В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

Цетуксимаб с иринотеканом, фолиновой кислотой
и 5-фторурацилом в первой линии лечения распространенного рака желудка и пищевода: проспективное кооперированное исследование II фазы с ориентацией на биомаркеры

Сокращенное изложение

M. Moehler, A. Mueller, T. Trarbach et al.
Ann Oncol. 2011; 22(6):1358-66

ВВЕДЕНИЕ

Рак желудка (РЖ) является четвертым по распространенности онкологическим заболеванием во всем мире, ежегодно выявляется 934 000 новых случаев болезни. Это заболевание ассоциируется с высокой смертностью (700 000/год), в связи с чем РЖ представляет собой вторую по частоте причину смерти от рака во всем мире. В Европе в 2008 году было диагностировано ~149 200 случаев заболевания РЖ, хотя в зависимости от географического региона наблюдаются заметные различия в показателях заболеваемости.

Лечение пациентов с распространенным РЖ, как правило, заключается в хирургической операции, химиотерапии (ХТ) и/или лучевой терапии. Несмотря на значительное снижение смертности от РЖ во всем мире, показатель общей 5-летней выживаемости пациентов с местно-распространенным заболеванием составляет <20% и ~30% у пациентов, перенесших хирургическую операцию. Ряд химиотерапевтических препаратов засвидетельствовали свою эффективность при распространенном РЖ, и на сегодняшний день схемы на основе цисплатина/5-фторурацила (5-ФУ) являются стандартом лечения пациентов с метастазами. Оксалиплатин, доцетаксел, капецитабин и иринотекан продемонстрировали противо­опухолевую активность в недавних исследованиях III фазы, увеличив арсенал препаратов для лечения пациентов с распространенным РЖ, а при использовании химиотерапии на основе иринотекана лечение приводит к улучшению качества жизни. Кроме того, комбинации из трех химиотерапевтических препаратов продемонстрировали эффективность при лечении пациентов с метастатическим раком желудка и пищевода (РЖП). Однако медиана выживаемости во всех рандомизированных исследованиях остается неудовлетворительной, поэтому необходимо идентифицировать менее токсичные, но более эффективные и удобные схемы лечения.

Еще более важной и сложной проблемой у пациентов с РЖ является подбор и включение новых таргетных препаратов в схемы лечения болезни. Недавно были опубликованы данные об опыте использования двух цитотоксических препаратов с анти-HER₂ таргетным препаратом (трастузумабом) у тщательно отобранных пациентов с РЖ. Бевацизумаб, моноклональное антитело против сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР), в комбинации с оксалиплатином и доцетакселом (первая линия лечения), продемонстрировал обнадеживающие результаты в исследовании II фазы у пациентов с местно-распространенным или метастатическим РЖ и РЖП. В исследовании III фазы добавление бевацизумаба к схеме капецитабина и цисплатина (первая линия лечения) у пациентов с распространенным РЖ не позволило достичь первичной конечной точки исследования [общая выживаемость (ОВ)], однако было зарегистрировано значительное улучшение показателей выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей частоты ответа (ОЧО). Цетуксимаб, являясь моноклональным антителом из класса иммуноглобулинов G1, нацеленным на рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР), продемонстрировал эффективность в комбинации с химиотерапией на основе иринотекана у пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР), особенно у пациентов с диким типом гена KRAS опухоли. Доклинические данные и положительные результаты исследований II фазы свидетельствуют о потенциальной пользе цетуксимаба, особенно в комбинации со стандартной цитостатической терапией у пациентов с распространенным РЖП.

Поскольку обе схемы лечения иринотекан/фолиновая кислота (ФК)/5-ФУ (IF) и иринотекан/капецитабин могут представлять эффективную альтернативу схемам на основе цисплатина в лечении пациентов с распространенным РЖП, мы решили провести исследование II фазы с целью оценки переносимости и эффективности цетуксимаба в комбинации со схемой IF в первой линии лечения пациентов с распространенным РЖ или РЖП. Также был проведен заранее запланированный анализ влияния опухолевых биомаркеров на клинические результаты лечения.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Популяция исследования

Для включения в исследование у каждого пациента диагноз аденокарциномы желудка или пищеводно-желудочного соединения должен был сопровождаться гистологическим подтверждением в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) при наличии распространенного или метастатического заболевания, показатель статуса общего состояния по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) должен был составлять 0–2, предполагаемая продолжительность жизни составлять >12 недель при сохранении адекватных гематологических показателей, функции печени и почек, а с момента последнего хирургического вмешательства должно было пройти как минимум 4 недели. Пациенты не включались в исследование, если они уже ранее получили паллиативную, адъювантную или неоадъювантную ХТ и/или лучевую терапию, лечение моноклональными антителами, ингибиторами трансдукции сигнала или таргетными препаратами, воздействующими на сигнальную систему РЭФР. К другим критериям исключения относились: метастазы в головной мозг или его оболочки, любые другие виды опухолей (например лейомиосаркома, лимфома) или наличие второго рака, за исключением базальноклеточного рака или рака шейки матки in situ, если использовалось эффективное лечение. Также исключались пациенты с кишечной непроходимостью, наличием воспалительной энтеропатии в анамнезе или в настоящее время, и пациенты, перенесшие обширную резекцию кишечника (по объему — большую, чем гемиколэктомия, или же обширные резекции тонкой кишки при наличии хронической диареи), лица с болезнью Крона, язвенным колитом, неконтролируемой гиперкальциемией и дефицитом ди­гидро­пиримидин­де­гидро­геназы, другими серьезными заболеваниями или медицинскими состояниями, а также повышенной чувствительность к атропину. Кроме того, в данном исследовании не разрешалось использование какого-либо другого противоопухолевого лечения, хронической системной иммунотерапии или гормональной терапии, не предусмотренной протоколом. Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЕ

Данное открытое нерандомизированное исследование II фазы с включением пациентов с метастатическим РЖ проводилось в 10 исследовательских центрах Германии, было одобрено соответствующим независимым этическим комитетом в участвующих центрах, было спланировано и выполнялось в соответствии с принципами надлежащей клинической практики, положениями Хельсинкской декларации и местными регуляторными нормами.

Пациенты получали цетуксимаб в начальной дозе 400 мг/м² с последующим введением по 250 мг/м² в неделю. Также пациентам назначалась соответствующая премедикация антигистаминными средствами для снижения риска развития аллергических реакций. Кроме того, участники исследования получали лечение по схеме IF: иринотекан 80 мг/м² на протяжении 2 часов, фолинат натрия (Na-ФК) в дозе 200 мг/м² на протяжении 24 часов и 5-ФУ в дозе 1500 мг/м² постоянной инфузией на протяжении 24 часов. Лечение проводилось в 1-й, 8-й, 15-й, 22-й, 29-й и 36-й дни. Цикл лечения повторялся каждые 50 дней до возникновения прогрессирования болезни (ПБ), развития недопустимых токсических эффектов или отказа пациента от участия в исследовании. В случае развития тяжелых гематологических и/или негематологических токсических эффектов доза снижалась и/или введение препаратов отсрочивалось. В случае отмены ХТ по причине токсичности пациентам позволялось продолжать лечение цетуксимабом. Для случаев возникновения кожных токсических эффектов была разработана специальная схема снижения дозы.

Исследуемое лечение должно было начаться на протяжении 28 дней с момента оценки опухоли. Во время клинических осмотров на этапе скрининга, в начале исследования и перед каждым циклом лечения проводились оценка жизненных показателей, физикальное обследование и забор лабораторных анализов. Клинические визиты были запланированы еженедельно для оценки гематологических и биохимических анализов.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ

Первичной целью данного исследования была оценка ОЧО в соответствии с критериями RECIST. Оценка опухоли проводилась на исходном этапе, через 7 недель, после каждого второго цикла лечения и после окончания исследования. Вторичными целями являлись оценка ВБП и 1-годичной выживаемости. По завершении исследуемого лечения проводилось контрольное наблюдение каждые 3 месяца до наступления смерти или до утраты контакта с пациентом.

Безопасность и переносимость цетуксимаба в комбинации с IF оценивались на основании зарегистрированных во время лечения побочных эффектов (ПЭ) согласно критериям токсичности Национального института рака США, версия 2,0. Кроме того, регистрация токсических кожных ПЭ продолжалась после окончания исследования до наступления конечного результата.

АНАЛИЗ БИОМАРКЕРОВ

Мутационный анализ

Был проведен анализ мутации генов KRAS, BRAF и PIK3CA. Для каждого образца опухоли ДНК выделялась из двух депарафинизированных, фиксированных формалином блоков ткани размером 5 мкм; с этой целью использовались наборы для приготовления материала высокой чистоты для ПЦР фирмы Roche Diagnostic Spa, (Индианаполис, штат Индиана, США) в соответствии с инструкцией производителя. Производилась амплификация ДНК (25 нг) с использованием олигонуклеотидных праймеров, имеющих специфичность к человеческим генам KRAS (эксоны 12 и 13), BRAF (V600E) и PIK3CA (эксоны 9 и 20). ПЦР запускалась на аппарате LightCycler 480 (LC480) с использованием мастера плавления высокого разрешения (фирмы Roche Diagnostic Spa, Индианаполис, штат Индиана, США) в соответствии с инструкцией производителя. Данные анализировались с помощью модуля сканирования генов LightCycler 480 для выявления делеций и мутаций.

Анализ экспрессии протеинов с использованием иммуногистохимического окрашивания

Иммуногистохимическое (ИГХ) окрашивание препаратов опухоли проводилось для оценки уровня экспрессии генов РЭФР1, СЭФР-C, СЭФР-D, VEGFR3, HER2, SMAD4 и PTEN. ИГХ окрашивание проводилось по методике, описанной в предыдущих публикациях. Образцы ткани опухоли были получены от 39 пациентов для всех маркеров, за исключением HER2 и PTEN, которые в связи с ограниченным количеством материала были соответственно определены у 36 и 34 препаратах. Заготавливалось три микромолярных среза ткани, которые помещались на суперзамороженные стекла. Стекла с образцами ткани де­пара­фини­зиро­вали, регидриратовали и блокировали пероксидазой, после чего производилась инкубация с соответствующим первичным антителом. После инкубации со вторичным (анти-кроличьим-мышиным-козлиным антителом) проводилась инкубация со стрептавидином-POD (компании Dako, Гамбург, Германия). Связывание с антителом визуализировалось с использованием раствора DAB (компании Dako, Германия), а ткани были перекрашены раствором гемалона (компании Dako, Германия).

Окрашивание оценивалось по интенсивности (0–3) и распространенности зоны окрашивания (0–4). Эти две классификации были скомбинированы и результаты разделялись на отрицательные и положительные категории (слабое — среднее — интенсивное). В последующем анализе корреляция с ответом на лечение проводилась лишь для групп пациентов, у которых были выявлены результаты с сильно положительным окрашиванием. Оценка окрашивания проводилась двумя разными группами исследователей, которые не были осведомлены о получаемом пациентами лечении.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Пациенты

В период с августа 2006 г. по сентябрь 2007 г. В исследование включили 49 пациентов в 10 исследовательских центрах Германии. Один пациент отказался от участия в самом начале исследования, следовательно, анализ эффективности проводился на материале группы 48 пролеченных пациентов, которая представляла собой как популяцию полного анализа, так и популяцию анализа безопасности. Всем пациентам был выставлен диагноз метастатической аденокарциномы, 71% пациентов имел РЖ, 25% — рак пищеводно-желудочного соединения и 4% — аденокарциному желудка/кардии и аденокарциному нижней трети пищевода. У 13 пациентов (27%) в анамнезе было проведено хирургическое вмешательство.

Продолжительность лечения и показатели безопасности

Среднее количество циклов лечения на одного пациента составило 3,0 (1–10), при этом медиана числа циклов, проведенных в соответствии со схемой, равнялась 2 (0–9). Среднее количество циклов со снижением дозы исследуемого препарата равнялось нулю (0–3), при этом медиана количества циклов со снижением дозы цетуксимаба составила 0–3, иринотекана — 0–2, 5-ФУ — 0–2 и 5-ФУ — 0–2. Лечение в целом хорошо переносилось пациентами, и частота побочных эффектов лечения 3–4 степеней тяжести была сравнительно низкой (таблица 1). Побочными эффектами (ПЭ) 3–4 степеней тяжести, как правило, являлись диарея (15%), кожные токсические эффекты (8%) и инфекция (8%). Не было зарегистрировано гематологических ПЭ 3–4 степеней тяжести, а анемия, нейтропения и лейкопения 1–2 степеней тяжести наблюдались у <5% пациентов.

Таблица 1. Побочные эффекты лечения у >5% пациентов (n = 48)

Побочные эффекты	Степень тяжести 1–2, n (%)	Степень тяжести 3–4, n (%)
Отсутствие аппетита	5 (10)	1 (2)
Диарея	11 (23)	7 (15)
Желудочно-кишечные (неуточненные)	4 (8)	1 (2)
Мукозит/стоматит	12 (25)	1 (2)
Тошнота	5 (10)	0
Рвота	3 (6)	0
Общая слабость	9 (19)	2 (4)
Кожная токсичность (неуточненные явления)	16 (33)	4 (8)
Сухость кожи	5 (10)	0
Сыпь	7 (15)	1 (2)
Угревидная сыпь	19 (40)	2 (4)
Синдром ладони-стопы	9 (19)	0
Инфекция	6 (13)	4 (8)
Аллергия	1 (2)	3 (6)
a — Референтные термины согласно критериям распространенной токсичности Национального института рака США, версия 2.0.

Эффективность

Показатель общей частоты ответа (ОЧО) составил 46% [95% доверительный интервал (ДИ) 31–61]. Стабилизация болезни (СБ) наблюдалась у 33% пациентов, а показатель частоты контроля болезни (ЧКБ) составил 79%. Медиана продолжительности контроля болезни составила 21 неделю. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) достигла, соответственно, 9,0 месяцев (95% ДИ 7,1–15,6) и 16,5 месяца (95% ДИ 11,7–30,1) (рисунок 1). Медиана периода контрольного наблюдения составила 31,2 месяца (диапазон 5,7–34,8). В анализе ОВ и ВБП, который был связан с ответом опухоли на лечение, у пациентов с полным ответом (ПО) или частичным ответом (ЧО) показатели общей выживаемости (в среднем: 19,1 месяца в противовес 12 месяцам, P = 0,001) и выживаемости без прогрессирования (в среднем 10,6 месяца в противовес 6,0 месяцам, P = 0,041) были лучше по сравнению с пациентами, у которых была зарегистрирована стабилизация болезни или прогрессирование болезни. Подобные результаты были получены для показателя контроля болезни: у пациентов с полным ответом, частичным ответом опухоли или стабилизацией болезни наблюдались более продолжительные показатели выживаемости (в среднем 18,1 месяца в противовес 4,5 месяца, P = 0,001) и выживаемости без прогрессирования (в среднем 10,0 месяца в противовес 1 месяцу, P = 0,001) по сравнению с пациентами, у которых зарегистрировали прогрессирование болезни.

АНАЛИЗ БИОМАРКЕРОВ

Мутационный анализ

Для анализа мутаций генов были доступны образцы ДНК от тридцати четырех пациентов. Мутации KRAS были выявлены в 3/34 (9%) опухолях и, хотя у двоих из этих пациентов наблюдался ответ на лечение исследуемым препаратом (1 ПО и 1 ЧО), у всех троих в конце исследования наблюдалось прогрессирование заболевания. Мутации гена BRAF были обнаружены в 4/34 (12%) опухолях, все они входили в состав контрольной группы, а мутации PIK3CA — в 2/34 (6%) опухолей у пациентов, не ответивших на лечение (СБ, ПБ); у всех больных к моменту окончания исследования наблюдалось прогрессирование заболевания. Не было выявлено опухолей с несколькими мутациями одновременно.

Анализ экспрессии протеинов

Экспрессия РЭФР была выявлена в 26/39 (67%) опухолей, в частности в 16/19 (84%) опухолей, продемонстрировавших ответ на лечение, и в 10/20 (50%) опухолей с СБ или ПБ (P = 0,041, таблица 2). Более того, в 12 опухолях с выраженной экспрессией РЭФР позитивная ассоциация с ответом опухоли была более выраженной (P = 0,006, таблица 2). В 13 опухолях с неопределимой экспрессией РЭФР ответ на лечение наблюдался только у 3 (23%) пациентов. Не прослеживалось корреляции между экспрессией РЭФР и выживанием без прогрессирования (коэффициент P логарифмического ряда = 0,567) или общей выживаемостью (коэффициент P логарифмического ряда = 0,663), даже в случае выраженной экспрессии РЭФР (коэффициент P логарифмического ряда = 0,471 и коэффициент P логарифмического ряда = 0,372. Экспрессия гена PTEN была выявлена в 7/34 опухолей (21%), причем опухоли с экспрессией PTEN с большей вероятностью реагировали на лечение (n = 6, 35%), нежели эти пациенты демонстрировали стабилизацию болезни или прогрессирование болезни (n = 1,6%). Анализ общей выживаемости и выживания без прогрессирования в зависимости от экспрессии биомаркеров продемонстрировал, что у пациентов с экспрессией PTEN опухолями показатели ОВ (в среднем 23,8 в противовес 14,3 месяца, коэффициент P логарифмического ряда = 0,0127) и ВБП (в среднем 14,0 в противовес 6,8 месяца, коэффициент P логарифмического ряда = 0,035) оказались существенно более продолжительными по сравнению с пациентами без экспрессии PTEN опухоли (рисунок 2). У пациентов с экспрессией СЭФР-C наблюдалась тенденция к увеличению выживаемости (в среднем 17,1 в противовес 12,2 месяца, коэффициент P логарифмического ряда = 0,0630) по сравнению с пациентами с отрицательным статусом СЭФР-C, хотя показатель выживания без прогрессирования (в среднем 9,9 в противовес 6,74 месяца, коэффициент P логарифмического ряда = 0,342) существенно не отличался в обеих группах пациентов (рисунок 3). Выраженная экспрессия SMAD4 опухоли ассоциировалась с меньшим количеством метастазов (P = 0,09). Экспрессии СЭФР-D, VEGFR3 и HER2 опухоли не коррелировали с какими-либо клиническими показателями (данные не приведены).

---

---

---

---

Кожная сыпь

У двадцати восьми пациентов (58%) на фоне лечения появлялась сыпь различной интенсивности; медиана времени до появления сыпи составило 0,6 месяца (диапазон 0,2–3,0). При этом не прослеживалось существенных различий в ответе опухоли (наилучший ответ 48% в противовес 53%) или общей выживаемости (в среднем 21,7 месяца, в противовес 18,2 месяца, коэффициент P логарифмического ряда = 0,625) у пациентов с сыпью и без таковой ≤2 месяцев.

Химиотерапия в период контрольного наблюдения назначалась 27 пациентам (56%), в основном использовались препараты платины плюс химиотерапия на основе фторпиримидинов у 15 пациентов; доцетаксел с платиной плюс ХТ или иринотекан плюс ХТ у 7 пациентов на каждую схему и антрациклины плюс платина плюс ХТ у 6 пациентов. Низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы применялись у троих пациентов, а одному пациенту вводился цетуксимаб.

Обсуждение

Предыдущие исследования засвидетельствовали потенциальную эффективность цетуксимаба в комбинации с ХТ у пациентов с РЖ. Пинто и соавт. (Pinto et al.) сообщили о результатах исследования II фазы на материале 38 пациентов с местно-распространенным или метастатическим РЖ, получавших цетуксимаб плюс FOLFIRI (FOLCETUX). 90% пациентов был выставлен диагноз РЖ, остальным 10% — РПЖ. Показатель общей частоты ответа (ОЧО) составил 44,1% при медиане времени до прогрессирования болезни (ВДП) 8 месяцев. В нашем исследовании показатель ОЧО на уровне 46% практически не отличался от показателей, полученных в предыдущих исследованиях.

В исследовании FOLCETUX к основным токсическим эффектам 3–4 степеней тяжести относились нейтропения (42,1%), угревидная сыпь (21,1%) и диарея (7,9%). В нашем исследовании при средней продолжительности лечения 15 недель наиболее распространенными побочными эффектами лечения 3–4 степеней тяжести являлись диарея (15%) и кожные реакции (14%). Кожная токсичность 3–4 степеней тяжести, особенно угревидная сыпь (4%), наблюдалась редко по сравнению с аналогичной клинической ситуацией в других исследованиях, однако её частота практически не отличалась от таковой у пациентов с метастатическим плоскоклеточным раком пищевода, получавших лечение первой линии с цетуксимабом и цисплатином. Это может быть связано с применением больничных протоколов по реагированию на кожные изменения, внедренных в практику в большинстве наших центров. Более того, отсутствие гематологических ПЭ 3–4 степеней тяжести и частота развития нейтропении 1–2 степеней тяжести <5% являются преимуществами схемы IF. Схема IF, впервые описанная Мехлером и соавт. (Moehler et al.), обладает дополнительными преимуществами по сравнению со схемой химиотерапии FOLFIRI, поскольку использование фолината натрия позволяет проводить в/в введение одновременно, что способствует поддержанию благоприятного профиля безопасности.

В недавнем исследовании Лордика и соавт. (Lordick et al.) 52 пациента с распространенным РЖ получали комбинированную ХТ на основе цетуксимаба и оксалиплатина. У 46 пациентов, данные которых были пригодны для анализа, частота ответа достигла 65% при ВДП 7,6 месяца и ОВ 9,5 месяца. В исследовании II фазы на материале 72 пациентов с РЖ или РПЖ, получавших терапию первой линии цетуксимабом в комбинации с цисплатином и доцетакселом (исследование DOCETUX), удалось достичь ОЧО 41,2% при среднем ВДП 5 месяцев и показателе ОВ 9 месяцев. Самым распространенным побочным эффектом 3–4 степеней тяжести оказалась нейтропения, наблюдавшаяся чаще, нежели в данном исследовании (44,4% в противовес 6,3%).

Недавно полученные результаты исследования ToGA у пациентов с HER2-положительным РЖ и РПЖ продемонстрировали улучшение выживаемости (в среднем 13,5 месяца в противовес 11 месяцам, P = 0,0048, коэффициент риска 0,74) и ОЧО (47,3% в противовес 34,5%, P = 0,0017) у пациентов, отобранных по статусу HER2 и получавших трастузумаб в комбинации с ХТ (5-ФУ или капецитабин) по сравнению с ХТ в монорежиме. Несмотря на то, что ОЧО и среднее ВДП в вышеупомянутых исследованиях сравнимы с результатами нашего анализа, показатели выживаемости все-таки хуже (средняя ОВ, полученная в данном исследовании, составляет 16,5 месяца). В целом доступные в настоящий момент результаты эффективности и безопасности могут обосновывать выбор иринотекана как основного препарата для исследований в комбинации с другими типами таргетных препаратов при вышеописанной патологии.

Накопившиеся данные относительно мКРР свидетельствуют, что подбор лечения пациентам с учетом статуса биомаркеров может улучшать результаты терапии с применением анти-РЭФР препаратов. Биомаркеры, использовавшиеся в данном анализе, были выбраны с учетом их роли в сигнальной системе РЭФР или влияния на пролиферацию опухоли и метастазирование. У пациентов с РЖ обнаруживаются мутации генов KRAS, BRAF и PIK3CA, а также нарушение экспрессии белков РЭФР, СЭФР, PTEN и SMAD4. Число пациентов, у которых проводился анализ биомаркеров, было небольшим. Кроме того, схема исследования (нерандомизированное и неконтролированное) затрудняла точную оценку прогностической и предиктивной ценности биомаркеров. Таким образом, полученные данные следует считать “формирующими гипотезу”; однако были выявлены определенные интересные взаимосвязи, требующие верификации в исследованиях с большой выборкой.

У пациентов с экспрессией РЭФР опухолью ответ опухоли на лечение наблюдался чаще, нежели его отсутствие; однако экспрессия РЭФР не ассоциировалась с улучшением выживания без прогрессирования или общей выживаемости. В исследовании FOLCETUX экспрессия РЭФР не была связана с ответом опухоли, однако исследователи не сообщали о результатах ВБП и ОВ. Результаты предыдущих исследований свидетельствуют о взаимосвязи между экспрессией РЭФР и неблагоприятным прогнозом у пациентов с РЖ. Однако в недавнем исследовании пациентов с РЖ, получавших цетуксимаб в комбинации с FOLFOX, у больных с экспрессией РЭФР опухолью и низким уровнем сывороточных лиганд наблюдалась значительно более высокая частота ответа по сравнению с остальными пациентами. Действительно, данные относительно экспрессии РЭФР и клинических результатов лечения пациентов с РЖ, получавших цетуксимаб, кажутся противоречивыми, что может быть связано с относительно небольшим числом включенных в исследования пациентов. Необходимы дополнительные исследования на материале больших когорт пациентов, возможно с анализом статуса лигандов РЭФР в опухоли и сыворотке, для выяснения прогностической и предиктивной ценности данного потенциального биомаркера в подобной клинической ситуации. Экспрессия PTEN опухолью ассоциировалась с более длительным ВБП и общей выживаемостью по сравнению с пациентами без экспрессии PTEN опухолью. Утрату экспрессии PTEN опухолью ранее связывали с резистентностью к цетуксимабу у пациентов с мКРР. Наши предыдущие данные свидетельствуют о важности сигнальных систем РЭФР и рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (РСЭФР) в процессах роста и прогрессирования некоторых опухолей, включая РЖ, а также о том, что регулирование упомянутых сигнальных путей может быть тесно взаимосвязано. Доклинические исследования продемонстрировали, что РЭФР повышает активность Hif1a, а это приводит к индукции экспрессии CXCR4 и лиганд СЭФР; более того, цетуксимаб считается причастным к угнетению активности лиганд СЭФР in vitro. В данном исследовании впервые была проанализирована экспрессия лиганд СЭФР-C и СЭФР-D, а также VEGFR3 у пациентов с РЖ, получавших цетуксимаб; прослеживалась тенденция к увеличению выживаемости у пациентов с экспрессией СЭФР-C по сравнению с пациентами с негативным статусом экспрессии опухолей.

На сегодняшний день прогностическая ценность экспрессии СЭФР и VEGFR при РЖ остается противоречивой и требует дальнейшей оценки до выяснения её клинического значения.

Согласно данным предыдущих публикаций, частота активирующих мутаций KRAS (9%), BRAF (12%) и PIK3CA (6%) является низкой. Цетуксимаб в комбинации с FOLFIRI продемонстрировал выраженное улучшение эффективности по сравнению с химиотерапией FOLFIRI в монорежиме в первой линии лечения мКРР, особенно у пациентов с диким статусом гена KRAS опухоли. Однако, в отличие от пациентов с мКРР, у которых частота мутаций гена KRAS опухоли составляет ~35%, мутационный статус гена KRAS опухоли может оказаться неподходящим предиктивным фактором эффективности цетуксимаба при РЖ.

У пациентов с мКРР наблюдается взаимосвязь между наличием и выраженностью кожной сыпи на фоне приема цетуксимаба и клиническими результатами лечения. В исследовании FOLCETUX частота ответа была выше у пациентов с кожной сыпью ≥2 степени тяжести по сравнению с больными, сыпь у которых была ниже 2 степени тяжести (53% в противовес 33%), хотя данная разность не являлась статистически значимой. В ключевом анализе данного исследования не прослеживалось какой-либо взаимосвязи между наличием кожной сыпи ≤2 месяцев или ≤1 месяца с ответом опухоли или ОВ. В данной клинической ситуации влияние кожной сыпи на фоне приема цетуксимаба на клинические результаты лечения остается невыясненным.

В заключение следует отметить, что это исследование II фазы достигло своей основной цели и можно утверждать, что схема цетуксимаб плюс IF хорошо переносилась пациентами и были получены оптимистичные результаты дополнительной эффективности. В продолжающемся исследовании III фазы EXPAND изучается применение цетуксимаба в комбинации с ХТ при распространенном РЖ и оценивается роль некоторых биомаркеров, позволяющих спрогнозировать результаты лечения.

Литература

1. Levi F, Lucchini F, Negri E, La Vecchia C. Trends in mortality from major cancers in the European Union, including acceding countries, in 2004. Cancer 2004; 101: 2843–2850. 2. Ferlay J, Parkin DM, Steliarova-Foucher E. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008. Eur J Cancer 2010; 46: 765–781. 3. Wagner AD, Grothe W, Haerting J et al. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on aggregate data. J Clin Oncol 2006; 24: 2903–2909. 4. Cunningham D, Starling N, Rao S et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 2008; 358: 36–46. 5. Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first­line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group. J Clin Oncol 2006; 24: 4991–4997. 6. Moehler M, Galle PR, Gockel I et al. The multidisciplinary management of gastro­intestinal cancer. Multimodal treatment of gastric cancer. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2007; 21: 965–981. 7. Dank M, Zaluski J, Barone C et al. Randomized phase III study comparing irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction. Ann Oncol 2008;19: 1450–1457. 8. Kang YK, Kang WK, Shin DB et al. Capecitabine/cisplatin versus 5-fluorouracil/cisplatin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer: a rando­mised phase III noninferiority trial. Ann Oncol 2009; 20: 666–673. 9. Moehler M, Kanzler S, Geissler M et al. A randomized multicenter phase II study comparing capecitabine with irinotecan or cisplatin in metastatic adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction. Ann Oncol 2010; 21: 71–77. 10. Curran D, Pozzo C, Zaluski J et al. Quality of life of palliative chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction treated with irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid: results of a randomised phase III trial. Qual Life Res 2009; 18: 853–861. 11. Wagner AD, Moehler M. Development of targeted therapies in advanced gastric cancer: promising exploratory steps in a new era. Curr Opin Oncol 2009; 21: 381–385. 12. Van Cutsem E, Kang Y, Chung H et al. Efficacy results from the ToGA trial: a phase III study of trastuzumab added to standard chemotherapy (CT) in first­line human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive advanced gastric cancer (GC). J Clin Oncol 2009; 27: 18s. 13. El-Rayes BF, Zalupski M, Bekai-Saab T et al. A phase II study of bevacizumab, oxaliplatin, and docetaxel in locally advanced and metastatic gastric and gastro­esophageal junction cancers. Ann Oncol 2010; 21: 1999–2004. 14. Kang Y, Ohtsu A, Van Cutsem E et al. AVAGAST: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of first-line capecitabine and cisplatin plus bevacizumab or placebo in patients with advanced gastric cancer (AGC). J Clin Oncol 2010; 28: 18s (Abstr LBA4007). 15. Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009; 360: 1408–1417. 16. Pinto C, Di Fabio F, Barone C et al. Phase II study of cetuximab in combination with cisplatin and docetaxel in patients with untreated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (DOCETUX study). Br J Cancer 2009; 101: 1261–1268. 17. Pinto C, Di Fabio F, Siena S et al. Phase II study of cetuximab in combination with FOLFIRI in patients with untreated advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (FOLCETUX study). Ann Oncol 2007; 18: 510–517. 18. Lordick F, Luber B, Lorenzen S et al. Cetuximab plus oxaliplatin/leucovorin/5-fluorouracil in first-line metastatic gastric cancer: a phase II study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO). Br J Cancer 2010; 102: 500–505. 19. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 205–216. 20. Trotti A, Byhardt R, Stetz J et al. Common toxicity criteria: version 2.0. An improved reference for grading the acute effects of cancer treatment: impact on radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 47: 13–47. 21. Moehler M, Frings C, Mueller A et al. VEGF-D expression correlates with colorectal cancer aggressiveness and is downregulated by cetuximab. World J Gastroenterol 2008; 14: 4156–4167. 22. Green SJ, Dahlberg S. Planned versus attained design in phase II clinical trials. Stat Med 1992; 11: 853–862. 23. Lorenzen S, Schuster T, Porschen R et al. Cetuximab plus cisplatin-5-fluorouracil versus cisplatin-5-fluorouracil alone in first-line metastatic squamous cell carcino­ma of the esophagus: a randomized phase II study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. Ann Oncol 2009; 20: 1667–1673. 24. Schimanski C, Moehler M, Zimmermann T et al. Cetuximab-induced skin exanthema: improvement by a reactive skin therapy. Mol Med Report 2010; 3: 789–793. 25. Moehler M, Eimermacher A, Siebler J et al. Randomised phase II evaluation of irinotecan plus high-dose 5-fluorouracil and leucovorin (ILF) vs 5-fluorouracil, leucovorin, and etoposide (ELF) in untreated metastatic gastric cancer. Br J Cancer 2005; 92: 2122–2128. 26. Laurent-Puig P, Cayre A, Manceau G et al. Analysis of PTEN, BRAF, and EGFR status in determining benefit from cetuximab therapy in wild-type KRAS meta­static colon cancer. J Clin Oncol 2009; 27: 5924–5930. 27. Bardelli A, Siena S. Molecular mechanisms of resistance to cetuximab and pani­tumumab in colorectal cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 1254–1261. 28. Jacobs B, De Roock W, Piessevaux H et al. Amphiregulin and epiregulin mRNA expression in primary tumors predicts outcome in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol 2009; 27: 5068–5074. 29. Lee SH, Lee JW, Soung YH et al. BRAF and KRAS mutations in stomach cancer. Oncogene 2003; 22: 6942–6945. 30. Zhao W, Chan TL, Chu KM et al. Mutations of BRAF and KRAS in gastric cancer and their association with microsatellite instability. Int J Cancer 2004; 108: 167–169. 31. Li VS, Wong CW, Chan TL et al. Mutations of PIK3CA in gastric adenocarcinoma. BMC Cancer 2005; 5: 29. 32. Drescher D, Moehler M, Gockel I et al. Coexpression of receptor-tyrosin­e-kinases in gastric adenocarcinoma—a rationale for a molecular targeting stra­tegy? World J Gastroenterol 2007; 13: 3605–3609. 33. Lieto E, Ferraraccio F, Orditura M et al. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and epidermal growth factor receptor (EGFR) is an independent prognostic indicator of worse outcome in gastric cancer patients. Ann Surg Oncol 2008; 15: 69–79. 34. Zheng H, Takahashi H, Murai Y et al. Pathobiological characteristics of intestinal and diffuse-type gastric carcinoma in Japan: an immunostaining study on the tissue microarray. J Clin Pathol 2007; 60: 273–277. 35. Sakellariou S, Liakakos T, Ghiconti I et al. Immunohistochemical expression of P15 (INK4B) and SMAD4 in advanced gastric cancer. Anticancer Res 2008; 28: 1079–1083. 36. Kopp R, Ruge M, Rothbauer E et al. Impact of epidermal growth factor (EGF) radio­receptor analysis on long-term survival of gastric cancer patients. Anticancer Res 2002; 22: 1161–1167. 37. Garcia I, Vizoso F, Martin A et al. Clinical significance of the epidermal growth factor receptor and HER2 receptor in resectable gastric cancer. Ann Surg Oncol 2003; 10: 234–241. 38. Han SW, Oh DY, Im SA et al. Phase II study and biomarker analysis of cetuximab combined with modified FOLFOX6 in advanced gastric cancer. Br J Cancer 2009; 100: 298–304. 39. Luwor RB, Lu Y, Li X et al. The antiepidermal growth factor receptor mono­clonal antibody cetuximab/C225 reduces hypoxiainducible factor-1 alpha, leading to transcriptional inhibition of vascular endothelial growth factor expression. Oncogene 2005; 24: 4433–4441. 40. Phillips RJ, Mestas J, Gharaee-Kermani M et al. Epidermal growth factor and hypoxia-induced expression of CXC chemokine receptor 4 on non-small cell lung cancer cells is regulated by the phosphatidylinositol 3-kinase/PTEN/AKT/mammalian target of rapamycin signaling pathway and activation of hypoxia inducible factor-1alpha. J Biol Chem 2005; 280: 22473–22481. 41. Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 337–345.