РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

ОБСЕРВАЦІЙНІ ДОСЛІДЖЕННЯ:
НЕБЕЗПЕКА НЕПРАВИЛЬНОГО ТРАКТУВАННЯ ДАНИХ

У журналі JAMA (2010;303(24):2486-2494) опубліковано результати рандомізованого дослідження «Effects of Homocysteine-Lowering With Folic Acid Plus Vitamin B12 vs Placebo on Mortality and Major Morbidity in Myocardial Infarction Survivors» («Ефекти зниження рівня гомоцистеїну за допомогою фолієвої кислоти плюс вітамін В12 на противагу плацебо на смертність і серйозні серцево-судинні події в постінфарктних пацієнтів»). Підґрунтям для проведення цього дослідження було те, що в багатьох обсерваційних дослідженнях було виявлено позитивну асоціацію рівнів гомоцистеїну у крові з серцево-судинним захворюванням, і це велике рандомізоване дослідження повинно було встановити, чи ця асоціація є причиновою. Це подвійно сліпе, рандомізоване, контрольоване дослідження проводилось з 1998-го по 2008 рік у Великобританії і в нього включили 12 064 пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда. Рандомізували включених пацієнтів на прийом 2 мг фолієвої кислоти плюс 1 мг вітаміну В12 на противагу відповідному плацебо. Первинною кінцевою точкою дослідження була перша серйозна серцево-судинна подія (а саме, серйозна коронарна подія [коронарна смерть, інфаркт міокарда чи коронарна реваскуляризація], фатальний чи нефатальний інсульт або некоронарна реваскуляризація).

Результати. У групі пацієнтів, які приймали досліджувані вітаміни, відбулося зниження рівня гомоцистеїну у крові в середньому на 28%. Протягом 6,7 року спостереження в динаміці серйозні судинні події виникли у 25,5% пацієнтів, які отримували вітаміни, на противагу 24,8% пацієнтів із групи плацебо. Не було також виявлено явних ефектів на серйозні коронарні події, інсульт чи частоту виконання некоронарної реваскуляризації. Не було засвідчено і суттєвих відмінностей у кількості смертей, які приписувались як судинним, так і несудинним причинам, а також у частоті виникнення будь-якого раку. Отже, суттєве зниження протягом тривалого часу рівнів гомоцистеїну у крові за допомогою прийому фолієвої кислоти і вітаміну В12 не чинило позитивних ефектів на частоту виникнення серцево-судинних ускладнень, але також не було виявлено негативного впливу такого лікування на частоту виникнення раку.

Коментар

Ідея про те, що підвищені рівні гомоцистеїну у крові збільшують ризик виникнення інфаркту міокарда, набула неабиякої популярності в середині і другій половині 1990-х років. І для цього були серйозні підстави: великі обсерваційні дослідження виявили, що пацієнти з ІХС мали вищі рівні гомоцистеїну у крові порівняно зі здоровими людьми, а також те, що нижчі рівні гомоцистеїну асоціювалися з нижчим ризиком виникнення ІХС та інсульту. Якщо говорити мовою цифр, то на 25% нижчі рівні гомоцистеїну асоціювались із нижчим ризиком ІХС на 11% і нижчим ризиком інсульту на 19%. У 1990-х роках траплялись поодинокі публікації-застереження про те, що нема доказів того, чи власне підвищений рівень гомоцистеїну викликає серцево-судинне захворювання чи, можливо, цей параметр є невинним «свідком» (або інша можливість: власне серцево-судинне захворювання спричинює підвищення рівня гомоцистеїну, тобто міняються місцями причина і наслідок). Однак у більшості публікацій експерти впевнено радили кожному приймати фолієву кислоту, щоб знизити ризик виникнення серцево-судинного захворювання. У публікаціях також радили для зниження рівня гомоцистеїну приймати вітаміни В12 і В6.

Треба сказати, що розумними виявились консервативні пацієнти, які не поспішають виконувати поради лікарів. І про це свідчать результати великого рандомізованого дослідження, опублікованого в JAMA. Це не перше рандомізоване дослідження, дані якого свідчать про те, що при зниженні гомоцистеїну не знижується ризик серцево-судинних ускладнень. У 2009 році було зроблено огляд восьми рандомізованих клінічних досліджень (загалом 24 210 пацієнтів), в яких пацієнти отримували для зниження рівня госмоцистеїну фолієву кислоту чи інший вітамін В і в яких дійшли того самого негативного висновку.

Однак зниження гомоцистеїну протягом тривалого часу було «одним із стовпів» підтримання серцево-судинного здоров’я. То чому ж так багато лікарів і науковців помилялися? Причиною цього є упереджене трактування даних обсерваційних досліджень. У літературі це відомо під назвою «софізм паперової ляльки». Дослідження, в яких просто спостерігають за двома групами людей з метою виявлення відмінностей між ними, не дають змоги відрізнити кореляції від причин. Група людей, яка «робить паперові ляльки», може бути загалом здоровішою від групи людей, яка цих ляльок не робить, але це не тому, що ці люди роблять паперові ляльки. (Можливо, люди, які мають час створювати паперові ляльки, є більш розслабленими і вільними від стресу, ніж інші люди, і рівні кортизолу у крові в них є нижчими, що й є причиною ліпшого стану здоров’я).

«Софізм паперової ляльки» досяг точки найвищого абсурду, коли протягом кількох десятиліть організатори охорони здоров’я за активної підтримки фармацевтичних компаній намагалися змусити жінок у постменопаузі приймати гормонозамісну терапію, аж доки не було переконливо доведено, що ГЗТ підвищує, а не знижує ризик виникнення інфаркту міокарда й інсульту, не кажучи вже про рак грудної залози. Рекомендації стосовно ГЗТ базувались переважно на даних обсерваційних досліджень, в яких виявили, що жінки, які приймали ГЗТ, були загалом здоровішими. Але причиною, чому вони були здоровішими, було не те, що вони приймали ГЗТ, а те, що вони мали тенденцію бути більш освіченими і загалом здоровішими, частіше відвідувати лікарів тощо.

Якщо повернутися до гомоцистеїну і серцево-судинних захворювань, то ще не зовсім зрозуміло, чому дані обсерваційних досліджень завели стількох експертів “не туди”. Однією з причин може бути те, що високі рівні гомоцистеїну є просто маркером реального пошкодження серця й судин і, знижуючи рівень гомоцистеїну, ми впливаємо лише на маркер, а саме захворювання лишається без змін. Можливо, негативні дані названого дослідження допоможуть медичній громадськості робити менше помилок у плані лікування широких верств населення, базуючись лише на даних обсерваційних досліджень.

Підготував Володимир Павлюк