію і вроджені серцеві дефекти. Симптоматична ангіопатія є відносно нечастою, може залучати судини різного калібру, її наслідком є стенози, оклюзії, аневризми чи артеріовенозні фістули. Найчастіше уражається ниркова артерія, що спричиняє гіпертензію. Нейросудинні ускладнення також очевидні, зокрема стеноз або оклюзія внутрішніх сонних, передніх чи середніх мозкових артерій. Це інколи асоціюється із хворобою Мойямойя і супроводжується симптомами інсульту, гіпоперфузії або судомами.

Гіпертензія в дорослих із НФ1 є результатом феохромоцитоми, первинної гіпертензії або (рідше) стенозу ниркової артерії. Останній є найчастішою причиною гіпертензії у хворих дітей. Питання про застосування ангіографії ниркових артерій слід розглядати у дітей, молодих людей чи вагітних жінок із персистуючим підйомом артеріального тиску. Визначення катехоламінів у добовій сечі необхідне у дорослих пацієнтів із рефрактерною гіпертензією.

Хворі на НФ1 мають підвищений ризик ненервових новотворів, зокрема хронічної мієлогенної лейкемії і феохромоцитоми. Іншими проявами цього розладу є кровотечі з нейрофібром шлунково-кишкового тракту й дефекти нейрональної міграції.

СМЕРТНІСТЬ

Дані щодо смертності від НФ1 і НФ2 незначні. При обох порушеннях клінічний перебіг дуже варіабельний. При НФ1 середня тривалість життя, ймовірно, коротша на 10–15 років, порівняно із загальною популяцією. Найчастішою причиною смерті є злоякісні пухлини. За даними одного з досліджень, середній вік смерті при НФ2 становив 36 років.

ВЕДЕННЯ ПАЦІЄНТІВ

Унаслідок комплексності і міждисциплінарності клінічної картини НФ таких хворих повинні консультувати експерти з цієї хвороби. Координована робоча команда має включати генетика, невролога, нейрохірурга, радіолога, офтальмолога, ортопеда, дерматолога, пластичного хірурга, нейропсихолога, онколога.

Більшість пацієнтів із НФ1 мають консультуватися у лікаря кожні 2 роки протягом усього життя. Це ж стосується і родичів першого порядку. Унаслідок високого ризику феохромоцитоми й аномалій ниркової артерії артеріальний тиск необхідно контролювати хоча б двічі на рік. Спеціальну увагу при огляді слід зосереджувати на хребті з метою раннього виявлення сколіозу, кінцівках (псевдоартроз), шкірі (дерматологічні прояви), передчасному або запізнілому статевому дозріванні. Протягом перших 3 років життя слід регулярно вимірювати окружність голови для виявлення прискореного росту. Психологічний і нейропсихіатричний статус слід оцінювати щодо детекції труднощів при навчанні або синдрому розладу уваги й гіперактивності. Раз на рік пацієнта з НФ1 мають оглядати невролог й офтальмолог.

Скринінговими процедурами при НФ1 є МРТ, ЕЕГ і рентгенографія. Нейровізуалізація особливо потрібна при наявності вогнищевих неврологічних симптомів, сильного чи прогресуючого болю голови, швидких змін параметрів окружності голови, судом, розладів зору, екзофтальму, вираженого когнітивного дефіциту, затримки статевого розвитку чи його прискорення, плексиформної нейрофіброми голови або обличчя.

При ініціальному обстеженні пацієнта з підозрою на НФ2 окрім формального неврологічного і офтальмологічного обстеження необхідна аудіометрія, МРТ головного мозку з гадолінієвим підсиленням з особливим фокусом на внутрішніх слухових каналах. МРТ спинного мозку бажана при наявності ознак мієлопатії. Такі хворі та їхні родичі повинні мати доступ до генетичного тестування.

Для більшості пацієнтів із НФ2 раз на рік необхідні рутинні консультація невролога, інструментальна оцінка слуху і МРТ головного мозку. Серійна МРТ хребта потрібна у хворих з очевидними великими і симптомними спінальними пухлинами.

ВИСНОВОК

НФ є комплексною генетичною патологією із множинними проявами і значною фенотипічною варіабельністю. НФ2 більше обмежений нервовою системою, тоді як НФ1 є міжсистемним розладом. Складна суть цих захворювань потребує координованого міждисциплінарного підходу.

Підготував Юрій Матвієнко

ЛІТЕРАТУРА

  1. Asthagiri AR, Parry DM, Butman JA, Kim HJ, Tsilou ET, Zhuang Z, Lonser RR. Neurofibromatosis type 2. Lancet. 2009 Jun 6; 373(9679):1974-86.
  2. Farrell CJ, Plotkin SR. Genetic causes of brain tumors: neurofibromatosis, tuberous sclerosis, von Hippel-Lindau, and other syndromes. Neurol Clin. 2007 Nov; 25(4):925-46, viii.
  3. Ferner RE. Neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2: a twenty first century perspective. Lancet Neurol. 2007 Apr; 6(4):340-51.
  4. Gerber PA, Antal AS, Neumann NJ, Homey B, Matuschek C, Peiper M, Budach W, Bölke E. Neurofibromatosis. Eur J Med Res. 2009 Mar 17; 14(3):102-5.
  5. Holland K, Kaye AH. Spinal tumors in neurofibromatosis-2: management considerations - a review. J Clin Neurosci. 2009 Feb; 16(2):169-77.
  6. Hottinger AF, Khakoo Y. Neuro-oncology of Neurofibromatosis Type 1. Curr Treat Options Neurol. 2009 Jul; 11(4):306-14.
  7. Lee MJ, Stephenson DA. Recent developments in neurofibromatosis type 1. Curr Opin Neurol. 2007 Apr; 20(2):135-41.
  8. McClatchey AI. Neurofibromatosis. Annu Rev Pathol. 2007; 2:191-216.
  9. Nowak CB. The phakomatoses: dermatologic clues to neurologic anomalies. Semin Pediatr Neurol. 2007 Sep; 14(3):140-9.
  10. Parsons CM, Canter RJ, Khatri VP. Surgical management of neurofibromatosis. Surg Oncol Clin N Am. 2009 Jan; 18(1):175-96.
  11. Savar A, Cestari DM. Neurofibromatosis type I: genetics and clinical manifestations. Semin Ophthalmol. 2008 Jan-Feb; 23(1):45-51.
  12. Schindeler A, Little DG. Recent insights into bone development, homeostasis, and repair in type 1 neurofibromatosis (NF1). Bone. 2008 Apr; 42(4):616-22.
  13. Williams VC, Lucas J, Babcock MA, Gutmann DH, Korf B, Maria BL. Neurofibromatosis type 1 revisited. Pediatrics. 2009 Jan; 123(1):124-33.
  14. Yohay K. Neurofibromatosis type 1 and associated malignancies. Curr Neurol Neurosci Rep. 2009 May; 9(3):247-53.