МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

ВАЛАЦИКЛОВІР У ЛІКУВАННІ ПРОСТОГО,
Й ОПЕРІЗУЮЧОГО ГЕРПЕСУ ТА ІНШИХ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ

Jashin J. Wu, Mathijs H. Brentjens, Gisela Torres, Kimberly Yeung-Yue,
Patricia Lee and Stephen K. Tyring
J Cutan Med Surg 2003; 372-381

Абстракт

Обґрунтування: генітальний герпес і губний герпес належать до розповсюджених станів, що характеризуються вираженим больовим синдромом, і є причиною фізичних та психологічних страждань. Оперізуючий герпес часто викликає дуже сильні болі і може призводити до післягерпетичної невралгії, яка триває місяцями чи роками (ПГН). Протягом останніх двох десятиліть відбулась трансформація лікування цих станів, оскільки з’явились гуанозинові нуклеозидні антивірусні препарати.

Мета: описати фармакологію, фармакокінетику і клінічну ефективність валацикловіру для лікування простого герпесу, оперізуючого герпесу та інших вірусних інфекцій. Валациковір також порівнюється з ацикловіром і фамцикловіром.

Методи: ми зробили огляд і підсумували дані усієї опублікованої літератури, де містилось слово «валацикловір».

Результати: валацикловір є єдиним оральним противірусним препаратом, який схвалений для лікування губного герпесу, єдиним антивірусним препаратом, який схвалений для 3-денного курсу при епізодичному лікуванні генітального герпесу, а також єдиним противірусним препаратом, який схвалений для прийому один раз у день при проведенні супресивної терапії. При оперізуючому герпесі валацикловір є більш ефективним за ацикловір та має аналогічну з фамцикловіром ефективність стосовно прискорення зникнення асоційованого з оперізуючим герпесом болю і ПГН.

Висновок: валацикловір є безпечним і ефективним при лікуванні пацієнтів з простим герпесом і оперізуючим герпесом, а також може бути корисним при інших вірусних інфекціях.

Інфекції, спричинені збудниками простого або оперізуючого герпесу, належать до болючих й інвалідизуючих станів. Протягом останніх десятиліть їх лікування суттєво поліпшилося головним чином завдяки запровадженню в терапію гуанозинових нуклеозидних антивірусних препаратів, котрі після фосфорилювання діють безпосередньо на вірусну ДНК шляхом пригнічення реплікації. Першим випробуваним медикаментом цього класу був ацикловір, який став ключовим для лікування генітального й оперізуючого герпесу завдяки своїй ефективності у стимуляції загоювання шкірних вогнищ і зменшенні гострого болю. Необхідність у препараті з поліпшеними фармакокінетичними і клінічними показниками привела до створення валацикловіру (Вальтрекс^®, GlaxoSmithKline), що є високобіодоступним промедикаментом ацикловіру (Зовіракс^®, GlaxoSmithKline).

Фармакологія: механізм дії

При ініціальному інфікуванні вірус простого герпесу 1 (ВПГ-1) і вірус простого герпесу 2 (ВПГ-2) проникають у клітину макроорганізму і програмують її ДНК на створення додаткових вірусних копій^1,2. Після інокуляції чужорідним генетичним матеріалом розвивається латентний період, коли згаданий матеріал лише наявний, але не почав реплікуватися. Клінічний перебіг генітального і простого герпесу після первинного інфікування характеризується чергуванням латентних періодів (безсимптомний пацієнт) і періодів реактивації (поява клінічного рецидиву).

Гуанозинові нуклеозидні антивірусні препарати впливають на розмноження вірусу через вибіркову дію на синтез ДНК і пригнічення реплікації. Зв’язуючись із ферментом ДНК-полімеразою, котрий опосередковує видовження ланцюга вірусної ДНК^1-8, названі агенти після фосфорилювання блокують цей процес. Ацикловіртрифосфат заміняє деоксигуанозинтрифосфат, швидко інтегрується у ДНК збудника і блокує її синтез шляхом облігатного переривання нуклеотидного ланцюга.

Після перорального прийому понад 99% валацикловіру перетворюється, у кишковій стінці й печінці в активну форму — ацикловір. Сам ацикловір мусить бути три рази фосфорильований, щоб активізуватися для пригнічення ДНК вірусу. Для першого етапу фосфорилювання та утворення ацикловірмонофосфату необхідна присутність вірусної тимідинкінази, яка наявна у герпес-інфікованих клітинах та відсутня у здорових клітинах макроорганізму. Клітинні кінази відповідальні за наступні два моменти фосфорилювання, наслідком чого є утворення активного ацикловіртрифосфату. Тому останній є високоселективним щодо вірусвмісних клітин і не впливає на неуражені клітини. Дослідження in vitro засвідчили, що ацикловіртрифосфат практично не виявляють у фібробластах легень і гепатоцитах людини, які не інфіковані герпесвірусами, на противагу – в інфікованих клітинах він виявляється у високих концентраціях.

Антивірусна активність

Засвідчено, що ацикловір (метаболіт валацикловіру) демонструє вищу ефективність, ніж пенцикловір. Величини ІС₅₀ (50% пригнічувальна концентрація, тобто концентрація медикаменту, необхідна для досягнення 50% гальмування росту вірусної бляшки) були близькими для ацикловіру й пенцикловіру в окремих дослідженнях із застосуванням інфікованих клітин MRC-5 (табл. 1)¹⁰.

Таблиця 1. Порівняльна антивірусна активність ацикловіру і пенцикловіру (адаптовано)

	Кількість вірусних ізолятів	ІС50 (мкг/мл)
		Ацикловір	Пенцикловір
ВПГ-1	17	0,4 ± 0,2	0,2 ± 0,2
ВПГ-2	22	1,8 ± 0,6	0,7 ± 0,3
Varicella zoster	12	5,1 ± 2,9	3,8 ± 1,9

Висока афінність до ДНК-полімерази вірусу дає змогу ацикловіру пригнічувати реплікацію вірусу при нижчій внутрішньоклітинній концентрації порівняно з фамцикловіром¹⁰. Хоча пенцикловір має довший період внутрішньоклітинного півжиття в інфікованих клітинах, ніж ацикловір¹⁰, але афінність пенцикловіру трифосфату приблизно в 100 разів нижче, ніж у трифосфату ацикловіру.

Фармакокінетика: поглинання

Після перетворення на ацикловір валацикловір має практично тотожну ацикловіру фармакокінетику. Поглинається валацикловір в кишківнику і зазнає метаболічних перетворень в кишківнику та печінці. В результаті метаболічних перетворень з валацикловіру утворюється — есенціальна амінокислота L-валін і власне ацикловір¹¹. З огляду на швидшу інтестинальну абсорбцію біодоступність валацикловіру вища (54% на противагу 10–20% для ацикловіру). Це підтверджено в ряді дослідженнь на здорових волонтерах, пацієнтах зі збереженим імунітетом і з імунодефіцитом¹¹.

Розподіл

Після абсорбції ацикловір розподіляється в усіх тканинах і рідинах організму. Об’єм розподілу після в/в застосування ацикловіру становить 49,7 л / 1,73 м².¹¹ Рівень зв’язування з білками плазми низький і дорівнює приблизно 15%.

Метаболізм та елімінація

При метаболізмі першого проходження валацикловіру формуються два неактивні метаболіти 9-[(карбоксиметокси)метил]гуанін і 8-гідрокси-0-[2-(гідроксиетокси)метил]гуанін та есенціальна амінокислота L-валін¹¹. Валацикловір та його метаболіти не взаємодіють з системою цитохрому Р450 в печінці.

Первинний шлях елімінації медикаменту і його неактивних метаболітів нирковий, вторинний — фекальний^12,13. Тому корекція дози валацикловіру і ацикловіру проводиться при лікуванні пацієнтів із захворюваннями нирок.

Міжмедикаментозні взаємодії

Немає повідомлень про клінічно значущі взаємодії між валацикловіром і препаратами з подібним шляхом елімінації, наприклад антацидами, циметидином, дигоксином або тіазидними діуретиками, в осіб із нормальною функцією нирок^11,14. Проте такий препарат, як пробенецид, може знижувати кліренс речовин, що елімінуються нирковим шляхом, тому необхідне зниження дози валацикловіру у хворих, які застосовують пробенецид.

Дозування

Більш зручний режим дозування валацикловіру порівняно з ацикловіром пояснюється більш високою біодоступністю (табл. 2). Валацикловір — єдиний противірусний агент серед трьох гуанозинових нуклеозидів, рекомендований для 3-денного курсу епізодичного лікування рецидивуючого генітального герпесу. Більше того, валацикловір — єдиний із трьох, наведених у таблиці 2, що використовується лише раз на день для супресії рецидивуючого генітального герпесу.

Таблиця 2. Рекомендації з дозування валацикловіру, ацикловіру
й фамцикловіру^12,13

	Валацикловір	Ацикловір	Фамцикловір
Первинні епізоди генітального герпесу	1 г двічі на день протягом 10 днів	200 мг 5 разів на день протягом 10 днів (або 400 мг 3 рази на день протягом 10 днів)	250 мг тричі на день протягом 10 днів (не схвалено FDA)
Епізодичне лікування рецидивуючого генітального герпесу	500 мг двічі на день протягом 3 днів (5 днів згідно з канадськими рекомендаціями)	200 мг 5 разів на день протягом 5 днів (або 400 мг 3 рази на день протягом 10 днів)	125 мг двічі на день протягом 5 днів
Супресивне лікування рецидивуючого генітального герпесу	500 мг раз на день (<10 рецидивів на рік) або 1 г раз на день (10 і більше рецидивів/рік)	400 мг двічі на день або 200 мг тричі на день	250 мг двічі на день
Оперізуючий герпес	1 г тричі на день протягом 7 днів	800 мг 5 разів на день протягом 7–10 днів	500 мг тричі на день протягом 7 днів

Ефективність щодо генітального герпесу

При генітальному герпесі валацикловір показаний для лікування первинних епізодів, епізодичної терапії рецидивуючого генітального герпесу і супресивного лікування. Клінічні дослідження включали приблизно 10 000 пацієнтів, що застосовували валацикловір за цими показами.

Лікування первинних епізодів генітального герпесу

Застосування валацикловіру при первинних епізодах генітального герпесу, означуваних як перша поява вогнищ, викликаних ВПГ-1 і ВПГ-2, на статевих органах, оцінювали у рандомізованому, подвійно сліпому дослідженні, що включало 643 пацієнтів, лікування яких розпочинали в перші 72 години від моменту появи симптомів¹⁵. Валацикловір у дозі 1 г двічі на день протягом 10 днів та ацикловір у дозі 200 мг 5 разів на день протягом 10 днів мали аналогічну ефективність за тими показниками, які оцінювалися в ході дослідження. Частка хворих, у яких формувалися нові ураження після 48 годин фармакотерапії, становила 22% у групі валацикловіру і 24% у групі ацикловіру. Середня максимальна кількість уражень дорівнювала 10,5 при застосуванні валацикловіру і 12,1 при застосуванні ацикловіру. Це важливе дослідження засвідчило, що при ініціальному епізоді генітального герпесу валацикловір, за умови прийому двічі на день, не поступається за ефективністю ацикловіру.

Епізодична терапія рецидивуючого генітального герпесу

Валацикловір також засвідчив свою ефективність в епізодичному лікуванні рецидивуючого генітального герпесу в кількох плацебо- або ацикловір-контрольованих дослідженнях. Рандомізоване, подвійно сліпе, плацебо-контрольоване дослідження з участю 987 пацієнтів, котрі мали принаймні 4 епізоди цього захворювання на рік, засвідчило, що валацикловір у дозі 1 г або 500 мг двічі на день протягом 5 днів був ліпший від плацебо. Параметрами ефективності були середня тривалість рецидиву, середній час загоювання вогнища, середня тривалість вірусовиділення, час від моменту початку лікування до моменту завершення рецидиву у 75% пацієнтів і час від початку терапії до повного загоювання у 75% пацієнтів (рис. 1)¹⁶.

---

Друге дослідження, яке було рандомізованим, плацебо-контрольованим, паралельно-груповим і порівняльним із ацикловіром, включало 1200 осіб із наявністю в анамнезі принаймні 4 рецидивів генітального герпесу протягом останнього року. Хворі починали лікування в інтервалі до 24 годин від моменту початку епізоду. Валацикловір у дозі 1 г двічі на день протягом 5 днів і ацикловір у дозі 200 мг 5 разів на день мали аналогічну ефективність, і обидва медикаменти залишалися достовірно ліпшими від плацебо щодо загоювання уражень і зменшення вивільнення вірусу (рис. 2)¹⁷. На 7 день терапії достовірно більше хворих (р<0,05), котрі одержували валацикловір або ацикловір (91%), повідомляли про відсутність болю порівняно з групою плацебо (83%). Аналогічні результати одержано в дослідженні із залученням 739 хворих, у якому порівнювали валацикловір у дозі 500 мг двічі на день із ацикловіром у дозі 200 мг 5 разів на день¹⁸.

---

Валацикловір був також ефективним в епізодичному лікуванні рецидивуючого генітального герпесу при прийомі лише раз на день, хоча такий режим застосування і не є затвердженим. У рандомізованому дослідженні із залученням 1199 пацієнтів із наявністю в анамнезі принаймні 4 рецидивів протягом останнього року валацикловір у дозі 1 г раз на день протягом 5 днів був статистично і клінічно еквівалентний його дозуванню 500 мг двічі на день протягом того ж періоду в епізодичному лікуванні рецидивів¹⁹.

Більше того, валацикловір — єдиний противірусний препарат, схвалений (в США) для епізодичної терапії рецидивуючого генітального герпесу 3-денним курсом. Рекомендована тривалість лікування ацикловіром і фамцикловіром становить 5 днів. У рандомізованому, подвійно сліпому дослідженні 1170 хворих із наявністю в анамнезі хоча б 4 рецидивів за останній рік валацикловір у 3-денному режимі продемонстрував однакову ефективність із 5-денним режимом епізодичного лікування рецидивуючого генітального герпесу²⁰. Валацикловір у дозі 500 мг двічі на день протягом 3 або 5 днів був еквівалентний щодо середньої тривалості епізоду генітального герпесу, середньої тривалості болю і середнього часу до загоювання вогнищ. Частота зупинки прогресування уражень становила 25,4% при 3-денному курсі на противагу 26,6% при 5-денному курсі (рис. 3).

---

Слід зазначити, що 3-денний курс лікування валацикловіром має переваги порівняно з 5-денним курсом не лише в сенсі зручності, а й за вартістю лікування. Тривалість періоду вірусовиділення досить коротка при рецидиві геніального герпесу, що засвідчено еволюційними дослідженнями²¹. Якщо пацієнт самостійно розпочинає лікування при перших симптомах рецидиву, то ефективність терапії буде найліпшою. Це означає, що ранній початок лікування має переваги порівняно із запізнілим²².

Супресія рецидивуючого генітального герпесу

Рецидивуючий генітальний герпес можна контролювати з допомогою епізодичного лікування, описаного вище, або застосовуючи супресивну терапію (щоденне застосування препарату запобігає виникненню рецидивів захворювання). Для пацієнтів із частими рецидивами супресивне лікування є найкращим підходом, оскільки воно знижує тяжкість і частоту епізодів, частоту безсимптомного вірусовиділення (і, відповідно, контагіозність) і дає пацієнтові позитивний психологічний ефект щодо відчуття контролю над власною хворобою. При супресивній терапії як лікарі, так і пацієнти реалізовують проактивну стратегію лікування рецидивуючого генітального герпесу.

Серед трьох гуанозинових нуклеозидних противірусних агентів лише валацикловір засвідчив свою ефективність щодо супресії генітального герпесу в режимі прийому раз на день. За результатами дослідження, що тривало на протязі 1 року та включало 1479 пацієнтів із наявністю принаймні 6 епізодів генітального герпесу протягом останнього року. Валацикловір, який застосовували у режимі 1 г раз на день, 500 мг раз на день, 250 мг раз на день і 250 мг двічі на день, був достовірно ефективніший від плацебо і сумірний з ацикловіром у дозі 400 мг двічі на день щодо супресії рецидивів (табл. 3)²³. Валацикловір у дозі 1 г раз на день знижував річний рівень рецидивів на 78% порівняно з плацебо. Не відмічалося збільшення ефективності валацикловіру при збільшенні дози або частоти прийому препарату.

Таблиця 3. Валацикловір порівняно з плацебо і ацикловіром у супресивному дікуванні генітального герпесу²¹.

Режим прийому	% відсутності рецидиву через 12 місяців		% зниження річного рівня рецидивів
Валацикловір 250 мг раз на день	15а	22b	54
Валацикловір 250 мг двічі на день	34а	50b	79
Валацикловір 500 мг раз на день	28а	40b	71
Валацикловір 1 г раз на день	34а	48b	78
Ацикловір 400 мг двічі на день	35а	49b	79
Плацебо	5а	5b	Немає даних
а На основі аналізу неопрацьованих пропорцій; р <0,0001 для всіх доз валацикловіру на противагу плацебо. bНа основі оцінки Каплана-Мейєра із пропорцій, які ґрунтуються на аналізі часу до настання події.

У другому дослідженні, яке тривало протягом 16 тижнів, і було рандомізованим, подвійно сліпим, оцінювали ефективність супресивної терапії валацикловіром у дозі 500 мг раз на день у 382 хворих із наявністю в анамнезі протягом останнього року 8 рецидивів²⁴. Під кінець лікування 69% хворих із основної групи (пацієнти, що приймали валацикловір) не мали рецидивів порівняно з 10% у групі плацебо. Середній проміжок часу до моменту розвитку першого рецидиву становив понад 112 днів для тих, хто приймав валацикловір, порівняно з 20 днями у групі плацебо.

У непорівняльному дослідженні із залученням 127 пацієнтів із рецидивуючим генітальним герпесом валацикловір продемонстрував ефективність щодо зниження ймовірності рецидивів²⁵. Ці пацієнти були раніше включені у 10-річне дослідження супресивної терапії ацикловіром у дозі 400 мг двічі на день. Через 1 рік їх перевели на валацикловір у дозі 500 мг двічі на день^26,27. Загалом після цього 67% залучених осіб не мали герпетичних рецидивів зовсім, і у 80% відзначили 0-1 рецидив протягом року. Таким чином, ефективність супресивної терапії валацикловіром була набагато вищою ніж ефективність супресивної терапії, яку продемонстрував ацикловір у попередньому дослідженні (лише 44% пацієнтів не мали рецидивів після 1 року лікування)²⁸.

Отже, ці дослідження демонструють ефективність валацикловіру в режимі прийому раз на день як супресивної терапії генітального герпесу. Такий режим важливий для поліпшення комплаєнтності хворого, що сприяє успіху терапії.

Супресія рецидивуючого генітального герпесу у пацієнтів з імунодефіцитом

У хворих з імунодефіцитом, наприклад ВІЛ-інфікованих, часто розвивається рецидивуючий генітальний герпес. Серопоширеність герпесвірусів у пацієнтів із СНІДом дуже висока, наприклад, у 80% хворих гомосексуалістів^29-31. Подібно до інших інфекцій, частота й тяжкість інфікування герпесом дуже зростають при імуносупресії порівняно з імунокомпетентними особами^32,33.

Актуальні режими супресивної терапії ацикловіром — прийом цього препарату в дозі 200 мг 3 або 4 рази на день або 400 мг двічі на день^34,35. Проте така частота прийому може бути непопулярна у ВІЛ-інфікованих, оскільки вони вже приймають багато ліків.

У рандомізованому, подвійно сліпому дослідженні, проведеному серед пацієнтів із СНІДом, порівнювали ефективність валацикловіру в дозі 500 мг двічі на день або 1 г раз на день із ацикловіром у дозі 400 мг двічі на день для супресії рецидивуючого генітального герпесу³⁶. Обидва шляхи лікування за ефективністю були еквівалентними в показниках періоду часу до першого і другого рецидиву, а також процента безрецидивних пацієнтів на кінець 48-тижневого курсу терапії. Разом з тим важко зробити висновки з цих даних з огляду на низький рівень рецидивів (18%) і високий рівень відмови від лікування (43%).

У другому дослідженні оцінювали ефективність валацикловіру у ВІЛ-інфікованих перед початком надактивної антиретровірусної терапії³⁷. У першій його частині 1062 хворих рандомізували на прийом валацикловіру в дозі 500 мг двічі на день, 1 г раз на день або прийом ацикловіру в дозі 400 мг двічі на день. Співвідношення ризиків (довірчий інтервал) для часу до початку рецидиву при прийомі валацикловіру в дозі 500 мг двічі на день на противагу ацикловіру становило 0,73 [0,50, 1,06], р = 0,10. Це свідчить про більшу ефективність валацикловіру порівняно з ацикловіром. Для валацикловіру в дозі 1 г раз на день на противагу ацикловіру співвідношення ризиків становило 1,31 [0,94, 1,82], р = 0,11, на основі чого можна думати, що ацикловір у цьому випадку є оптимальнішим. Для валацикловіру в режимі прийому двічі на день, раз на день і ацикловіру оцінка безрецидивних пацієнтів Каплана-Мейєра становила 82%, 71% і 78% відповідно. Побічні ефекти відмічалися рідко, були доброякісними і не переважали в якійсь конкретній групі. Ці докази свідчать, що супресивна терапія валацикловіром рецидивуючого генітального герпесу у ВІЛ-інфікованих осіб є безпечною та ефективною.

Лікування гарячкового (губного) герпесу

Режим прийому валацикловіру двічі на день протягом лише одного дня схвалений у США для лікування гарячкового (губного) герпесу⁴¹. В одному подвійно сліпому дослідженні, із залученням 3151 пацієнта, пацієнти були рандомізовані у групи: першій групі призначили плацебо, другій — валацикловір у дозі 2 г двічі на день і третій - валацикловір у дозі 2 г двічі на день із переходом на 1 г двічі на день. Валацикловір знижував тривалість епізоду на 1,3 дня у групі одноденного прийому і на 1,2 дня у групі дводенного прийому порівняно з тими, хто приймав плацебо. Більше того, валацикловір запобігав прогресуванню вогнищ до макулярної/папулярної стадії майже в половини осіб. Ефективність одноденного прийому медикаменту була сумірна із дводенним прийомом.

Ефективність препарату при оперізуючому герпесі

Оперізуючий герпес є інвалідизуючим станом, при якому кілька факторів асоційовані з персистуванням болю^46,47. Найважливішим чинником є вік — пацієнти віком понад 50 років більш імовірно матимуть пролонговані епізоди болю порівняно з молодшими особами. Суттєвими факторами є продромальний і помірно сильний біль як перші прояви захворювання.

Багатоцентрове, подвійно сліпе, рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження валацикловіру в дозі 1 г тричі на день протягом 7 днів засвідчило ефективність препарату при оперізуючому лишаї. Препарат був більш ефективним, ніж плацебо за кількома параметрами^48,49.

У великих клінічних дослідженнях порівнювали ефективність валацикловіру, ацикловіру й фамцикловіру при оперізуючому герпесі. В одному рандомізованому, подвійно сліпому, порівняльному дослідженні, у якому 1141 хворому призначали валацикловір у дозі 1 г тричі на день протягом 7 або 14 днів або ацикловір у дозі 800 мг 5 разів на день протягом 7 днів, валацикловір виявився ефективніший від ацикловіру⁵⁰. Порівняно з ацикловіром, він прискорював зникнення як постгерпетичної невралгії, так і гострого больового синдрому. Середній час до припинення гострого болю становив 38 днів для валацикловіру при 7-денному режимі прийому і 44 дні для валацикловіру в 14-денному режимі прийому порівняно з 51 днем у групі ацикловіру (p<0,05). Валацикловір прискорював припинення болю на 34% швидше, ніж ацикловір (p<0,05). Постгерпетична невралгія зникала на 32% швидше при прийомі валацикловіру порівняно з ацикловіром (p<0,05). Через 6 місяців після повного загоювання висипань на шкірі лише 19% пацієнтів відмічали біль у групі валацикловіру порівняно із 26% пацієнтами, що приймали ацикловір. 7–14-денні курси валацикловіру мали тотожну ефективність⁵¹.

У багатоцентровому, рандомізованому, подвійно сліпому дослідженні, яке було проведено в Японії, валацикловір у дозі 1 г тричі на день протягом 7 днів порівнювали з ацикловіром у дозі 800 мг 5 разів на день протягом того ж періоду⁵². Кількість досліджуваних пацієнтів становила 202. Не було достовірної міжгрупової різниці щодо періоду часу до повного загоювання. Післягерпетична невралгія спостерігалася у 28% осіб із групи валацикловіру порівняно із 35% у групі ацикловіру. Середній час до зникнення післягерпетичної невральгії у названих групах становив 58 і 86 днів відповідно.

У рандомізованому проспективному дослідженні порівнювали ефективність валацикловіру й ацикловіру в лікуванні оперізуючого герпесу у 57 пацієнтів⁵³. Аналіз засвідчив, що валацикловір достовірно прискорював зникнення болю порівняно з ацикловіром. На 29 день дослідження хворі із групи валацикловіру на 23% менш імовірно скаржилися на біль порівняно з хворими, у яких застосували ацикловір.

В одному дослідженні, що було проведено США, оцінювали вартість і наслідки лікування оперізуючого герпесу валацикловіром або ацикловіром у імунокомпетентних пацієнтів віком понад 50 років⁵⁴. В групі пацієнтів, що застосовували валацикловір, прямі витрати на лікування були на 60,01 долара нижчі, а загальні — на 106,55 долара нижчі, ніж у групі пацієнтів, що застосовували ацикловір.

У рандомізованому, подвійно сліпому дослідженні 597 імунокомпетентних хворих із оперізуючим герпесом безпосередньо порівнювали лікування валацикловіром у дозі 1 г тричі на день і фамцикловіром у дозі 500 мг тричі на день⁵⁵. Обидва препарати мали подібну безпеку лікування та ефективність щодо остаточного загоєння шкірних проявів і остаточного припинення больового синдрому (наприклад, щодо післягерпетичної невралгії).

Період часу до зникнення болю, асоційованого з герпесом, становив 42 дні для валацикловіру і 49 днів для фамцикловіру (p = 0,84), а часовий інтервал до зникнення післягерпетичної невралгії становив 36 днів для валацикловіру і 37 днів для фамцикловіру (р = 0,89).

Валацикловір подібно до ацикловіру ефективний у запобіганні очних ускладнень оперізуючого герпесу, наприклад болю, поверхневого і стромального кератиту та кон’юнктивіту^56,57.

На сьогодні немає достатніх даних щодо безпеки та ефективності валацикловіру в лікуванні оперізуючого лишаю у хворих з імуносупресією. Дослідження, у якому порівнюють різні дозові режими цього препарату, ще не завершене.

Лікування цитомегаловірусних інфекцій

Валацикловір ефективно лікує також інші вірусні інфекції або запобігає їх виникненню. Він знижує частоту або відтерміновує появу цитомегаловірусної інфекції у реципієнтів ниркових трансплантатів і алогенних стовбурових клітин. Крім того, цей препарат ефективніший, ніж ацикловір, для запобігання цьому типу інфікування в реципієнтів кістковомозкових і серцевих трансплантатів^58-62.

Лікування інфекцій, спричинених вірусом Епштейна-Барра

Серйозним і часто летальним ускладненням після трансплантації великих органів є післятрансплантаційна лімфопроліферативна хвороба (ПЛХ). Найбільшим її ризиком після пересадки легень є інфікування вірусом Епштейна-Барра. Серонегативні реципієнти з високим ризиком ураження цим збудником на фоні прийому валацикловіру мають достовірно нижчі шанси розвитку ПЛХ після легеневої трансплантації й відсутності індукційної терапії⁶³.

Лікування розсіяного склерозу

На основі результатів вірусологічних досліджень припускають, що інфекція герпесвірусами може відіграти певну роль у прогресуванні розсіяного склерозу. Вплив валацикловіру на МРТ-вогнища у хворих із рецидивуючо-ремітуючою формою розсіяного склерозу досліджували у 2 фазі рандомізованого, подвійно сліпого, плацебо-контрольованого дослідження. Формування активних вогнищ на фоні 2-річного прийому препарату не зменшилося, проте у підгрупі пацієнтів із високою активністю захворювання терапія валацикловіром асоціювалася з виникненням нижчої кількості нових активних МРТ-бляшок⁶⁴.

Безпека

Як промедикамент ацикловіру, валацикловір добре переноситься, якщо його застосовувати як епізодичне лікування або тривале супресивне лікування терміном до 10 років. Окрім сприятливого профілю переносимості, цей препарат, як свідчать дослідження на тваринах, не впливає на репродуктивні функції, не має він і канцерогенного потенціалу¹².

Побічні ефекти

У клінічних дослідженнях валацикловір і його метаболіт ацикловір мали тотожні профілі побічних впливів. В плацебо-контрольованих дослідженнях терапії генітального й оперізуючого герпесу з допомогою добових доз валацикловіру до 3 г він загалом мав профіль побічних ефектів, близький до плацебо (табл. 4), дослідження тривали протягом 1 року. Двома найпоширенішими ускладненнями від його застосування були головний біль й нудота¹².

Таблиця 4. Найпоширеніші побічні ефекти валацикловіру у плацебо-контрольованих дослідженнях (результати подано у відсотках пацієнтів)¹²

Побічний ефект	Оперізуючий лишай		Лікування генітального герпесу			Супресивна терапія генітального герпесу
	Валацикловір 1 г 3 рази на день (n = 967)	Плацебо (n = 195)	Валацикловір 1 г 2 рази на день (n = 1194)	Валацикловір 500 мг 2 рази на день (n = 359)	Плацебо (n = 439)	Валацикловір 1 г 1 раз на день (n = 269)	Валацикловір 500 мг 1 раз на день (n = 266)	Плацебо (n = 134)
Нудота	15	8	6	6	8	11	11	8
Головний біль	14	12	16	17	14	35	38	34
Блювання	6	3	1	1	<1	3	3	2
Запаморочення	3	2	3	2	3	4	2	1
Біль у животі	3	2	2	3	3	11	9	6
Дисменорея	0	0	<1	1	1	8	5	4
Артральгії	1	0	<1	1	<1	6	5	4
Депресія	1	1	1	0	<1	7	5	5

Вірусна резистентність

Резистентність до ацикловіру, валацикловіру і фамцикловіру зазвичай є наслідком мутацій гену, що кодує тимідинкіназу. Немає доказів, що застосування валацикловіру спричиняє достовірну вірусну резистентність. Клінічне застосування ацикловіру протягом більш ніж 20 років засвідчило дуже низький ризик вірусної резистентності, яка не зростає з часом. Дослідження 239 імунокомпетентних пацієнтів із генітальним герпесом, котрі припинили супресивну терапію ацикловіром після принаймні 6 років, засвідчило, що герпетичні ізоляти мали середню чутливість до препарату, близьку до чутливості в ізолятів, одержаних перед ініціацією лікування або від осіб із груп плацебо. Частота резистентних ізолятів у досліджуваній популяції була досить низька (3,5%)⁶⁵.

Застосування у особливих категорій пацієнтів

Хворі з імуносупресією, залучені у клінічні дослідження, зазвичай переносять валацикловір добре. Проте у кількох із таких осіб, які приймали з дослідницькою метою великі дози препарату (8 г/добу з відповідною корекцією щодо функції нирок), протягом 8–84 тижнів було виявлено ознаки синдрому, подібного до тромботичної мікроангіопатії, котру спочатку трактували як тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру або гемолітично-уремічний синдром^66,67. Повідомлення про такі стани стосувалися пацієнтів із пізніми стадіями СНІДу із середньою кількістю CD4+ клітин 32 або серед реципієнтів алогенних кісткових або ниркових трансплантатів. Важливо пам’ятати, що назване ускладнення може виникати в таких групах пацієнтів навіть за відсутності антивірусної терапії. Немає повідомлень про ці синдроми у здорових пацієнтів, які приймали валацикловір у дозах до 3 г/день, чи ВІЛ-інфікованих осіб, яким призначали препарат для супресії генітального герпесу³⁷. Виникнення вищеописаних гематологічних синдромів обмежене хворими з тяжкою імуносупресією, вони виникають у дуже невеликого відсотка пацієнтів незалежно від застосування валацикловіру.

Висновки

Представлена інформація, свідчить, що валацикловір ефективніший від плацебо і зручніший, ніж ацикловір, для епізодичного і супресивного лікування рецидивуючого генітального герпесу. Більш висока біодоступність валацикловіру порівняно з ацикловіром дозволяє призначати його з меншою частотою і на коротший курс. Він ефективний при епізодичному лікуванні гарячкового (губного) герпесу. У хворих на оперізуючий герпес валацикловір ефективніший, ніж плацебо або ацикловір, і аналогічний фамцикловіру у прискоренні зникнення асоційованого болю і післягерпетичної невралгії. Він також аналогічний за ефективністю ацикловіру або фамцикловіру у прискоренні загоювання шкіри. Зручна частота прийому і короткий курс терапії є важливими перевагами в лікуванні цих хронічних епізодичних станів. Більше того, валацикловір і його метаболіт ацикловір добре переносилися протягом більш ніж 20-річного застосування у медичній практиці й у клінічних дослідженнях. Ефективність і переносимість валацикловіру суттєво допомагають хворим контролювати фізичні і психологічні прояви генітального, гарячкового й оперізуючого герпесу.

Статтю опубліковано за підтримки ТОВ «ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалс Україна»
VLRX/10/UA/17.03.2010/3281

Література

1. Hayden RG. Antimicrobial agents. In: Hardman JG, Limbirdeds LE, Eds. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: McGraw-Hill, 1996, pp 1191–1223.

2. Drake S, Taylor S, Brown D, et al. Improving the care of patients with genital herpes. BMJ 2000; 321:619–623.

3. Simmons A, Field HJ. Can HSV latency be conquered by current antiviral therapies? Sex Transm Infect 1998; 74:1–2.

4. Thackray AM, Field HJ. Comparison of effects of famciclovir and valacyclovir on pathogenesis of herpes simplex virus type 2 in a murine infection model. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40:846–851.

5. Field HJ, Thackray AM. The effects of delayed onset chemotherapy using famciclovir and valacyclovir in a murine immunosuppression model for HSV-1. Antiviral Chem Chemother 1995; 6:210–216.

6. Dobson AT, Little BB, Scott LL. Prevention of herpes simplex virus infection and latency by prophylactic treatment with acyclovir in a weanling mouse model. Am J Obstet Gynecol 1998; 179:527–532.

7. Field HJ, Tewarti D, Sutton D, et al. Comparison of efficacies of famciclovir and valacyclovir against herpes simplex virus type 1 in a murine immunosuppression model. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:1114–1119.

8. Stein GE. Pharmacology of new antiherpes agents: Famciclovir and valacyclovir. J Am Pharm Assoc 1997; S37:157–163.

9. Littler E. Safety and efficacy issues of herpesvirus drugs. Antiviral Chem Chemother 1994; 5(Suppl 1):11–16.

10. Luber AD, Flaherty JF. Famciclovir for treatment of herpesvirus infections. Ann Pharmacother 1996; 30:978–985.

11. Ormrod D, Scott LJ, Perry CM. Valaciclovir: A review of its longterm utility in the management of genital herpes simplex virus and cytomegalovirus infections. Drugs 2000; 59:839–863.

12. Valtrex_ (valacyclovir hydrochloride) package insert, Glaxo-SmithKline, ResearchTriangle Park, NC, October 2000.

13. Zovirax_ (acyclovir) package insert, GlaxoSmithKline, Research-Triangle Park, NC, 2000.

14. De Bony F, Tod M, Bidault R, et al. Multiple interactions of cimetidine and probenecid with valaciclovir and its metabolite acyclovir. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:458–463.

15. Fife KH, Barbarash RA, Rudolph T, et al. Valaciclovir versus acyclovir in the treatment of first-episode genital herpes infection. Sex Transm Dis 1997; 24:481–486.

16. Spruance SL, Tyring SK, Degregorio B, et al. A large-scale, placebo-controlled, dose-ranging trial of peroral valaciclovir for episodic treatment of recurrent herpes genitalis. Arch Intern Med 1996; 156:1729–1735.

17. Tyring SK, Douglas JM, Corey L, et al. A randomized, placebocontrolled comparison of oral valacyclovir and acyclovir in immunocompetent patients with recurrent genital herpes infections. Arch Dermatol 1998; 134:185–191.

18. Bodsworth NJ, Crooks RJ, Borelli S, et al. Valaciclovir versus aciclovir in patient initiated treatment of recurrent genital herpes: A randomized, doubled-blind clinical trial. Genitourin Med 1997; 73:110–116.

19. Saiag P, Chastang C, Bertin I, et al. (1996) Efficacy, safety, and equivalence of 1000 mg once daily and 500 mg twice daily valaciclovir in recurrent genital herpes. Program and Abstracts of the 38th ICAAC, 15–18 September 1996, San Diego, CA, Abstr H-113.

20. Leone PA, Trottier S, Miller JM. Valacyclovir for episodic treatment of genital herpes: a shorter 3-day treatment course compared with 5-day treatment. Clin Infect Dis 2002; 34:958–962.

21. Wald A, Zeh J, Selke S, et al. Virologic characteristics of subclinical and symptomatic genital herpes infections. N Engl J Med 1995; 333:770–775.

22. Reichman RC, Badger GJ, Mertz GJ, et al. Treatment of recurrent genital herpes simplex infections with oral acyclovir: a controlled trial. JAMA 1984; 251:2103–2107.

23. Reitano M, Tyring S, Lang W, et al. Valaciclovir for the suppression of recurrent genital herpes simplex virus infection: A largescale dose range-finding study. J Infect Dis 1998; 178:603–610.

24. Patel R, Bodsworth NJ, Woolley P, et al. Valaciclovir for the suppression of recurrent genital HSV infection: A placebo-controlled study of once daily therapy. Genitourin Med 1997; 73:105–109.

25. Baker DA, Blythe JG, Miller JM. Once-daily valacyclovir hydrochloride for suppression of recurrent genital herpes. Obstet Gynecol 1999; 94:103–106.

26. Mertz GJ, Jones CC, Mills J, et al. Long-term acyclovir suppression of frequently recurring genital herpes simplex virus infection: a multicenter double-blind trial. JAMA 1988; 260:201–206.

27. Baker DA, Safrin S, Deeter RG, et al. Nine year effectiveness of continuous suppressive therapy with acyclovir (ACV) in patients with recurrent genital herpes (RGH) [abstr. No. P220]. J Eur Acad

Dermatol Venereol 1995; 5 Suppl. 1:S169.

28. Baker DA. Valacyclovir in the treatment of genital herpes and herpes zoster. Expert Opin Pharmacother 2002; 3:51–58.

29. Mann SL, Meyers JD, Holmes KK, et al. Prevalence and incidence of herpesvirus infections among homosexually active men. J Infect Dis 1984; 149:1026–1027.

30. Seigal D, Golden E, Washington AE, et al. Prevalence and correlates of herpes simplex infections. The population-based AIDS in multiethnic neighborhoods study. JAMA 1992; 268:1702–1708.

31. Enzensberger R, Braun W, Judy C, et al. Prevalence of antibodies to human herpesviruses and hepatitis B virus in patients at different stages of human immunodeficiency virus (HIV) infection. Infection 1991; 19:140–145.

32. McGrath BJ, Newman CL. Genital herpes simplex infections in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. Pharmacotherapy 1994; 14:529–542.

33. Safrin S, Ashley R, Houlihan C, et al. Clinical and serologic features of herpes simplex virus infection in patients with AIDS. AIDS 1991; 5:1107–1110.

34. Goldberg LH, Kaufman R, Kurtz TO, et al. Long-term suppression of recurrent genital herpes with acyclovir. Arch Dermatol 1993; 129:582–587.

35. Straus SE, Takiff HE, Seidlin M, et al. Suppression of frequently recurring genital herpes: a placebo-controlled double-blind trial of oral acyclovir. N Engl J Med 1984; 310:1545–1550.

36. Lawrence AG, Bell AR. and the International Valaciclovir HSV Study Group. Valaciclovir for prevention of recurrent herpes simplex virus infection in HIV infected individuals—a double-blind controlled trial. 8th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Disease, Lausanne, Switzerland, 25–28 May, 1997.

37. Conant MA, Schacker TW, Murphy RL, et al. Valaciclovir versus aciclovir for herpes simplex virus infection in HIV-infected individuals: two randomized trials. Int J STD AIDS 2002; 13:12–21.

38. Mertz GJ, Benedetti J, Ashley R, et al. Risk factors for the sexual transmission of genital herpes. Ann Intern Med 1992; 116:197–202.

39. Wald A, Warren T, Hu H, et al. Suppression of subclinical shedding of herpes simplex virus type 2 in the genital tract with valacyclovir. Programs and Abstracts of the 38th ICAAC, San Diego, CA, 24–27 September 1998, Abstr H-82.

40. Corey L, Tyring S, Sacks S, et al. Once daily valacyclovir reduces transmission of genital herpes. 42nd ICAAC, San Diego, CA, 27 September 2002, Abstr 3874.

41. Tyring S. Single-day, oral valacyclovir in the treatment and prevention of cold sore lesions. Poster 31, Poster Session from the summer session of the American Academy of Dermatology, 2 July 2002, New York, NY, 2002.

42. Gilbert S, McBurney E. Use of valacyclovir for herpes simplex virus-1 (HSV-1) prophylaxis after facial resurfacing: A randomized clinical trial of dosing regimens. Dermatol Surg 2000; 26:50–54.

43. Beeson WH, Rachel JD. Valacyclovir prophylaxis for herpes simplex virus infection or infection recurrence following laser skin resurfacing. Dermatol Surg 2002; 28:331–336.

44. Anderson BJ. The effectiveness of valacyclovir in preventing reactivation of herpes gladiatorum in wrestlers. Clin J Sport Med 1999; 9:86–90.

45. Dignani MC, Mykietiuk A, Michelet M, et al. Valacyclovir prophylaxis for the prevention of herpes simplex virus reactivation in recipients of progenitor cells transplantation. Bone Marrow Transplant 2002; 29:263–267.

46. Decroix J, Partsch H, Gonzalez R, et al. Factors influencing pain outcomes in herpes zoster—an observational study with valaciclovir. J Eur Acad Dermatol Venerol 2000; 14:23–33.

47. Whitley RJ, Shukla S, Crooks RJ, et al. The identification of risk factors associated with persistent pain following herpes zoster. J Infect Dis 1998; 178 Suppl. 1:S71–S75.

48. Smiley ML. International Valaciclovir Zoster Study Group. The efficacy and safety of valaciclovir for the treatment of herpes zoster. 33rd ICAAC; 17–20 October 1993, New Orleans, LA, Abstr 340.

49. Johnson RW, Crooks RJ. International Valaciclovir Zoster Study Group. The clinical efficacy of valaciclovir in the treatment of herpes zoster [abstract]. J Eur Acad Dermatol Venerol 1995; 5 Suppl. 1:S75.

50. Beutner KR, Friedman DJ, Forszpaniak C, et al. Valaciclovir compared with acyclovir for improved therapy for herpes zoster in immunocompetent adults. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:1546–1553.

51. Beutner K. Antivirals in the treatment of pain. J Geriatric Dermatol 1994; 6(Suppl 2):23A–28A.

52. Niimura M, Honda M, Nishikawa T, et al. Phase III study of valaciclovir hydrochloride tablets in patients with herpes zoster: double-blind comparative study with acyclovir tablets [in Japanese]. Rinsho Iyaku 1998; 14:2867–2902.

53. Lin WR, Lin HH, Lee SS, et al. Comparative study of the efficacy and safety of valaciclovir versus acyclovir in the treatment of herpes zoster. J Microbiol Immunol Infect 2001; 34:138–142.

54. Grant DM, Mauskopf JA, Bell L, et al. Comparison of valaciclovir and acyclovir for the treatment of herpes zoster in immunocompetent patients over 50 years of age: a cost-consequence model. Pharmacotherapy 1997; 17:333–341.

55. Tyring SK, Beutner KR, Tucker BA, et al. Antiviral therapy for herpes zoster: Randomized, controlled clinical trial of valacyclovir and famciclovir therapy in immunocompetent patients 50 years and older. Arch Fam Med 2000; 9:863–869.

56. Colin J, Prisant O, Cochener B, et al. Comparison of the efficacy and safety of valaciclovir and acyclovir for the treatment of herpes zoster ophthalmicus. Ophthalmology 2000; 107:1507–1511.

57. Gatchel S. Use of famciclovir and valaciclovir in the treatment of viral keratitis. Clin Infect Dis 1996; 22:886.

58. Sund F, Wahlberg J, Eriksson BM. CMV disease in CMV-mismatched renal transplant recipients with prophylactic low dose valaciclovir. J Clin Virol 2001; 23:107–111.

59. Lowance D, Neumayer HH, Legendre CM, et al. Valacyclovir for the prevention of cytomegalovirus disease after renal transplantation. International Valacyclovir Cytomegalovirus Prophylaxis Transplantation Study Group. N Engl J Med 1999; 340:1462–1470.

60. Vusirikala M, Wolff SN, Stein RS, et al. Valacyclovir for the prevention of cytomegalovirus infection after allogeneic stem cell transplantation: a single institution retrospective cohort analysis. Bone Marrow Transplant 2001; 28:265–270.

61. Ljungman P, de La Camara R, Milpied N, et al. Randomized study of valacyclovir as prophylaxis against cytomegalovirus reactivation in recipients of allogeneic bone marrow transplants. Blood 2002; 99:3050–3056.

62. Egan JJ, Carroll KB, Yonan N, et al. Valacyclovir prevention of cytomegalovirus reactivation after heart transplantation: a randomized trial. J Heart Lung Transplant 2002; 21:460–466.

63. Malouf MA, Chhajed PN, Hopkins P, et al. Anti-viral prophylaxis reduces the incidence of lymphoproliferative disease in lung transplant recipients. J Heart Lung Transplant 2002; 21:547–554.

64. Bech E, Lycke J, Gadeberg P, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled MRI study of anti-herpes virus therapy in MS. Neurology 2002; 58:31–36.

65. Fife KG, Crumpacker CS, Mertz GJ, et al. Recurrence and resistance patterns of herpes simplex virus following cessation of at least 6 years of chronic suppression with acyclovir. J Infect Dis 1994; 169:1338–1341.

66. Bell WR, Chulary JD, Feinberg JE. Manifestations resembling thrombotic microangiopathy in patients with advanced HIV disease in a cytomegalovirus prophylaxis trial (ACTG 204). Medicine 1997; 76:369–380.

67. Feinberg JE, Hurwitz S, Cooper D, et al. A randomized, doubleblind trial of valaciclovir prophylaxis for cytomegalovirus disease in patients with advanced human immunodeficiency. J Infect Dis 1998; 177:48–56.