МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

Безпека агресивного підходу
до контролю рівня ліпідів

У недавніх клінічних дослідженнях пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) було засвідчено додаткове зниження серцево-судинного ризику при застосуванні високої дози статинів порівняно з помірною їх дозою. У тих дослідженнях, що на сьогодні вже завершені, у суб’єктів, які отримували високу дозу (80 мг) аторвастатину* чи симвастатину, було відзначено додаткове зниження від 11% до 21% відносного ризику розвитку серцево-судинних подій порівняно з тими, які отримували помірну дозу статину (40 мг правастатину, 20 або 40 мг симвастатину чи 10 мг аторвастатину). У групах, що отримували високу дозу статинів, рівні холестерину ліпопротеїнів низької густини (ЛПНГ) були знижені в середньому до 1,6–2,1 ммоль/л; у групах, що отримували помірну дозу статинів, рівні холестерину ЛПНГ були знижені до 2,0–2,7 ммоль/л.

У цьому огляді буде висвітлено кілька важливих питань стосовно безпеки, які можуть виникати в лікаря, що розглядає варіант більш агресивного зниження рівня ліпідів у конкретного пацієнта.

Фундаментальною і очевидною передумовою для призначення більш агресивного лікування, спрямованого на зниження рівня холестерину ЛПНГ, є те, що в пацієнта достатньо підвищений серцево-судинний ризик, щоб отримати користь від більш агресивного лікування. У третьому звіті Національної освітньої програми з холестерину (НОПХ, США) для пацієнтів групи високого ризику ідентифіковано цільовий рівень холестерину ЛПНГ <2,6 ммоль/л (пацієнти з клінічними проявами серцево-судинного захворювання, діабетом чи 10-річним ризиком розвитку ІХС >20%). У наступному звіті НОПХ 2004 року зроблено припущення, що на розсуд лікаря в пацієнтів із групи найвищого ризику можна досягати цільового рівня холестерину ЛПНГ <1,8 ммоль/л (до цієї групи належать пацієнти із встановленим СС захворюванням плюс додаткові характеристики високого ризику, а саме діабет, множинні серцево-судинні фактори ризику, множинні фактори ризику метаболічного синдрому, а також наявність серйозних чи погано контрольованих факторів ризику, особливо продовження пацієнтом куріння). Цільовий рівень холестерину ЛПНГ <2,6 ммоль/л може поширюватись на розсуд лікаря також на пацієнтів із групи первинної профілактики, які мають помірно високий ризик (2 чи більше факторів ризику і 10-річний ризик розвитку ІХС від 10% до 20%, а також інший індикатор підвищеного СС ризику).

У звіті НОПХ 2004 року також рекомендувалося з метою суттєвого зменшення СС ризику досягати принаймні 30–40% зниження рівня холестерину ЛПНГ. Однак треба відзначити, що в багатьох, якщо не більшості пацієнтів, для досягнення рівня холестерину ЛПНГ <2,6 ммоль/л необхідне його зниження принаймні на 50%. На підставі даних дослідження TNT (Treating to New Targets) було виявлено, що принаймні 90% суб’єктів у групі аторвастатину 80 мг досягли рівня холестерину ЛПНГ <2,6 ммоль/л. І навпаки, у групі аторвастатину 10 мг приблизно 50% пацієнтів мали рівень холестерину ЛПНГ >2,6 ммоль/л. У дослідженні IDEAL (Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering) середній рівень холестерину ЛПНГ у групі аторвастатину 80 мг був дещо вищим (2,1 ммоль/л), так що дещо менший відсоток пацієнтів досяг рівня холестерину ЛПНГ <2,6 ммоль/л. Треба відзначити, що менше половини суб’єктів у групах аторвастатину 80 мг у дослідженнях TNT і IDEAL досягли більш агресивного цільового рівня холестерину ЛПНГ < 1,8 ммоль/л. Із наведених даних можна зробити такі висновки: 1) більшість пацієнтів помірно високого і високого ризику потребуватимуть високої дози статину або комбінованої терапії, щоб досягти рівня холестерину ЛПНГ <2,6 ммоль/л, особливо враховуючи той факт, що суб’єктів з вираженим ступенем гіперхолестеринемії виключали з цих досліджень; 2) практично всі пацієнти дуже високого ризику потребуватимуть високої дози статину або комбінованої терапії, щоб досягти рівня холестерину ЛПНГ <1,8 ммоль/л, і 3) дослідження TNT та IDEAL були сплановані для підтвердження цільового рівня холестерину ЛПНГ <2,6 ммоль/л, а не більш жорсткого (на розсуд лікаря) рівня 1,8 ммоль/л. Однак на користь більш агресивного цільового рівня холестерину ЛПНГ свідчать дані, отримані в дослідженнях Heart Protection Study і PROVE-IT.

Питання безпеки буде обговорено у контексті призначення високої дози статину чи статину в комбінації з іншими ліпідознижуючими середниками. Важливо відзначити, що суб’єктів, у яких із дуже високою ймовірністю могла проявитися токсична дія статину, виключали з клінічних досліджень. Тому частоту побічних ефектів, яку виявляли у клінічних дослідженнях, не можна генералізовано переносити на загальну популяцію пацієнтів. Високу дозу монотерапії статином або комбіновану ліпідознижуючу терапію треба дуже обережно застосовувати в пацієнтів, що мають характеристики, на підставі яких можна передбачати токсичний ефект статину, включаючи літній вік, малий розмір тіла, знижену функцію нирок і печінки, численні супутні патологічні стани чи медикаменти. Уникати такого лікування треба в пацієнтів, у яких швидкість клубочкової фільтрації становить <30 мл/хв./1,73 м2. Однак у відповідно дібраних пацієнтів (подібних до тих, що брали участь у клінічних дослідженнях) можна очікувати і подібного ступеня безпеки.

Безпека помірних доз статинів

Хоча статини мають на 40% вищу частоту виникнення побічних ефектів, ніж плацебо, частота значущих токсичних ефектів з боку м’язово-скелетної системи чи печінки є дуже низькою як для помірних, так і високих доз статинів. Дві третини побічних ефектів, про які повідомлялось, становили такі неургентні побічні ефекти, як міальгія (біль у м’язах при нормальному рівні креатинкінази) та одноразове виявлення підвищеного рівня печінкових ферментів. У метааналізі, в який було включено понад 70 000 суб’єктів із 18 плацебо-контрольованих досліджень первинної і вторинної профілактики, кількість осіб, яких треба було пролікувати статином, щоб викликати будь-який побічний ефект, становила 197, порівняно з 27 особами, яких необхідно було пролікувати, щоб запобігти 1 серцево-судинній події. Іншими словами, призначення статину 1000 пацієнтам дасть змогу запобігти 37 серцево-судинним подіям і викличе лише 5 побічних ефектів будь-якого типу. Однак серйозні побічні ефекти, такі як рівень креатинкінази >10 × верхня межа норми (ВМН) чи рабдоміоліз, виникають рідко, і кількість осіб, яким треба призначити статин для їх виникнення, становить 3400. Сам рабдоміоліз виникав надзвичайно рідко, і кількість пацієнтів, яким треба призначити статин для його виникнення, становить 7428.

Спостереження за статинами після їх появи на ринку засвідчило, що частота серйозного токсичного впливу на м’язово-скелетну систему була не вищою, ніж аналогічні показники, отримані у клінічних дослідженнях. Однак треба відзначити, що більшість рецептів було виписано для низької чи помірної дози статинів. У базі даних FDA за станом на 2002 рік повідомлена частота на мільйон рецептів на статин становила 0,38 випадку для міопатії і 1,07 випадку для рабдоміолізу.

Спостереження за статинами після їх появи на ринку також не засвідчило серйозного токсичного впливу на печінку. У базі даних FDA за станом на 2004 рік повідомлена частота на мільйон рецептів на статин для печінкової недостатності / гепатиту становила 0,69 випадку, що було подібно до частоти цього ускладнення в загальній популяції дорослих. Цікаво відзначити, що лише 1 із 51 741 пацієнта, яким була виконана трансплантація печінки між 1990 і 2002 роками, отримував статин.

Препаратами, які найчастіше посилюють токсичний вплив статинів, є циклоспорин і медикаменти, що впливають на метаболізм через посередництво цитохрому Р450 чи глюкуронідації. Ловастатин, симвастатин і аторвастатин метаболізуються через шлях CYP Р450 3А4, флювастатин метаболізується через шлях CYP 2С9, а правастатин і розувастатин не метаболізуються якоюсь значною мірою через шлях CYP. Інгібіторами CYP 3А4, щодо яких найчастіше повідомлялось, що вони підвищують ризик міопатії і рабдоміолізу, є еритроміцин, кларитроміцин, протигрибкові препарати кетоконазол та ітраконазол, інгібітори протеази індинавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, а також нефазодон. Антидепресанти флюоксетин, флувоксамін і сертралін також є інгібіторами CYP 3А4 і можуть мати потенціал посилювати токсичний вплив статинів. Дилтіазем, верапаміл і аміодарон є слабкими інгібіторами CYP 3А4, щодо них повідомлялося, що вони підвищують ризик міопатії при супутньому призначенні з симвастатином. Гемфіброзил інгібує глукуронідацію і тому підвищує рівні статину в сироватці. Фенофібрат є слабким інгібітором і не підвищує суттєво рівні симвастатину, правастатину чи розувастатину в сироватці.

Статинам приписували й інші досить рідкісні побічні ефекти, такі як периферична нейропатія і когнітивна дисфункція. У 16 повідомленнях про випадки периферичної нейропатії в пацієнтів, які приймали статини, симптоми переважно з’являлись у межах 2 місяців від ініціації терапії статином і зникали після відміни препарату. Однак у тривалих клінічних дослідженнях статинів периферичну нейропатію не виявляли частіше у групі статину, ніж у групі плацебо. Когнітивну функцію формально оцінювали у 2 дослідженнях. У дослідження HPS включили 20 536 пацієнтів і за ними стежили протягом 5 років. Між групами симвастатину і плацебо не було виявлено відмінностей щодо швидкості виникнення когнітивного порушення. Аналогічно у дослідженні PROSPER (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk) не виявили відмінностей у когнітивній функції між плацебо і правастатином у пацієнтів віком від 70 до 82 років.

Безпека високих доз статинів

Хоча загалом високі дози статинів досить добре толерувались у клінічних дослідженнях, було виявлено докази вищої частоти виникнення побічних ефектів, які призводили до припинення лікування. У довготривалих дослідженнях аторвастатину в дозі 80 мг (приблизно 5 років спостереження) частота припинення лікування внаслідок пов’язаних із препаратом побічних ефектів була вищою у групі високої дози (від 7% до 10%), порівняно з групою помірної дози (від 4% до 5%). Якщо базуватися на цих показниках, то менше ніж 1 із 20 і не більше ніж 1 із 50 відповідно відібраних пацієнтів змушені будуть припинити терапію аторвастатином у дозі 80 мг унаслідок пов’язаних із препаратом побічних ефектів. Для аналогії: кількість пацієнтів, яких треба буде пролікувати для запобігання 1 серцево-судинній події, становить від 19 до 23. У 2-річних дослідженнях, в які включали пацієнтів із гострими коронарними синдромами, не повідомлялось про частоту припинення лікування унаслідок побічних ефектів. У дослідженні A to Z симвастатин у дозі 80 мг приводив до незначно вищої частоти припинення лікування з приводу м’язових побічних ефектів (1,8%) порівняно з групою симвастатину в дозі 20 мг (1,5%). У дослідженні PROVE-IT у групі аторвастатину 80 мг виявили дещо вищу частоту (1,9% порівняно з 1,4% у групі правастатину 40 мг) вимушеного зниження доз препаратів унаслідок побічних ефектів чи підвищення рівня печінкових ферментів.

З кількох причин частота припинення лікування у клінічній практиці може бути вищою, якщо пацієнтам, які раніше не приймали статин, відразу призначити 80 мг аторвастатину чи симвастатину. Із клінічних як короткотермінових, так і довготермінових досліджень виключали індивідів, які не переносили статини, мали порушену функцію печінки чи нирок або отримували лікування іншими препаратами, які суттєво впливали на фармакокінетику статинів. Крім того, у довготермінові клінічні дослідження добирали учасників відповідно до їх здатності переносити статини. Наприклад, у дослідженні TNT був період входження, коли призначався аторвастатин у дозі 10 мг, і протягом цього періоду 3,6% суб’єктів були виключені унаслідок виникнення побічних ефектів. У дослідженні IDEAL переважна більшість учасників (75%) приймали статин до залучення у дослідження. У ретроспективному аналізі, в який включили понад 14 000 суб’єктів із 49 короткотермінових досліджень порівняння аторвастатину в дозі 10 мг і 80 мг, було виявлено подібну частоту припинення лікування внаслідок пов’язаних із препаратом побічних ефектів для плацебо (3%) та обох доз аторвастатину (3,5% і 1,8% відповідно для дози 10 і 80 мг). В одному дослідженні, в яке включили 900 пацієнтів з дисліпідемією і яких рандомізували на 1 з 4 доз аторвастатину, в пацієнтів, які отримували початкову дозу аторвастатину 80 мг, виявили частоту припинення лікування у зв’язку з побічними ефектами 17% порівняно з частотою 10% і 12% для доз 10 і 40 мг. В огляді 4 досліджень, в яких 1393 із 1586 пацієнтів були відразу рандомізовані на симвастатин у дозі 80 мг, частота припинення лікування унаслідок пов’язаних із препаратом побічних ефектів у групі 80 мг (2,5%) суттєво не відрізнялась від групи симвастатину 40 мг (1,9%).

М’язово-скелетна безпека

Порівнювати частоту значущих м’язових і печінкових побічних ефектів у дослідженнях статинів складно, оскільки повідомлення про ці ефекти не зовсім послідовні. Частота міопатії (або міозиту, які визначались як підвищення КК >10 × ВМН і наявність м’язових симптомів) і рабдоміолізу була досить низькою (≤ 0,7%) при різних дозах статинів (дані з 7 досліджень, в яких повідомлялось про ці побічні ефекти). Стосовно самого лише рабдоміолізу, то це ускладнення лікування траплялося дуже рідко, і найвища частота його була виявлена у групі симвастатину 80 мг (0,13%) в дослідженні A to Z. Частота рабдоміолізу в інших дослідженнях коливалась від 0% до 0,07% для симвастатину в дозі від 20 мг до 40 мг, правастатину в дозі 40 мг чи аторвастатину в дозі 10 мг, що було подібним до частоти від 0% до 0,06%, яка була виявлена у групах плацебо. Хоча в дослідженні TNT було повідомлено про 5 випадків рабдоміолізу (2 у суб’єктів, які отримували аторвастатин у дозі 80 мг), жоден із цих випадків не було пов’язано з активним лікуванням. У дослідженні IDEAL про 2 випадки рабдоміолізу повідомили у групі симвастатину від 20 до 40 мг і 2 випадки у групі аторвастатину 80 мг. Про жоден випадок пов’язаного з лікуванням рабдоміолізу не було повідомлено щодо 29 000 суб’єктів, що брали участь у 51 іншому дослідженні аторвастатину (дози від 10 до 80 мг). Підвищення рівня креатинкінази і м’язові симптоми, що відповідало визначенню міопатії, виникло в 1 суб’єкта в кожній із груп аторвастатину, що становило частоту 0,01% для аторвастатину в дозі 10 мг і 0,02% для аторвастатину в дозі 80 мг.

В огляді 49 досліджень аторвастатину пов’язана з лікуванням міальгія виникала з подібною частотою — 1,4% і 1,5% у суб’єктів, які отримували аторвастатин у дозі 10 або 80 мг, порівняно з частотою 0,7% щодо плацебо. Про персистентне підвищення креатинкінази >10 × ВМН без м’язових симптомів повідомили щодо 2 із 4798 суб’єктів (0,06%), які отримували аторвастатин у дозі 80 мг, і не було жодного такого випадку в групі аторвастатину 10 мг чи плацебо. Ретроспективний аналіз безпеки, проведений на даних дослідження PROVE-IT, підтверджує, що побічні ефекти статинів не пов’язані з досягнутим при лікуванні рівнем холестерину ЛПНГ. Побічні м’язові, печінкові та інші побічні ефекти виникали з такою самою частотою при різних досягнутих при лікуванні рівнях холестерину ЛПНГ, включаючи дуже низькі рівні <1,1 ммоль/л.

Причина дуже низької частоти виникнення міопатії при застосуванні аторвастатину в дозі 80 мг викликає дискусії. Аторвастатин лише дуже незначною мірою виводиться через нирки (< 2%), і тому його фармакокінетика не буде суттєво змінюватись у пацієнтів з порушенням функції нирок, що нерідко трапляється в пацієнтів з ІХС високого ризику. Хоч аторвастатин метаболізується ферментами CYP P450 3A4, інгібування цього шляху метаболізму не може підвищувати ступінь інгібування ГМГ КоА, оскільки активність препарату не змінюється. Більшість випадків індукованого статинами рабдоміолізу виникали, коли статин комбінували з гемфіброзилом. Менша частота повідомлень про рабдоміоліз при застосуванні аторвастатину може бути наслідком нижчого рівня цього препарату у плазмі після супутнього призначення з гемфіброзилом, ніж це спостерігають при застосуванні інших статинів. Вища частота міопатії і рабдоміолізу при застосуванні симвастатину може частково бути наслідком нижчої швидкості його кліренсу з плазми у старших пацієнтів порівняно з молодими. Вік не впливає на швидкість кліренсу з плазми ні аторвастатину, ні розувастатину.

Печінкова безпека

У 3 дослідженнях, де порівнювалась висока доза статину з помірною дозою, і найбільшому плацебо-контрольованому дослідженні статину (HPS) представлено дані про персистентні суттєві підвищення печінкових трансаміназ (АЛТ або АСТ > 3 × ВМН при двох чи більше послідовних вимірах). Хоча частота зростання печінкових ферментів була досить низькою (<1,3%), досягнення рівнів холестерину ЛПНГ нижче 2,6 ммоль/л при застосуванні 80 мг аторвастатину чи симвастатину викликало логарифмічне зростання персистентних підвищень печінкових ферментів порівняно з нижчими дозами статинів. Ці зростання були зворотними; зниження дози чи відміна статину викликали повернення рівнів ферментів до норми.

В огляді понад 14 000 пацієнтів, які були включені в 49 досліджень статинів, що тривали до 52 місяців, про холецистит і холелітіаз повідомляли в 0,25% суб’єктів, які отримували аторвастатин у дозі 10 мг, і в 0,29% суб’єктів, які отримували аторвастатин у дозі 80 мг. Про жоден випадок гепатиту не було повідомлено при застосуванні аторвастатину в дозі 10 мг (n = 7258). У групі аторвастатину 80 мг (n = 4798) у 5 суб’єктів було діагностовано гепатит як побічний ефект, і в 4 випадках гепатит розцінили як пов’язаний з лікуванням. Початок симптомів виникав у середньому через 4 тижні (від 1 до 8 тижнів) від ініціації лікування, і в усіх випадках симптоми гепатиту минули в межах 4 тижнів після відміни аторвастатину. Про 1 випадок гострого гепатиту повідомлялось серед 1586 суб’єктів, які отримували симвастатин у дозі 80 мг у домаркетингових дослідженнях, однак не було жодного випадку серйозного гепатобіліарного захворювання серед 2265 суб’єктів, які протягом 2 років отримували симвастатин у дослідженні A to Z.

У клінічній практиці вихідне підвищення печінкових трансаміназ < 3 × ВМН не є протипоказом для призначення терапії статином. Багато пацієнтів із діабетом, метаболічним синдромом чи ожирінням будуть мати неалкогольне жирове захворювання печінки або неалкогольний стеатогепатит, і рівні трансаміназ у них часто коливаються від 1,5 до 3 × ВМН. Після того, як вдалося встановити, що підвищення трансаміназ не є наслідком інших етіологій, можна розпочати терапію статином у низькій чи помірній дозі, але моніторуючи рівні АЛТ. Дозу статину можна титрувати вверх і при необхідності додавати інші ліпідознижуючі препарати, однак застосування ніацину в таких пацієнтів треба уникати через застереження стосовно гепатотоксичності. При довготривалій терапії статином ступінь підвищення трансаміназ, яке є наслідком жирового захворювання печінки, зменшується.

Рак

У проспективному метааналізі 14 досліджень помірних доз статинів суб’єкти, що отримували активний препарат, мали ту саму частоту раку, що й суб’єкти з групи плацебо, при періоді спостереження 6 років. У дослідженні TNT частота раку при періоді спостереження 5 років була незначно вищою у групі аторвастатину 80 мг порівняно з групою аторвастатину 20 мг, але ця відмінність не мала статистичної значущості. У дослідженні IDEAL частота раку була дещо нижчою у групі аторвастатину 80 мг порівняно з групами симвастатину 20 і 40 мг, але знову ж таки відмінність не мала статистичної значущості.

Безпека інших препаратів,
які знижують холестерин ЛПНГ > 50%

Лише кілька препаратів дають змогу знизити холестерин ЛПНГ > 50%: аторвастатин у дозі від 40 до 80 мг/день, розувастатин у дозі від 20 до 40 мг/день і симвастатин у дозі від 20 до 80 мг/день у комбінації з езетимібом у дозі 10 мг/день. У дослідженнях TNT і IDEAL, незважаючи на рекомендації для всіх учасників дотримуватися холестеринзнижуючої дієти і > 50% зниження холестерину ЛПНГ, при застосуванні аторвастатину в дозі 80 мг лише менше половини пацієнтів досягли рівня холестерину ЛПНГ <1,8 ммоль/л. Тому для досягнення такого низького рівня холестерину ЛПНГ багатьом пацієнтам необхідно буде ще більшою мірою змінювати стиль життя, а також додавати другий, а іноді й третій холестеринзнижуючий препарат. У пацієнтів, які отримують стабільну дозу статину, додаткового 10–20% зниження холестерину ЛПНГ можна досягти шляхом більш активної зміни стилю життя (вживання станолу або стеролвмісних продуктів, збільшення споживання розчинних волокон, обмеження насичених жирів, трансжирів і холестерину), додавання до лікуваня езетимібу, секвестрантів жовчних кислот або ніацину в дозі ≥ 2 грамів.

Розувастатин

У відкритому дослідженні ASTEROID (Effect of Very High-Intensity Statin Therapy on Regression of Coronary Atherosclerosis), в якому 507 пацієнтів отримували розувастатин у дозі 40 мг протягом 2 років, 3,7% учасників припинили терапію внаслідок пов’язаного з препаратом м’язового болю чи слабості, і ця частота перевищує аналогічний показник для аторвастатину в дозі 80 мг (дослідження IDEAL, 2,2%). У жодного учасника дослідження ASTEROID не виявили персистентної елевації КК >10 × ВМН, міопатії чи рабдоміолізу. Персистентну елевацію АЛТ виявили лише в 1 пацієнта (0,2%).

Стосовно ефективності, то розувастатин забезпечує приблизно 8% додаткове зниження холестерину ЛПНГ порівняно з аторвастатином, якщо розувастатин приймати в тій самій міліграмовій дозі. Розувастатин у дозі 20 мг знижує холестерин ЛПНГ приблизно на 52%, а в дозі 40 мг — на 59%. При застосуванні доз до 40 мг розувастатин викликає міопатію та порушення функції печінки з частотою ≤ 0,1% (аналіз 10 000 суб’єктів). Не було повідомлень про жоден випадок гепатиту чи печінкової недостатності. Протеїнурія виникала з такою самою частотою, що й при застосуванні інших статинів у високих дозах. Доза розувастатину 80 мг не була схвалена для застосування внаслідок надміру випадків рабдоміолізу. Фармакокінетичні властивості розувастатину відрізняються від симвастатину й аторвастатину, що може мати потенціал стосовно зниження м’язово-скелетної токсичності, однак це треба ще довести у тривалих клінічних дослідженнях.

Комбінована терапія

Езетиміб. Якщо цей препарат призначати одночасно зі статинами, то він дає змогу додатково знизити холестерин ЛПНГ на 15–20%. Коли езетиміб призначали з дозами симвастатину 20 мг чи аторвастатину 10 мг, то це приводило до приблизно 50% зниження холестерину ЛПНГ і до додаткового 5% зниження холестерину ЛПНГ при кожному наступному подвоєнні дози статину.

Комбінація езетимібу з симвастатином викликала подібну частоту припинення лікування у зв’язку з побічними ефектами порівняно з монотерапією симвастатином. Не було виявлено відмінностей у частоті пов’язаних з м’язами побічних ефектів між 4558 суб’єктами, що отримували езетиміб + симвастатин, і 2563 суб’єктами, що отримували сам симвастатин (12-тижневі дослідження). Елевація креатинкінази >10 × ВМН з м’язовими симптомами виникала рідко при будь-якому виді лікування (≤ 0,1%). Елевація печінкових ферментів ≥ 3 × ВМН при двох чи більше послідовних вимірюваннях виникала в 1,4% із 925 суб’єктів, що отримували езетиміб + статин, порівняно з 0,4% із 936 суб’єктів, які отримували лише статин.

Ніацин. Хоча ніацин у дозах від 1,0 до 1,5 г підвищує рівень холестерину ліпопротеїнів високої густини (ЛПВГ), його додавання до низьких доз статинів не дає змоги додатково знизити рівень холестерину ЛПНГ. Однак якщо до статинів додавати ніацин у дозі 2 г, то вдається додатково знизити холестерин ЛПНГ від 9 до 24%. Профіль побічних ефектів обмежує широке застосування ніацину. Не можна перевищувати дозу ніацину 2 г, оскільки при вищих дозах були повідомлення про фульмінантну гепатотоксичність. Перед застосуванням комбінації статину з ніацином треба уважно зважити переваги подальшого зниження холестерину з потенційним ризиком такого комбінованого лікування, особливо якщо застосовують дози ніацину ≥1 г/день.

Препарати, що зв’язують жовчні кислоти. Якщо до монотерапії статином додати секвестрант жовчних кислот колесевелам у дозі від 2,3 до 3,8 г, то це дає змогу додатково знизити холестерин ЛПНГ на 8–16%. Колесевелам має кілька переваг над старішим поколінням секвестрантів жовчних кислот: менше побічних ефектів з боку ШКК і мінімальне втручання в абсорбцію інших препаратів, до того ж і його можна приймати у вигляді 6 великих таблеток на день. Секвестранти жовчних кислот системно не абсорбуються і тому не мають впливу на м’язи чи печінку. Секвестранти жовчних кислот треба призначати обережно, коли рівень тригліцеридів перевищує 3,4 ммоль/л, оскільки вони можуть суттєво посилити гіпертригліцеридемію.

Фібрати. Фібрати не вважаються ефективними препаратами для зниження рівня холестерину ЛПНГ, тому їх не слід застосовувати як додаткове лікування для більш агресивного зниження холестерину ЛПНГ. Додавання до лікування фібрату можна розглядати тоді, коли намагаються досягти більш агресивних цільових рівнів холестерину не-ЛПВГ, а також для пацієнтів з вираженою гіпертригліцеридемією (> 5,5 ммоль/л). Однак історично комбінація фібрату зі статином викликала найбільші занепокоєння стосовно безпеки лікування. Згідно з базою даних FDA, 38% усіх повідомлень про рабдоміоліз при застосуванні статинів стосувалися тих ситуацій, коли статин приймали у комбінації з фібратом. Однак ризик застосування статину з гемфіброзилом у 15 разів перевищує ризик застосування статину з фенофібратом. Було засвідчено, що гемфіброзил інгібує глюкуронідацію статину, що є другим шляхом метаболізму статинів у печінці. Збільшення дози статину при комбінації з гемфіброзилом геометрично буде збільшувати частоту міопатії. Фенофібрат не впливає на глюкуронідацію статину і може бути більш безпечним вибором при необхідності комбінованої терапії.

Дані, отримані від приблизно 1000 суб’єктів, які отримували фенофібрат разом зі статином у дослідженні FIELD, дають змогу припустити, що така комбінація суттєво не збільшує ризику міопатії в пацієнтів низького ризику з діабетом.

На жаль, є дуже мало даних стосовно комбінації фенофібрату з найвищими дозами статинів, і таке лікування треба застосовувати з максимальною обережністю і лише після того, як було встановлено безпеку й ефективність нижчих доз статинів.

Висновки

Оскільки багато пацієнтів з ІХС чи еквівалентами ризику ІХС потребують > 50% зниження рівня холестерину ЛПНГ для досягнення його цільового рівня < 2,6 ммоль/л, вселяє оптимізм те, що терапія найвищими дозами аторвастатину, симвастатину і розувастатину добре переноситься у відповідно дібраних пацієнтів. У рандомізованих клінічних дослідженнях було виявлено низьку частоту серйозних м’язово-скелетних (< 0,6%) чи печінкових (<1,3%) побічних ефектів, однак дещо вищу частоту персистентного підвищення печінкових трансаміназ при застосуванні аторвастатину в дозі 80 мг і вищу частоту міопатії і рабдоміолізу при застосуванні симвастатину в дозі 80 мг. Досягнення більш агресивного (на розсуд лікаря) цільового рівня холестерину ЛПНГ <1,8 ммоль/л резервують для пацієнтів найвищого ризику, які мають найбільшу ймовірність отримати користь від такого активного лікування. Хоча для досягнення цільового рівня холестерину ЛПНГ <1,8 ммоль/л необхідна висока доза статину або комбіноване лікування, треба сказати, що безпека додавання інших ліпідознижуючих препаратів до високої дози статину не була адекватно встановлена у клінічних дослідженнях. Малоймовірно, що езетиміб і колесевелам збільшують ризик міопатії, якщо їх застосовувати в комбінації з високою дозою статину, однак при такому лікуванні дещо збільшується частота елевації печінкових ферментів. Хоча комбінація ніацину чи фенофібрату з помірною дозою статинів є достатньо безпечною, безпеку таких комбінацій з високими дозами статинів ще необхідно встановити. Щоб зменшити ризик побічних ефектів, лікарі повинні оцінювати специфічні характеристики пацієнтів, а саме літній вік, стать, індекс маси тіла, зменшення швидкості клубочкової фільтрації та інші характеристики, на основі яких можна передбачити м’язову чи печінкову токсичність статинів, особливо коли планують застосувати високу дозу статину чи комбіноване лікування.

Підготував Володимир Павлюк

Література

*Препарат зареєстрований в Україні компанією “Файзер” під назвою ЛІПРИМАР.