У фокусі уваги онкологів
ЦЕТУКСИМАБ И ХИМИОТЕРАПИЯ В ПЕРВИЧНОМ ЛЕЧЕНИИ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА
Сокращенное изложение
Колоректальный рак занимает третье место в мире по заболеваемости среди всех злокачественных новообразований1. Приблизительно у 25% пациентов диагноз колоректального рака устанавливается уже при наличии отдаленных метастазов, при этом у 40–50% лиц с впервые установленным диагнозом метастазы будут выявлены позже. Стандартное лечение первой линии заключается в применении комбинаций фторурацила с лейковорином и иринотеканом2,3 или оксалиплатином4, возможно, в сочетании с бевацизумабом5.
Моноклональное антитело, относящееся к иммуноглобулинам класса G1, цетуксимаб (Эрбитукс), направленное против рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР), эффективно в комбинации с иринотеканом у больных метастатическим колоректальным раком, а также в качестве монотерапии у пациентов с прогрессированием метастатического колоректального рака на фоне лечения иринотеканом6,7. В исследованиях 1 и 2 фаз была засвидетельствована эффективность цетуксимаба при включении его в комбинированные схемы химиотерапии с иринотеканом8,9 или оксалиплатином10,11,12 в первой линии лечения.
Отсутствуют надежные биомаркеры, позволяющие спрогнозировать ответ на лечение цетуксимабом, однако анализ результатов терапии в зависимости от статуса мутаций гена KRAS вселяет оптимизм. Ген KRAS кодирует небольшой белок G, являющийся связующим элементом активированного рецептора, к которому прикрепляется лиганд, и внутриклеточного биохимического сигнального каскада РЭФР. Мутации в ключевых участках гена, чаще всего в кодонах 12 и 13, приводят к постоянной передаче сигнала, связанного с KRAS. Все больше доказательств свидетельствуют о том, что опухоли с мутациями гена KRAS не чувствительны к цетуксимабу13,14,15,16,17 и моноклональному анти-РЭФР — представителю иммуноглобулинов класса G2 — панитумумабу18,19.
В кооперированном исследовании 3 фазы CRYSTAL (аббрев. с англ. Цетуксимаб Combined with Irinotecan in First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer) оценивалась эффективность и безопасность иринотекана в комбинации с упрощенной схемой химиотерапии с фторурацилом и лейковорином (FOLFIRI) плюс цетуксимаб20 в первичном лечении метастатического колоректального рака. Также был проведен ретроспективный подгрупповой анализ с целью определения влияния мутаций гена KRAS опухолей на результаты лечения.
МЕТОДЫ
Пациенты
В исследование включались пациенты в возрасте 18 лет и старше с гистологически подтвержденным диагнозом аденокарциномы ободочной и прямой кишки и впервые выявленными отдаленными метастазами, которые невозможно радикально удалить хирургическим путем, экспрессией РЭФР, засвидетельствованной иммуногистохимическим методом, показателем общего состояния на уровне 2 и ниже по шкале восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) и нормальной функцией печени, почек и кроветворных органов. Критериями исключения являлись: предшествующее лечение анти-РЭФР препаратами или получение химиотерапии на основе иринотекана, или других видов химиотерапии по поводу метастатического колоректального рака, завершение адъювантного лечения за 6 и менее месяцев до получения исследуемого препарата, применение лучевой терапии, хирургическое вмешательство (за исключением диагностической биопсии) или прием любого экспериментального препарата на протяжении 30 дней до начала лечения в данном исследовании.
Протокол исследования был одобрен независимыми комитетами по вопросам этики и регуляторными органами каждой страны. Исследование проводилось в соответствии с принципами Гельсинкской декларации (октябрь 1996). Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.
Схема исследования
Данный проект представлял собой открытое рандомизированное кооперированное исследование, в котором сравнивались 14-дневные циклы лечения цетуксимабом в сочетании с химиотерапией по схеме FOLFIRI с монохимиотерапией FOLFIRI. Рандомизация пациентов происходила в соотношении 1:1 в одну из групп лечения со стратификацией, факторами которой являлись показатель общего состояния по шкале ECOG (0 или 1, в противовес 2) и регион (исследовательские центры в Западной Европе, в противовес центрам в Восточной Европе, в противовес центрам за пределами Европы).
Первичным конечным показателем являлась выживаемость без прогрессирования заболевания и под этим подразумевалось время с момента рандомизации до прогрессирования болезни или смерти по любой причине на протяжении 60 дней после последней оценки опухоли или рандомизации. Вторичными конечными показателями являлись: общая выживаемость, частота оптимального ответа в целом (относительное число пациентов с подтвержденным полным ответом или частичным опухолевым ответом, под которым подразумевался ответ, сохранявшийся как минимум 28 дней), и конечные показатели безопасности (включая частоту и тип побочных эффектов, результатов лабораторных исследований и жизненных функций).
Мы проспективно проанализировали число пациентов, перенесших радикальное хирургическое вмешательство (любая резекция метастазов или полное удаление всех очагов до R0). Применялся ретроспективный подгрупповой анализ для оценки взаимосвязи между выживаемостью без прогрессирования болезни, общей выживаемостью или частотой ответа и мутациями гена KRAS опухолей. Независимым наблюдательным комитетом (в составе радиологов и онкологов) был проведен запланированный слепой ретроспективный анализ (на основе модифицированных критериев Всемирной организации здравоохранения) клинических данных и результатов радиологической оценки с целью определения даты прогрессирования и оптимального общего ответа.
Исследование было спланировано компанией Merck (Дармштадт) совместно с ведущим научно-исследовательским центром. Данные собирались главными исследователями каждого центра, при этом статистический анализ осуществлялся контрактной исследовательской организацией (Quintiles) под наблюдением компании-спонсора (Дармштадт). Ведущий научно-исследовательский центр имел доступ ко всем данным и отвечал за полноту и точность собранных данных и результатов анализа.
Лечение
В 1-й день каждого 14-дневного цикла в ходе исследования пациентам из группы химиотерапии по схеме FOLFIRI производилась инфузия иринотекана в дозе 180 мг на квадратный метр площади поверхности тела (30-90-минут); инфузия рацемата лейковорина или L-лейковорина соответственно в дозе 400 или 200 мг на квадратный метр площади поверхности тела (120-минут); вводился фторурацил болюсным методом в дозе 400 мг на квадратный метр площади поверхности тела с последующей продолжительной инфузией на протяжении 46 часов в дозе 2400 мг на квадратный метр площади поверхности тела.
Во время исследования пациенты в группе комбинации цетуксимаб–FOLFIRI получали цетуксимаб посредством 120-минутной инфузии в первый день (400 мг на квадратный метр площади поверхности тела) с последующей 60-минутной инфузией цетуксимаба (250 мг на квадратный метр площади поверхности тела раз в неделю) (рис. 1). Химиотерапия по схеме FOLFIRI назначалась после инфузии цетуксимаба в первый день каждого цикла.
Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания, развития недопустимых токсических эффектов или отказа пациента от дальнейшего участия в исследовании. В случае развития токсических эффектов цетуксимаба (предварительно определенных) разрешалось вносить изменения в схему лечения согласно протоколу исследования.
Рисунок 1. Оценка выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости по Каплану-Мейеру в популяции основного анализа и среди пациентов с диким типом KRAS в зависимости от группы лечения.
На рисунке А
продемонстрирована выживаемость без
прогрессирования заболевания у 1198 пациентов
популяции основного анализа. Коэффициент
риска для группы комбинации цетуксимаб–FOLFIRI,
по сравнению с группой монохимиотерапии
по схеме FOLFIRI составлял 0,85 (95% ДИ, от 0,72
до 0,99; P = 0,048 по результатам теста логарифмического
ряда). Средняя выживаемость без прогрессирования
в группе применения комбинации цетуксимаб–FOLFIRI
составляла 8,9 месяца (95% ДИ, от 8,0 до 9,5),
в противовес 8,0 месяца (95% ДИ, от 7,6 до 9,0)
в группе монохимиотерапии FOLFIRI. На рисунке
B продемонстрирована общая выживаемость
среди 1198 пациентов в популяции основного
анализа. Коэффициент риска смерти в группе
комбинации цетуксимаб–FOLFIRI, по сравнению
с группой только химиотерапии FOLFIRI составлял
0,93 (95% ДИ, от 0,81 до 1,07; P = 0,31 по результатам
теста логарифмического ряда). Средняя
общая выживаемость в группе комбинации
цетуксимаб–FOLFIRI составляла 19,9 месяца
(95% ДИ, от 18,5 до 21,3), в противовес 18,6 месяца
(95%ДИ, от 16,6 до 19,8) в группе химиотерапии
FOLFIRI. Рисунок C отражает выживаемость
без прогрессирования среди 348 пациентов
с диким типом KRAS опухолей. Коэффициент
риска прогрессирования в группе применения
комбинации цетуксимаб–FOLFIRI по сравнению
с группой химиотерапии FOLFIRI составлял
0,68 (95% ДИ, от 0,50 до 0,94; P = 0,02). Средняя выживаемость
без прогрессирования в группе
лечения комбинацией цетуксимаб–FOLFIRI
составляла 9,9 месяца (95% ДИ, от 8,7 до 14,6),
по сравнению с 8,7 месяца (95% ДИ, от 7,4 до
9,9) в группе химиотерапии FOLFIRI. На рисунке
D показана общая выживаемость в группе
348 пациентов с диким типом KRAS опухолей.
Коэффициент риска смерти в группе лечения
комбинацией цетуксимаб–FOLFIRI по сравнению
с группой монохимиотерапии FOLFIRI составлял
0,84 (95% ДИ, от 0,64 до 1,11). Средняя общая выживаемость
в группе комбинации цетуксимаб–FOLFIRI
составляла 24,9 месяца (95% ДИ, от 22,2 до 27,8)
в противовес 21,0 месяца (95% ДИ, от 19,2 до
25,7) в группе только FOLFIRI.
Оценка
Каждые 8 недель до момента прогрессирования заболевания выполнялась компьютерная томография или магнитно-резонансная томография. Контрольная оценка осуществлялась каждые 3 месяца. Постоянно регистрировали побочные эффекты (тяжесть которых оценивалась по критериям токсичности Национального института рака США, версия 2.0) и факт приема сопутствующих препаратов.
Статус гена KRAS
ДНК, выделенные из фиксированных формалином парафиновых блоков с материалом опухолей, исследовались на предмет наличия мутаций гена KRAS в кодонах 12 и 13 путем полимеразной цепной реакции (ПЦР) 21 (с применением LightMix k-ras Gly12 анализа, TIB MOLBIOL). Амплификация последовательности дикого типа гена KRAS по методу ПЦР подавлялась путем внесения в реакционную смесь олигомера нуклеиновой кислоты с замкнутой цепью22, охватывающего кодоны 12 и 13 гена KRAS.
Статистический анализ
Цель заключалась в подборе достаточного числа пациентов для регистрации 633 случаев опухолевой прогрессии, что позволило бы достичь статистической мощности 80% для отклонения исходной гипотезы об отсутствии статистически значимой разности в выживаемости без прогрессирования болезни в двух группах лечения с коэффициентом риска 0,8 и достоверностью по результатам двухстороннего логарифмического теста на уровне 5%. Все методы статистического анализа определялись заранее. Все полученные показатели P являются двухсторонними и не скорригированы для многократного тестирования.
Анализ выживаемости без прогрессирования заболевания базировался на кривых Каплана-Мейера (оценки результат-лимит) 23, он проводился на материале всех пациентов, получивших как минимум одну дозу исследуемого препарата. Результаты в двух группах лечения сравнивались при помощи теста логарифмического ряда24 после распределения в зависимости от показателя общего состояния по шкале ECOG и региона. Вторичный анализ эффективности являлся вспомогательным, пробным и не подтверждающим. Показатели частоты оптимального общего ответа и радикального хирургического вмешательства в группах лечения сравнивались при помощи теста Кохрен–Ментеля–Гензеля25, стратифицированного в зависимости от рандомизации. Методы анализа эффективности повторялись в подгруппах с выборками, в которых можно было оценить статус мутаций KRAS (популяция KRAS). Гетерогенность эффекта лечения в подгруппах с диким или мутантным геном KRAS оценивалась ретроспективно с помощью статистического теста для взаимодействия, применявшегося в модели Кокса для оценки выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости, при этом для оценки общей частоты ответы использовалась модель логистической регрессии. Коэффициенты риска и вероятности вычислялись для группы цетуксимаба плюс FOLFIRI по сравнению с монохимиотерапией FOLFIRI.
В анализ безопасности использовались данные всех пациентов, получивших, как минимум, одну дозу исследуемого препарата. Побочные эффекты классифицировались согласно терминологии Медицинского словаря для регуляторных органов (версия 10.0), а также в соответствии с предварительно определенными категориями особых побочных эффектов.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Пациенты
С июля 2004 года по ноябрь 2005 года в 189 из 201 исследовательского центра было включено 2020 пациентов, при этом 1217 пациентов было рандомизировано, из которых 1198 в дальнейшем получали лечение (599 в каждой из групп) в 184 центрах (рис. 2). Четыре пациента получили лечение, однако не былирандомизированы; таким образом, популяция анализа безопасности включала данные 1202 пациентов (600 получали цетуксимаб плюс FOLFIRI и 602 получали только химиотерапию FOLFIRI).
В популяции безопасности средняя продолжительность лечения цетуксимабом в группе цетуксимаб+FOLFIRI составляла 25,0 недели (интерквартильный диапазон, 12,9 до 40,4), а средняя продолжительность лечения иринотеканом составляла 26,0 недели (интерквартильный диапазон, 14,0 до 40,3), тогда как средняя продолжительность лечения фторурацилом — 26,0 недели (интерквартильный диапазон, 13,8 до 40,4). В группе монохимиотерапии FOLFIRI средняя продолжительность лечения иринотеканом составляла 25,7 недели (интерквартильный диапазон, 15,1 до 35,9), фторурацилом — 25,7 недели (интерквартильный диапазон, 14,9 до 36,0). Средний период контрольного наблюдения достигал 29,9 месяца (95% доверительный интервал [ДИ], 29,1 до 30,5) в группе цетуксимаба+химиотерапия FOLFIRI и 29,4 месяца (95% ДИ, 28,8 до 30,4) в группе монохимиотерапии FOLFIRI. Состояние семи пациентов не возможно было отследить в период контрольного наблюдения — двоих в группе применения цетуксимаб–FOLFIRI и пятерых в группе монохимиотерапии FOLFIRI. В популяции основного анализа химиотерапию с анти-РЭФР антителом или без него по завершению исследования получили соответственно 63,9% и 6,2% пациентов группы цетуксимаба плюс FOLFIRI, и соответственно 68,8% и 25,4% в группе только химиотерапии FOLFIRI. Результаты были подобны таковым в популяции KRAS.
Группы исследования были хорошо уравновешены по своим исходным характеристикам, касавшимся пациентов, заболевания и лечения (таблица 1). Всего 60,5% пациентов популяции испытуемых были представлены лицами мужского пола, у 96,5% показатель общего состояния по шкале ECOG сохранялся на уровне 0 или 1, при этом первичная опухоль локализировалась в ободочной кишке у 60,2% пациентов.
| Характеристика | Популяция основного анализа | Популяция KRAS | Дикий тип KRAS | Мутантный KRAS | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Цетуксимаб
плюс FOLFIRI (N = 599) |
Только FOLFIRI (N = 599) |
Цетуксимаб
плюс FOLFIRI (N = 277) |
Только FOLFIRI (N = 263) |
Цетуксимаб
плюс FOLFIRI (N = 172) |
Только FOLFIRI (N = 176) |
Цетуксимаб
плюс FOLFIRI (N = 105) |
Только FOLFIRI (N = 87) | |
| Мужской пол (%) | 61,6 | 59,4 | 62,1 | 53,2 | 61,0 | 54,5 | 63,8 | 50,6 |
| Возраст (лет) | ||||||||
| Средний | 61 | 61 | 61 | 62 | 61 | 60,5 | 62 | 63 |
| Диапазон | 22–82 | 19–84 | 22–79 | 22–79 | 24–79 | 22–79 | 22–79 | 32–79 |
| Регион (%) | ||||||||
| Восточная Европа | 33,9 | 33,6 | 50,2 | 51,7 | 48,8 | 48,9 | 52,4 | 57,5 |
| Западная Европа | 43,7 | 44,6 | 41,9 | 43,3 | 41,3 | 46,0 | 42,9 | 37,9 |
| За пределами Европы | 22,4 | 21,9 | 7,9 | 4,9 | 9,9 | 5,1 | 4,8 | 4,6 |
| Статус общего состояния по ECOG (%)† | ||||||||
| 0 | 55,1 | 53,1 | 55,2 | 54,8 | 57,6 | 59,1 | 51,4 | 46,0 |
| 1 | 41,1 | 43,4 | 40,8 | 42,6 | 38,4 | 36,9 | 44,8 | 54,0 |
| 2 | 3,5 | 3,5 | 4,0 | 2,7 | 4,1 | 4,0 | 3,8 | 0,0 |
| Лабораторные показатели (%) | ||||||||
| Лактат дегидрогеназа >ВГН | 44,6 | 44,7 | 46,9 | 44,5 | 46,5 | 41,5 | 47,6 | 50,6 |
| Щелочная фосфатаза ≥300 Ед/литр | 11,9 | 13,3 | 10,1 | 9,9 | 8,1 | 9,7 | 13,3 | 10,3 |
| Уровень лейкоцитов >10,000/мм3 | 19,9 | 15,7 | 16,6 | 20,2 | 16,3 | 16,5 | 17,1 | 27,6 |
| Предшествующее лечение (%) | ||||||||
| Адъювантная химиотерапия | 18,9 | 17,4 | 16,2 | 14,8 | 19,2 | 16,5 | 11,4 | 11,5 |
| Лучевая терапия | 10,5 | 11,7 | 12,6 | 12,9 | 16,9 | 13,6 | 5,7 | 11,5 |
| Локализация первичной опухоли (%) | ||||||||
| Ободочная кишка | 59,8 | 60,4 | 58,1 | 59,3 | 55,2 | 58,5 | 62,9 | 60,9 |
| Прямая кишка | 38,1 | 37,6 | 40,4 | 39,9 | 44,2 | 40,9 | 34,3 | 37,9 |
| Ободочная или прямая кишка | 2,0 | 1,8 | 1,1 | 0,8 | 0,6 | 0,6 | 1,9 | 1,1 |
| Недостаточно данных | 0,2 | 0,2 | 0,4 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 1,0 | 0,0 |
| Метастазы (%) | ||||||||
| В одной или двух локализациях | 83,5 | 86,1 | 84,8 | 84,4 | 86,0 | 84,7 | 82,9 | 83,9 |
| В одной или двух локализациях | 20,4 | 22,4 | 18,8 | 21,3 | 19,8 | 18,2 | 17,1 | 27,6 |
| * FOLFIRI
— это комбинированная схема
химиотерапии, в которую входят фторурацил,
иринотекан и лейковорин; ВГН — верхняя
граница нормы.
† Показатель общего состояния по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) может находиться в пределах от 0 до 2, причем больший показатель соответствует худшему состоянию. | ||||||||
Эффективность
Прогрессирование болезни было зарегистрировано у 298 пациентов в группе цетуксимаба плюс FOLFIRI и у 322 пациентов, получавших только химиотерапию по схеме FOLFIRI; лечение комбинацией цетуксимаб–FOLFIRI сопровождалось снижением риска прогрессирования на 15% в противовес монохимиотерапии по схеме FOLFIRI (скорригированный коэффициент риска для комбинации цетуксимаб–FOLFIRI, 0,85; 95% ДИ, от 0,72 до 0,99; P = 0,048) (рисунок 1а и таблица 2). Средняя выживаемость без прогрессирования заболевания составляла 8,9 месяца в группе цетуксимаба плюс FOLFIRI и 8,0 месяца в группе монохимиотерапии FOLFIRI. На момент завершения сбора данных о выживаемости 31 декабря 2007 года было зарегистрировано 412 случаев смерти в группе лечения комбинацией цетуксимаб–FOLFIRI и 416 случаев в группе монохимиотерапии по схеме FOLFIRI. Скорригированный коэффициент риска смерти при лечении комбинацией цетуксимаб плюс FOLFIRI составлял 0,93 (95% ДИ, от 0,81 до 1,07; P = 0,31) (рисунок 1B). Средняя общая выживаемость составляла 19,9 месяца в группе комбинации цетуксимаб–FOLFIRI и 18,6 месяца в группе исключительно химиотерапии по схеме FOLFIRI (таблица 2). Полный или частичный ответ на лечение подтвердился у 281 пациента (46,9%) в группе комбинации цетуксимаб плюс FOLFIRI и у 232 пациентов (38,7%) в группе монохимиотерапии по схеме FOLFIRI. Скорригированный коэффициент риска ответа опухоли в группе комбинации цетуксимаб–FOLFIRI, по сравнению только с химиотерапией по схеме FOLFIRI, составлял 1,40 (95% ДИ, от 1,12 до 1,77; P = 0,004) (таблица 2). Частота хирургического вмешательства по поводу метастазов была выше в группе комбинации цетуксимаб–FOLFIRI, чем в группе исключительно химиотерапии FOLFIRI (7,0% в противовес 3,7%), аналогично как и частота выполнения резекции с радикализмом R0 до прогрессирования заболевания (4,8%, в противовес 1,7%; коэффициент риска для комбинации цетуксимаб–FOLFIRI, 3,02; 95% ДИ, от 1,45 до 6,27; P = 0,002).
| Показатель | Цетуксимаб плюс FOLFIRI (N = 599) | Только FOLFIRI (N = 599) | Коэффициент риска и коэффициент вероятности (95% ДИ)† | Коэффициент Р‡ |
|---|---|---|---|---|
| Выживаемость без прогрессирования | ||||
| Случаи прогрессирования — количество (%) | 298 (49,7) | 322 (53,8) | 0,85 (0,72–0,99) | 0,048 |
| Месяцы жизни без прогрессирования — в среднем (95% ДИ) | 8,9 (8,0-9,5) | 8,0 (7,6-9,0) | ||
| Общая выживаемость | ||||
| Случаи смерти — количество (%) | 412 (68,8) | 416 (69,4) | 0,93 (0,81–1,07) | 0,31 |
| Общая выживаемость (месяцы) — в среднем (95% ДИ) | 19,9 (18,5–21,3) | 18,6 (16,6–19,80 | ||
| Ответ — число (%) | ||||
| Полный ответ | 3 (0,5) | 2 (0,3) | ||
| Частичный ответ | 278 (46,4) | 230 (38,4) | ||
| Стабилизация болезни | 224 (37,4) | 280 (46,7) | ||
| Частота общего ответа на лечение | ||||
| Количество (%) | 281 (46,9) | 232 (38,7) | 1,40 (1,12–1,770 | 0,004 |
| 95% ДИ | 42,9–51,0 | 34,8–42,8 | ||
* FOLFIRI — это комбинированная схема химиотерапии, состоящая из фторурацила, иринотекана и лейковорина. † Приведенные показатели являются коэффициентами риска, за исключением частоты общего ответа, для которого указаны коэффициенты вероятности ‡ Коэффициенты Р вычислялись с помощью стратифицированного теста логарифмического ряда или, как и для частоты общего ответа, стратифицированного теста Кохрена-Ментеля-Гензеля. | ||||
Подгрупповой анализ в зависимости от наличия мутации KRAS
Материал опухолей, полученный на исходном этапе исследования от 540 пациентов, был пригоден для анализа на предмет мутаций KRAS; материал от остальных пациентов был либо в недостаточном количестве, либо отсутствовал вообще. Опухоли 348 пациентов (64,4%) характеризовались диким типом KRAS, а у 192 пациентов (35,6%) — имели место мутации KRAS. В группе только химиотерапии FOLFIRI было больше пациентов с диким типом KRAS, чем в группе комбинации цетуксимаб–FOLFIRI (66,9% в противовес 62,1%). Коэффициенты риска прогрессирования были подобны таковым в популяции основного анализа (0,85) и в популяции KRAS (0,82).
Взаимосвязь между мутационным статусом KRAS и лечением, с точки зрения выживаемости без прогрессирования болезни, не являлась достоверной (P = 0,07), к тому же не прослеживалось четкой взаимосвязи с общей выживаемостью (P = 0,44). При этом наблюдалась четкая взаимозависимость между мутациями и опухолевым ответом (P = 0,03).
Коэффициенты риска для выживаемости без прогрессирования болезни у пациентов, получавших цетуксимаб плюс FOLFIRI, по сравнению с пациентами в группе монохимиотерапии FOLFIRI, составляли 0,68 (P = 0,02) и 1,07 (P = 0,75) соответственно у пациентов с диким и мутантным типом гена KRAS (рисунок 1C и рисунок 2A). Средняя выживаемость без прогрессирования заболевания в группах комбинации цетуксимаб–FOLFIRI и монохимиотерапии FOLFIRI составляли соответственно 9,9 месяца и 8,7 месяца в популяции пациентов с диким типом KRAS, и 7,6 и 8,1 месяца у пациентов с мутациями KRAS. Коэффициенты, связанные собщей выживаемостью в популяциях пациентов с диким и мутантным типом KRAS, составляли соответственно 0,84 и 1,03 (рисунок 1D и рисунок 2A). Средняя общаявыживаемость в группе комбинации цетуксимаб–FOLFIRI и группе монохимиотерапии FOLFIRI составляли 24,9 месяца и 21,0 месяца соответственно у пациентов с диким типом KRAS, и 17,5 и 17,7 месяца соответственно в популяции больных с мутациями KRAS. Среди пациентов с диким типом гена KRAS опухолей частота ответа в группекомбинации цетуксимаб–FOLFIRI была 59,3%, а в группе монохимиотерапии FOLFIRI — 43,2% (коэффициент вероятности, 1,91; 95% ДИ, от 1,24 до 2,93) (рисунок 2B). Среди пациентов с мутантным геном KRAS опухолей частота ответа составляла 36,2% в группе комбинации цетуксимаб–FOLFIRI и 40,2% в группе только химиотерапии FOLFIRI (коэффициент вероятности, 0,80; 95% ДИ, от 0,44 до 1,45).
Рисунок 2. Коэффициенты вероятности общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования болезни и коэффициенты вероятности с ответом опухоли в зависимости от наличия мутаций KRAS опухолей.
В популяции основного анализа коэффициент вероятности выживаемости без прогрессирования заболевания при лечении комбинацией цетуксимаб плюс FOLFIRI, по сравнительно с монохимиотерапией FOLFIRI, был существенным (P = 0,048) (рисунок А), аналогично коэффициенту вероятности ответа опухоли при применении комбинации цетуксимаб плюс FOLFIRI (P = 0,004) (Рисунок B). Взаимосвязь между группой лечения и статусом KRAS существенно не влияла на показатели выживаемости без прогрессирования заболевания (P = 0,07) и общей выживаемости (P = 0.44) (рисунок А), однако была значимой для ответа на лечение (P = 0,03) (рисунок B). На обоих рисунках, размеры кругов пропорциональны числу пациентов.
Побочные эффекты
Общая частота побочных эффектов 3 или 4 степени тяжести составляла 79,3% в группе комбинации цетуксимаб–FOLFIRI и 61,0% в группе монохимиотерапии FOLFIRI(P < 0,001) (таблица 3); частота любых побочных эффектов, за исключением кожных реакций, составляла 74,0% в группе комбинации цетуксимаб–FOLFIRI. Применение цетуксимаба плюс FOLFIRI, по сравнению с монохимиотерапией FOLFIRI, сопровождалось значительно большей частотой кожных реакций (всех) (19,7%, в противовес 0,2%, P < 0,001) и угревой сыпи (16,2% в противовес 0,0%, P < 0,001). Кожных реакций или угревой сыпи 4 степени тяжести зарегистрировано не было. Средняя выживаемость без прогрессирования заболевания среди пациентов в группе комбинации цетуксимаб–FOLFIRI увеличивалась по мере усугубления степени тяжести сыпи. В группе комбинации цетуксимаб плюс FOLFIRI частота диареи 3 или 4 степени тяжести оказалась выше (15,7%, в противовес 10,5% на фоне монохимиотерапии FOLFIRI; P = 0,008), так же, как и частота инфузионных реакций (2,5%, в противовес 0,0%, P < 0,001), однако указанные нежелательные явления удавалось контролировать путем коррекции схемы лечения, как предусматривал протокол исследования. Частота серьезных побочных эффектов достигала 26,0% при лечении цетуксимабом плюс FOLFIRI и 19,3% на фоне монохимиотерапии FOLFIRI. Не было зарегистрировано случаев смерти, связанной с цетуксимабом.
| Термин словаря MedDRA† | Цетуксимаб плюс FOLFIRI (N = 600) | Только FOLFIRI (N = 602) | Коэффициент Р |
|---|---|---|---|
| Количество (%) | |||
| Все | 476 (79,3) | 367 (61,0) | < 0,001 |
| Нейтропения ‡ | 169 (28,2) | 148 (24,6) | 0,16 |
| Лейкопения | 43 (7,2) | 31 (5,1) | 0,15 |
| Диарея | 94 (15,7) | 63 (10,5) | 0,008 |
| Общая слабость | 32 (5,3) | 28 (4,7) | 0,59 |
| Сыпь | 49 (8,2) | 0 | < 0,001 |
| Угревой дерматит | 32 (5,3) | 0 | < 0,001 |
| Рвота | 28 (4,7) | 30 (5,0) | 0,80 |
| Особые побочные эффекты | |||
| Кожные реакции | |||
| Все | 118 (19,7) | 1 (0,2) | < 0.001 |
| Угревая сыпь | 97 (16,2) | 0 | < 0.001 |
| Инфузионные реакции | 15 (2,5) | 0 | < 0.001 |
* Использовались ретроспективные тесты хі-квадрат для сравнения частоты побочных эффектов в двух группах лечения; результаты не были скорригированы для многократного тестирования. С предположением отсутствия существенной разности между двумя группами 11 независимых тестов при достоверности 0,05 отмечалась более, чем 43% вероятность получения, как минимум, одного ложно-положительного результата. FOLFIRI — это схема химиотерапии с иринотеканом, фторурацилом и лейковорином. † Из всех терминов словаря Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDR) версии 10.0) не было зарегистрировано случаев развития угревого дерматита, угревой сыпи и других кожных реакций 4 степени тяжести. ‡ Фебрильная нейтропения 3 или 4 степени тяжести наблюдалась у 18 из 600 пациентов (3,0%), получавших цетуксимаб в комбинации с химиотерапией FOLFIRI, и у 13 из 602 пациентов (2,2%), получавших только химиотерапию FOLFIRI. | |||
ОБСУЖДЕНИЕ
Было доказано, что первичное лечение метастатического колоректального рака комбинацией цетуксимаба с химиотерапией FOLFIRI, по сравнению с монохимиотерапией FOLFIRI, сопровождается снижением риска прогрессирования заболевания на 15% (коэффициент риска, 0,85; P = 0,048). Добавление цетуксимаба к химиотерапии FOLFIRI также обеспечивает повышение частоты ответа на лечение практически на 10%. При этом существенной разности в показателях общей выживаемости между группами не наблюдалось. Лечение, применявшееся перед завершением исследования, может препятствовать анализу общей выживаемости26,27, и в данном исследовании приблизительно две трети пациентов в каждой группе получали химиотерапию после завершения исследования, при этом 25,4% пациентов в группе химиотерапии FOLFIRI и 6,2% пациентов в группе комбинации цетуксимаб–FOLFIRI получали антитела против РЭФР по завершению исследования. Добавление цетуксимаба к химиотерапии FOLFIRI увеличивало шансы на проведение хирургической резекции метастазов, однако остается неясным, повышает ли это вероятность излечения или значительного продления выживаемости.
Материал опухолевой ткани для анализа KRAS на предмет мутаций удалось получить приблизительно у половины пациентов. Частота мутаций KRAS (36%) практически не отличалась от показателей, зарегистрированных в других исследованиях28,29. Наблюдалась взаимосвязь между группой лечения и статусом KRAS относительно ответа на лечение комбинацией цетуксимаб–FOLFIRI (P = 0,03), однако не относительно выживаемости без прогрессирования заболевания (P = 0,07) или общей выживаемости (P = 0,44). Коэффициент риска для выживаемости без прогрессирования болезни среди пациентов с диким типом KRAS опухолей в группе комбинации цетуксимаб–FOLFIRI, по сравнению с группой монохимиотерапии FOLFIRI, составлял 0,68 (95% ДИ, от 0,50 до 0,94), что свидетельствует о том, что комбинация цетуксимаб–FOLFIRI снижает риск опухолевой прогрессии у таких пациентов. Коэффициент риска на уровне 0,68 для выживаемости без прогрессирования в данной группе практически не отличается от коэффициента 0,57, зарегистрированного в рандомизированном исследовании 2 фазы OPUS (аббрев. с англ. Oxaliplatin and Цетуксимаб in First-Line Treatment mCRC trial; номер исследования на сайте ClinicalTrials.gov NCT00125034) при лечении цетуксимабом и оксалиплатином, фторурацилом и лейковорином (FOLFOX-4) пациентов с диким типом KRAS30. Показатель также находился в пределах 0,54 до 0,83 при применении комбинации двух цитотоксических препаратов с бевацизумабом31,32. Прогностическая мощность статуса мутаций KRAS опухолей относительно ответа на лечение цетуксимабом была засвидетельствована в предыдущих исследованиях цетуксимаба в качестве монотерапии или в комбинации с иринотеканом у пациентовс метастатическим колоректальным раком после прогрессирования на фоне предшествующего лечения13,14,15,33,34. Подобный эффект также наблюдался в исследовании пациентов, получавших панитумумаб в комбинации с оптимальной симптоматической терапией у пациентов, ранее получавших специальное лечение18,19.
Профиль безопасности для комбинации цетуксимаб–FOLFIRI соответствовал ожиданиям. Частота диареи 3 или 4 степени тяжести, кожные реакции и инфузионные реакции наблюдались значительно чаще на фоне комбинации цетуксимаба с FOLFIRI, чем при применении монохимиотерапии FOLFIRI, а общая частота побочных эффектов 3 или 4 степени тяжести оказалась выше при использовании цетуксимаба (79,3%, в противовес 61,0%; P < 0,001). Однако перечисленные побочные эффекты, как правило, удавалось контролировать.
Данное исследование подтверждает тот факт, что по сравнению с монохимиотерапией FOLFIRI, применение комбинации цетуксимаб плюс FOLFIRI в первой линии лечения снижает риск прогрессирования метастатического колоректального рака, и подобная польза наблюдается преимущественно у пациентов с диким типом гена KRAS.
ЛИТЕРАТУРА
1. F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55:74-108.
2. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000;355:1041-7. [Erratum, Lancet 2000;355:1372.]
3. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2000;343:905-14.
4. Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004;22:23-30.
5. Van Cutsem E, Geboes K. The multidisciplinary management of gastrointestinal cancer. The integration of cytotoxics and biologicals in the treatment of metastatic colorectal cancer. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2007;21:1089-108.
6. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351:337-45.
7. Lenz HJ, Van Cutsem E, Khambata-Ford S, et al. Multicenter phase II and translational study of cetuximab in metastatic colorectal carcinoma refractory to irinotecan, oxaliplatin, and fluoropyrimidines. J Clin Oncol 2006;24:4914-21.
8. Folprecht G, Lutz MP, Schцffski P, et al. Cetuximab and irinotecan/5-fluorouracil/ folinic acid is a safe combination for the first-line treatment of patients with epidermal growth factor receptor expressing metastatic colorectal carcinoma. Ann Oncol 2006;17:450-6.
9. Rougier P, Raoul J-L, Van Laethem J-L, et al. Cetuximab + FOLFIRI as first-line treatment for metastatic colorectal CA. J Clin Oncol 2004;22:Suppl:248s. abstract.
10. Tabernero J, Van Cutsem E, Diaz-Rubio E, et al. Phase II trial of cetuximab in combination with fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25:5225-32.
11. Bokemeyer C, Staroslawska E, Makhson A, et al. Cetuximab plus 5FU/FA/ oxaliplatin (FOLFOX4) in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC): a large-scale phase II study, OPUS. Eur J Cancer Suppl 2007;5:236. abstract.
12. Arnold D, Hцhler T, Dittrich C, et al. Cetuximab in combination with weekly 5-fluorouracil/folinic acid and oxaliplatin (FUFOX) in untreated patients with advanced colorectal cancer: a phase Ib/II study of the AIO GI Group. Ann Oncol 2008;19:1442-9.
13. De Roock W, Piessevaux H, De Schutter J, et al. KRAS wild-type state predicts survival and is associated to early radiological response in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. Ann Oncol 2008;19:508-15.
14. Di Fiore F, Blanchard F, Charbonnier F, et al. Clinical relevance of KRAS mutation detection in metastatic colorectal cancer treated by cetuximab plus chemotherapy. Br J Cancer 2007;96:1166-9.
15. Liиvre A, Bachet JB, Boige V, et al. KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol 2008;26:374-9.
16. Liиvre A, Bachet JB, Le Corre D, et al. KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer. Cancer Res 2006;66:3992-5.
17. Cervantes A, Macarulla T, Martinelli E, et al. Correlation of KRAS status (wild type [wt] vs. mutant [mt]) with efficacy to first-line cetuximab in a study of cetuximab single agent followed by cetuximab + FOLFIRI in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol 2008;26:Suppl:210s. abstract.
18. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007;25: 1658-64.
19. Amado RG, Wolf M, Peeters M, et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26: 1626-34.
20. Tournigand C, Andrй T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004;22:229-37.
21. Chen CY, Shiesh SC, Wu SJ. Rapid detection of K-ras mutations in bile by peptide nucleic acid-mediated PCR clamping and melting curve analysis: comparison with restriction fragment length polymorphism analysis. Clin Chem 2004;50: 481-9.
22. Simeonov A, Nikiforov TT. Single nucleotide polymorphism genotyping using short, fluorescently labeled locked nucleic acid (LNA) probes and fluorescence polarization detection. Nucleic Acids Res 2002;30(17):e91.
23. Kaplan EL, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 1958;53:457-81.
24. Collett D. Modelling survival data in medical research. 2nd ed. Boca Raton, FL: Chapman and Hall, 2003.
25. Fleiss JL. Statistical methods for rates and proportions. 2nd ed. New York: John Wiley, 1981.
26. Food and Drug Administration. Clinical trial endpoints for the approval of cancer drugs and biologics. (Accessed March 9, 2009, at http://www.fda.gov/CBER/gdlns/ clintrialend.pdf.)
27. Schilsky RL. End points in cancer clinical trials and the drug approval process. Clin Cancer Res 2002;8:935-8.
28. McLellan EA, Owen RA, Stepniewska KA, Sheffield JP, Lemoine NR. High frequency of K-ras mutations in sporadic colorectal adenomas. Gut 1993;34:392-6.
29. Arber N, Shapira I, Ratan J, et al. Activation of c-K-ras mutations in human gastrointestinal tumors. Gastroenterology 2000;118:1045-50.
30. Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A, et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009;27:663-7.
31. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350:2335-42.
32. Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008;26:2013-9.
33. Khambata-Ford S, Garrett CR, Meropol NJ, et al. Expression of epiregulin and amphiregulin and K-ras mutation status predict disease control in metastatic colorectal cancer patients treated with cetuximab. J Clin Oncol 2007;25: 3230-7.
34. Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer.