VADEMECUM
Антибіотикопрофілактика
при аденотоміях
і тонзилотоміях у дітей
Федір Юрочко,
Андрій Бурий, Віталій Крук
Львівська обласна дитяча клінічна лікарня ОХМАТДИТ
Підґрунтя
Операції на аденоїдах і мигдаликах належать до найчастіших операцій у дітей. Післяопераційна захворюваність може бути суттєвою, її може зменшити профілактичне застосування антибіотиків. Не вивчено вплив антибіотикопрофілактики при аденотоміях/аденотонзилотоміях у дітей.
Мета дослідження. Оцінити ефективність застосування парентерального цефуроксиму (Кімацефу) антибіотикопрофілактики при аденотоміях/аденотонзилотоміях у дітей.
Матеріал та методи. Загалом 60 пацієнтів брало участь у моноцентровому рандомізованому проспективному відкритому непорівняльному дослідженні Кімацефу. Пацієнтів рандомізували на дві групи (по 30 пацієнтів). Одній групі вводили за 10 хвилин перед операцією (після встановлення постійного внутрішньовенного катетера) та ввечері після операції через цей же катетер внутрішньовенно цефуроксим (Кімацеф) у добовій дозі 50–100 мг/кг маси тіла, розділеній на два введення (курс — 1 доба, кількість введень — 2). Друга група антимікробного препарату не отримувала. Клінічну оцінку проводили за такими симптомами: біль горла, біль горла при ковтанні (одинофагія), біль вуха (отальгія), утруднене ковтання (дисфагія), середня температура тіла. Також оцінювали потребу в додатковому лікуванні (антибіотики чи анальгетики).
Результати
Виявлено суттєву різницю за динамікою вираженості симптомів на користь групи антибіотикопрофілактики. Кімацеф суттєво полегшував стан дітей після операцій на аденоїдах і мигдаликах — швидко зменшувалися больові симптоми (біль горла, біль вуха, біль при ковтанні), швидше відновлювалося ковтання та швидше нормалізувалася температура тіла. У дітей при застосуванні Кімацефу як антибіотикопрофілактики також виявлено меншу потребу в додатковому лікуванні після операції (антибіотики чи анальгетики).
Висновки. Антибіотикопрофілактика доцільна при операціях на аденоїдах і мигдаликах у дітей. Застосування Кімацефу при такого виду операціях зменшує післяопераційну вираженість симптомів та швидше відновлює стан дитини. Цей препарат засвідчив високу ефективність і добру переносимість у цьому дослідженні і тому його можна рекомендувати як антибіотикопрофілактику при операціях на аденоїдах і мигдаликах у дітей.
Вступ
Операції на аденоїдах і мигдаликах належать до найчастіших операцій у дітей (Mann et al., 1999). За даними Міністерства охорони здоров’я, в Україні у 2009 році виконано 38 660 операцій на аденоїдах і мигдаликах, що становить 14,2% від усіх операцій у дітей в Україні. У США в 1994 році виконано 286 000 аденотонзилектомій у дітей віком до 15 років, а також 140 000 аденотомій (Shields et al., 2002; Paulussen et al., 2000; Kovaleva, 1994).
Сильновиражені післяопераційні симптоми (особливо больові —одинофагія, дисфагія, отальгія) можуть подовжувати відновлення в післяопераційному періоді й іноді бути причиною довшої госпіталізації та/або додаткового лікування (Mann et al., 1999; Grandis et al., 1992).
Після операцій на мигдаликах/аденоїдах колонізація відкритих поверхонь бактеріальною флорою може спричинити сильне локальне запалення, яке погіршує післяопераційний стан (Colreavy MP et al., 1999; Mann et al., 1999; Grandis et al., 1992). Тому є підстава припустити, що зменшення бактеріальної колонізації відкритих раневих поверхонь може зменшити локальне запалення, сприяти процесу загоєння та прискорювати одужання (Page et al., 1993). Ця гіпотеза випливає з кількох досліджень, які вивчали зв’язок між періопераційним застосуванням антибіотиків і післяопераційною захворюваністю при аденотонзилотоміях/аденотонзилотоміях (Piltcher, Scarton, 2005).
У літературі наведено кілька досліджень, які вказують на такий зв’язок. Профілактичне застосування антибіотиків при таких хірургічних втручаннях на піднебінних мигдаликах (тонзилектомія) зменшує післяопераційну захворюваність, полегшує стан пацієнтів та прискорює їх одужання. Мало того, антибіотикопрофілактика запобігає інфекційним внутрішньолікарняним інфекційним ускладненням, зокрема ендокардиту (Grandis et al., 1992; Page et al., 1993).
Профілактичне застосування антибіотиків при операціях на піднебінних мигдаликах (тонзилектомія) добре описано у багатьох дослідженнях, однак при операціях на аденоїдному мигдалику залишається маловивченим. Метою цього дослідження було вивчення застосування антибіотикопрофілактики при аденотоміях та аденотонзилотоміях у дітей.
Методи дослідження
Дизайн дослідження
Моноцентрове рандомізоване проспективне відкрите непорівняльне дослідження виконали у Львівській обласній дитячій клінічній лікарні ОХМАТДИТ у період з 10 травня 2010 року по 31 серпня 2010 року, період спостереження тривав від 12 травня 2010 року по 10 вересня 2010 року. Дослідження виконували у стаціонарних пацієнтів.
Пацієнтів, які відповідали критеріям включення (n = 60), включили в дослідження. Цих пацієнтів рандомізовано (1:1) розподілили на 2 групи. Одній групі вводили за 10 хвилин перед операцією (після встановлення постійного внутрішньовенного катетера) та ввечері після операції через цей же катетер внутрішньовенно цефуроксим (Кімацеф) у добовій дозі 50–100 мг/кг маси тіла, розділеній на два введення (курс — 1 доба, кількість введень — 2). Інша група антимікробного препарату не отримувала. Дизайн дослідження не передбачав прийом інших антимікробних препаратів чи знеболювальних ліків, проте в разі необхідності дозволено в післяопераційному періоді призначати антимікробне та/або знеболювальне лікування залежно від клінічної ситуації та потреб пацієнта. Така ситуація наближувала дослідження до умов щоденної праці практичних лікарів.
Пацієнтів оцінювали у стаціонарі в день операції та в наступні дні після операції. Пацієнтів на наступний після операції день виписували зі стаціонару і подальший збір інформації виконували по телефону.
Матеріали та методи
Рандомізоване дослідження було виконано в умовах дитячого ЛОР відділу Львівської ОДКЛ ОХМАТДИТ.
Досліджувана популяція
Критерії включення. Хлопчики та дівчатка віком від 2 до 18 років з діагнозом гіпертрофії аденоїдів (код за МКХ-Х J35.2) або гіпертрофії аденоїдів і мигдаликів (код за МКХ-Х J35.3), з наявністю показань для хірургічного лікування (аденотомія або аденотонзилотомія), яке виконували під загальним знечуленням.
Критерії виключення. Пацієнти, які отримували антимікробні препарати (системні антимікробні ліки або місцеві антимікробні носові краплі/спреї, ротові таблетки/спреї) за останні 4 тижні до операції, гіперчутливість до цефалоспоринових антибіотиків, участь у клінічних дослідженнях протягом останніх 12 тижнів, рецидив гіпертрофії аденоїдів після раніше перенесеної аденотомії, пацієнти, які отримують супутнє лікування, що може вплинути на результат дослідження чи взаємодіяти з досліджуваним препаратом (наприклад антикоагулянти чи петльові діуретики).
Оцінка
Пацієнтів оцінювали у стаціонарі в день операції (1 день — через 3–4 години після операції (день 1.1) та ввечері через 8–10 годин після операції (день 1.2)) та в наступний день (день 2 — вранці (день 2)), а також під час періоду спостереження телефоном на 3, 4, 5 та 10 дні (день 3, 4, 5, 10).
Клінічну оцінку виконували за такими симптомами: біль горла, біль горла при ковтанні (одинофагія), біль вуха (отальгія), утруднене ковтання (дисфагія), середня температура тіла.
Суб’єктивні симптоми (біль горла, одинофагія, отальгія, дисфагія) оцінювали батьки дитини за шкалою: 0 — нема, 1 — легкий, 2 — помірний, 3 — тяжкий. За кожен день визначали середній бал у кожній групі шляхом додавання всіх показників та діленням отриманої суми на кількість дітей.
Температуру тіла вимірювали термометром в аксилярній ділянці у градусах за Цельсієм двічі в перший день, у наступні дні — вранці та ввечері, а потім визначали середню температуру за день.
У клінічну оцінку включали необхідність введення додаткового лікування, а саме знеболювальних препаратів та необхідність додаткової антибіотикотерапії в післяопераційному періоді.
Потребу в додаткових системних антимікробних/знеболювальних препаратах (парентеральні та пероральні) визначали як частку дітей, які отримали препарат названих груп за період дослідження, відносно всіх дітей, що було виражено у відсотках.
Окремо за вказаними показниками було зроблено аналіз у підгрупах дітей, у яких було виконано аденотомію і аденотонзилотомію.
Побічні ефекти фіксували у групі антибіотикопрофілактики (АП) протягом лікування досліджуваним антибіотиком і оцінювали його імовірний зв’язок ефекту з цим антибіотиком. Побічний ефект визначали за тяжкістю (легкий, середній, тяжкий), а також записували факт припинення введення препарату через побічний ефект.
Переносимість оцінювали у групі АП за шкалою “добре” (нема побічних ефектів), “задовільно” (легкий побічний ефект, та середньої важкості при відсутності відміни лікування внаслідок цього побічного ефекту) та “незадовільно” (побічний ефект середньої тяжкості з відміною лікування внаслідок цього, тяжкий побічний ефект).
Результати
У дослідженні брало участь 60 дітей, які відповідали критеріям включення.
Група антибіотикопрофілактики (група АП) становила 30 дітей (група аденотомії — 19 осіб (група АПАТ), аденотонзилотомії — 11 осіб (група АПАТТ)).
Контрольна група (група КГ) становила 30 дітей (група аденотомії — 18 осіб (група КГАТ), аденотонзилотомії — 12 осіб (група КГАТТ)) (таблиця 1).
| Група
АП (n = 30) |
Група АПАТ (n = 19) |
Група АПАТТ (n = 11) |
Група КГ (n = 30) |
Група КГАТ (n = 18) |
Група КГАТТ (n = 12) | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Вік, середнє значення, діапазон років | 7,2
року (2–14 років) |
7,4 року (3–14 років) |
6,6 року (2–10 років) |
7,4
року (2–13 роки) |
7,6 року (2–13 роки) |
6,8 року (2–11 років) |
| Стать, хлоп./дівч. | 14/16 | 9/10 | 5/6 | 16/14 | 10/9 | 6/5 |
Групи учасників були подібними за віком та характеристиками досліджуваного захворювання. Усі учасники дослідження закінчили дослідження.
Подальші таблиці та графіки відображають результати дослідження за аналізованими показниками.
Побічні ефекти
У групі АП було зафіксовано такі побічні ефекти. Біль у вені, у якій був внутрішньовенний катетер, — у 2 пацієнтів групи АП (6,6%); у групі КГ біль у вені також зафіксовано у 2 пацієнтів (6,6%). Тому складно зробити однозначний висновок про імовірний зв’язок ефекту з досліджуваним антибіотиком. У всіх випадках біль у вені був легким і не потребував усунення катетера.
Також зафіксовано нудоту/блювання у 6 пацієнтів групи АП (20%) і 7 пацієнтів групи КГ (23,3%). У 2 пацієнтів групи АП (6,6%) та 2 пацієнтів групи КГ (6,6%) ці симптоми мали помірну вираженість і були підставою для внутрішньовенної регідратації фізіологічним розчином натрію хлориду, після чого блювання припинилося і стан дітей поліпшився.
Обговорення
Велика кількість операцій на мигдаликах і аденоїдах у дітей (Mann et al., 1999) визначає важливість цього сегмента дитячої хірургії. Істотною є захворюваність, пов’язана з такими операціями, тому залишається важливим пошук способів зменшення захворюваності при операціях на мигдаликах і аденоїдах у дітей.
Одним із реальних і доступних шляхів досягнення цього є запровадження антибіотикопрофілактики (Fairbanks, 2007), що може полегшити стан дітей після операцій та зменшити їх страждання в післяопераційному періоді. Оптимальним для антибіотикопрофілатики є цефуроксим (Кімацеф), це адекватний засіб з точки зору спектра антимікробної активності (Brook et al., 2009; Кімацеф, інструкція) та з фармакоекономічного погляду.
Дане моноцентрове рандомізоване проспективне відкрите непорівняльне дослідження є першим в Україні, що вивчало ефективність та безпечність цефуроксиму, застосованого для антибіотикопрофілактики при операціях на аденоїдах і мигдаликах у дітей. Метою цього дослідження було вивчення застосування антибіотикопрофілактики при аденотоміях та аденотонзилотоміях у дітей.
Загалом дослідження засвідчило, що, незважаючи на поширене хибне уявлення про легку переносимість дітьми такого типу операцій, післяопераційна вираженість симптомів досить висока, що вказує на непростий стан пацієнтів після операцій на аденоїдах і мигдаликах.
При аналізі груп за симптомом “біль горла” (таблиця 2, рисунок 1) виявлено, що в першій точці біль був подібним в обох групах і підгрупах дослідження. Проте у другій контрольній точці (вечір після операції) біль зменшувався у групі антибіотикопрофілактики, але зростав у контрольній групі. Біль у контрольній групі був на 55% більшим, ніж у групі антибіотикопрофілактики, у вечір після операції (точка 1.2), на 54% більшим у день 2 і на 50% — у день 3. Подібну тенденцію також простежено і при аналізі за відповідними підгрупами (аденотомії та аденотонзилотомії). У день 4 болю горла не було в жодного пацієнта групи антибіотикопрофілатики, проте він утримувався в окремих пацієнтів підгрупи аденотонзилотомії із контрольної підгрупи.
| Група | Дні лікування | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1.1 | 1.2 | 2 | 3 | 4 | 5 | 10 | |
| АП | 2,5 | 1,8 | 1,3 | 0,8 | 0 | 0 | 0 |
| АПАТ | 2,4 | 1,6 | 1,0 | 0,2 | 0 | 0 | 0 |
| АПАТТ | 2,6 | 2,0 | 1,5 | 1,0 | 0 | 0 | 0 |
| КГ | 2,6 | 2,8 | 2,0 | 1,2 | 0,8 | 0,1 | 0,1 |
| КГАТ | 2,5 | 2,6 | 1,5 | 0,8 | 0,5 | 0 | 0 |
| КГАТТ | 2,8 | 3,0 | 2,5 | 1,3 | 1,0 | 0,1 | 0,1 |
Рис. 1. Біль горла.
Динаміка симптому “одинофагія” (таблиця 3, рисунок 2) також подібна. Біль при ковтанні зник у групі антибіотикопрофілактики на 5 день у всіх пацієнтів і утримувався до 10 дня в одного пацієнта підгрупи аденотонзилотомії із контрольної підгрупи.
| Група | Дні лікування | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1.1 | 1.2 | 2 | 3 | 4 | 5 | 10 | |
| АП | 2,7 | 2,0 | 1,5 | 1,0 | 0,2 | 0 | 0 |
| АПАТ | 2,6 | 1,8 | 1,2 | 0,2 | 0 | 0 | 0 |
| АПАТТ | 2,8 | 2,2 | 1,7 | 1,2 | 0,2 | 0 | 0 |
| КГ | 2,9 | 2,9 | 2,3 | 1,4 | 1,0 | 0,2 | 0,1 |
| КГАТ | 2,7 | 2,7 | 1,9 | 1,0 | 0,7 | 0 | 0 |
| КГАТТ | 3,0 | 3,0 | 2,6 | 1,5 | 1,2 | 0,2 | 0,1 |
Рис. 2. Одинофагія.
Тепер про динаміку симптому “отальгія” (таблиця 4, рисунок 3). Зафіксовано поступове зменшення вираженості симптому у групі антибіотикопрофілактики, утримування симптому в перші дві контрольні точки (день 1.1 і день 1.2) у контрольній групі та подальше поступове його зникнення. Симптом був відсутнім у всіх пацієнтів групи антибіотикопрофілактики на 3 день, а в контрольній групі — на 4 день.
| Група | Дні лікування | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1.1 | 1.2 | 2 | 3 | 4 | 5 | 10 | |
| АП | 1,2 | 1,0 | 0,3 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| АПАТ | 1,2 | 0,9 | 0,1 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| АПАТТ | 1,2 | 1,1 | 0,4 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| КГ | 1,3 | 1,3 | 0,5 | 0,2 | 0 | 0 | 0 |
| КГАТ | 1,3 | 1,3 | 0,2 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| КГАТТ | 1,3 | 1,3 | 0,8 | 0,2 | 0 | 0 | 0 |
Рис. 3. Отальгія.
При аналізі груп за симптомом “утруднене ковтання (дисфагія)” (таблиця 5, рисунок 4) виявлено, що при подібній інтенсивності симптому в першій контрольній точці (1.1) симптом погіршувався у другій точці (точка 1.2) у контрольній групі і поступово зменшувався надалі. Дисфагія у контрольній групі була на 53% більшою, ніж у групі антибіотикопрофілактики, у вечір після операції (точка 1.2), на 36% більшою у день 2 і на 150% — у день 3. Дисфагія зникла на 4 день у всіх пацієнтів групи антибіотикопрофілактики і тільки на 10 день у контрольній групі.
| Група | Дні лікування | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1.1 | 1.2 | 2 | 3 | 4 | 5 | 10 | |
| АП | 2,4 | 1,7 | 1,1 | 0,2 | 0 | 0 | 0 |
| АПАТ | 2,3 | 1,4 | 0,8 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| АПАТТ | 2,5 | 1,9 | 1,3 | 0,2 | 0 | 0 | 0 |
| КГ | 2,5 | 2,6 | 1,5 | 0,5 | 0,2 | 0,1 | 0 |
| КГАТ | 2,3 | 2,4 | 1,2 | 0,1 | 0 | 0 | 0 |
| КГАТТ | 2,6 | 2,8 | 1,7 | 0,8 | 0,2 | 0,1 | 0 |
Рис. 4. Дисфагія.
Динаміка середньої температури тіла (таблиця 6, рисунок 5) свідчить, що у першій точці (точка 1.1) температура тіла у всіх пацієнтів була підвищеною, потім вона поступово знижувалася у групі антибіотикопрофілактики (точка 1.2) і підвищувалася у контрольні групі. У пацієнтів підгруп аденотомії і аденотонзилотомії температура тіла стала на день 2 нормальною (менш як 37,0°С) при застосуванні Кімацефу, а в контрольній групі — лише на день 4 (підгрупа аденотомії) та на день 5 (підгрупа аденотонзилотомії).
| Група | Дні лікування | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1.1 | 1.2 | 2 | 3 | 4 | 5 | 10 | |
| АП | 37,8 | 37,3 | 37,0 | 36,8 | 36,7 | 36,8 | 36,7 |
| АПАТ | 37,6 | 37,1 | 36,8 | 36,6 | 36,6 | 36,7 | 36,6 |
| АПАТТ | 38,0 | 37,4 | 37,2 | 36,9 | 36,8 | 36,9 | 36,8 |
| КГ | 37,9 | 38,2 | 37,9 | 37,4 | 37,1 | 36,8 | 36,8 |
| КГАТ | 37,7 | 38,0 | 37,7 | 37,2 | 36,9 | 36,6 | 36,6 |
| КГАТТ | 38,1 | 38,3 | 38,0 | 37,5 | 37,2 | 36,9 | 36,9 |
Рис. 5. Середня температура тіла.
Непрямими показниками післяопераційної захворюваності є потреба в додатковому лікуванні після операції (системні антибіотики чи анальгетики). Без застосування Кімацефу зростає потреба у призначенні антибіотиків (таблиця 7, рисунок 6) у післяопераційному періоді на 75%, зокрема у підгрупі аденотомії — аж на 102%, а у підгрупі аденотонзилотомії — на 53%. Застосування Кімацефу як антибіотикопрофілактики зменшує потребу в системних знеболювальних засобах (таблиця 8, рисунок 7) на 63%, у підгрупі аденотомії — аж на 111%, а у підгрупі аденотонзилотомії — на 38%. Можна зробити ще один висновок: застосування Кімацефу знижує вартість післяопераційного періоду завдяки зменшенню використання додаткових ліків.
| Група | Пацієнти | Відсоток |
|---|---|---|
| АП (n = 30) | 4 | 13,3 |
| АПАТ (n = 19) | 1 | 5,2 |
| АПАТТ (n = 11) | 3 | 27,2 |
| КГ (n = 30) | 7 | 23,3 |
| КГАТ (n = 18) | 2 | 10,5 |
| КГАТТ (n = 12) | 5 | 41,6 |
Рис. 6. Потреба в додаткових антимікробних ліках.
| Група | Пацієнти | Відсоток |
|---|---|---|
| АП (n = 30) | 8 | 26,6 |
| АПАТ (n = 19) | 2 | 10,5 |
| АПАТТ (n = 11) | 6 | 54,5 |
| КГ (n = 30) | 13 | 43,3 |
| КГАТ (n = 18) | 4 | 22,2 |
| КГАТТ (n = 12) | 9 | 75,0 |
Рис. 7. Потреба в системних анальгетиках.
При аналізі побічних ефектів зафіксовано біль у вені, який однаково часто траплявся в обох групах дослідження. Зафіксовано також нудоту/блювання в обох групах. Оскільки в будь-якої дитини після операції під загальним знечуленням може виникнути нудота/блювання, то в разі застосування Кімацефу також не слід однозначно твердити про побічний ефект такого типу внаслідок прямого впливу цього препарату. Тому переносимість Кімацефу в даному дослідженні визначено як добру.
Отже, Кімацеф суттєво полегшував стан дітей після операцій на аденоїдах і мигдаликах — швидко зменшувалися больові симптоми (біль горла, біль вуха, біль при ковтанні), швидше відновлювалося ковтання та швидше нормалізувалася температура тіла. Мало того, у дітей при застосуванні Кімацефу як антибіотикопрофілактики була менша потреба в додатковому лікуванні після операції (антибіотики чи анальгетики).
Антибіотикопрофілактика доцільна при операціях на аденоїдах і мигдаликах у дітей. Застосування Кімацефу при такого виду операціях зменшує післяопераційну вираженість симптомів та швидше відновлює стан дитини. Цей препарат засвідчив високу ефективність і добру переносимість у цьому дослідженні і тому його можна рекомендувати як засіб антибіотикопрофілактики при операціях на аденоїдах і мигдаликах у дітей.
Література
- Brook I., Shah K., Jackson W. Microbiology of Healthy and Diseased Adenoids. The Laryngoscope Volume 110 Issue 6, Pages 994-999. Published Online: 2 Jan 2009.
- Colreavy MP, et al. Antibiotic prophylaxis post-tonsillectomy: is it of benefit? Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. 1999; 50: 15-22.
- Fairbanks D.N.F. Pocket Guide to Antimicrobial Therapy in Otolaryngology — Head and Neck Surgery 13th Edition American Academy of Otolaryngology — Head and Neck Surgery Foundation, 2007.
- Grandis J et al. The efficacy of perioperative antibiotic therapy on recovery following tonsillectomy in adults: Randomized double-blind placebo controlled trial. Otolaryngology — Head and Neck Surgery 1992; 106(2): 137-42.
- Kovaleva. Vestn Otorinolaryngol. 1994:18.
- Mann ER, Blair EA, Levy AJ, Chang A. Effect of topical antibiotic therapy on recovery after tonsillectomy in adults. Otolaryngology — Head and Neck Surgery 1999; 121 (3): 277-82.
- Page CP, Bohnen JM, Fletcher JR, McManus AT, Solomkin JS, Witmann DH. Antimicrobial prophylaxis for surgical wounds — Guidelines for clinical care. Arch Surg 1993; 128: 79-88.
- Paulussen et al. Acta Otorhinolaryngol Belg. 2000;54:403
- Piltcher O.B., Scarton F.B. Antibiotic use in tonsillectomies: therapeutic or prophylactic? Required or excessive? Rev. Bras. Otorrinolaringol. vol.71 no.5 Sгo Paulo Sept./Oct. 2005.
- Shields et al., 2002. http://www.utmb.edu/otoref/grnds/Pedi-TA-020619/Pedi-TA-020619.htm.
- Кімацеф. ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату.