МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ

Основанные на доказательствах и консенсусе экспертов рекомендации EULAR по применению средних и высоких доз глюкокортикостероидов при ревматических заболеваниях

Сокращенное изложение

N. Duru, M. C. van der Goes, J. W. G. Jacobs, et al.
Ann Rheum Dis 2013;72:1905–1913.

Введение

Глюкокортикостероиды (ГКС) являются краеугольным камнем лечения ревматических заболеваний уже на протяжении многих десятилетий. Была опубликована детальная информация относительно способности ГКС замедлять прогрессирование повреждения суставов при ревматоидном артрите. ГКС также используются, часто в более высоких дозах, при многих других ревматических заболеваниях, таких как полимиалгия, системная красная волчанка и васкулит. Терапия ГКС в средних/высоких дозах (а именно >7,5 мг, но ≤100 мг ежедневно в пересчете на эквивалент в мг преднизона) вызывает негеномные эффекты в дополнение к геномным эффектам, которые уже возникают при более низких дозах, что указывает на то, что профиль риск/польза для этих более высоких доз может отличаться от профиля, характерного для низких доз. Общие рекомендации по терапии ГКС были разработаны рабочей группой EULAR, но эти рекомендации преимущественно основывались на доказательствах и опыте, полученных при терапии ГКС в низких дозах (а именно ≤7,5 мг ежедневно в пересчете на эквивалент в мг преднизона). Отсутствуют соответствующие рекомендации относительно сбалансирования преимуществ и нежелательных аспектов терапии ГКС в средних/высоких дозах. Именно поэтому была организована рабочая группа для разработки рекомендаций по оптимальному использованию системных ГКС в средних/высоких дозах при ревматических заболеваниях.

МЕТОДЫ

Участники

Рабочая группа EULAR по терапии ГКС является многодисциплинарной командой, состоящей из 16 экспертов из 7 европейских стран (8 ревматологов, 1 эндокринолог, 1 ревматолог/эпидемиолог, 4 пациента с ревматическими заболеваниями как представители от пациентов и 2 исследователя). Целью этой группы было сформулировать 10 рекомендаций по применению ГКС в средних/высоких дозах при ревматических заболеваниях посредством идентификации и критической оценки доказательств, имеющихся в литературе. Была выполнена оценка силы каждой рекомендации.

Консенсус экспертов и подход Дельфи

На первом этапе был выполнен общий систематический поиск литературы, целью которого была идентификация проспективных исследований, в которых назначалась системная терапия средними/высокими дозами ГКС. Этот поиск не был ограничен лишь ревматическими заболеваниями. Мы использовали базы данных PubMed, EMBASE и Cochrane Library; результаты поиска относительно побочных эффектов (ПЭ) выражались в числе событий на пациенто-год и в соотношениях шансов (СШ) (не выполнялась коррекция относительно активности заболевания или коморбидности). Результаты были представлены на первом собрании группы, чтобы инициировать обсуждение в группе с целью идентификации важных тем. После первого собрания каждый член рабочей группы независимо сформулировал 10 предложений, связанных с использованием средних/высоких доз ГКС при ревматических заболеваниях. Для достижения консенсуса по представленным предложениям использовалась методика Дельфи. Был составлен список всех первичных предложений, и дублирующиеся предложения были объединены. Список был возвращен членам группы с просьбой выбрать 10 наиболее важных предложений в этом первом раунде. Предложение принималось, если более 3/4 членов группы выбрали его в первом раунде, 2/3 — во втором раунде и половина — в третьем и четвертом раундах. Предложение удалялось, если оно было выбрано 1/4 участников или менее в первом раунде, 1/3 или менее во втором раунде и 1/2 или менее в третьем и четвертом раундах. После четырех раундов были выбраны 10 предложений, с которыми согласились все участники.

Систематический поиск литературы, касающийся 10 предложений

После согласованного принятия 10 предложений два исследователя выполнили дополнительные специфические поиски литературы с использованием баз данных PubMed, EMBASE и Cochrane Library. Результаты, полученные с использованием различных баз данных, были скомбинированы и дубликаты исключены; проблемы, касающиеся включения или исключения статей, решались посредством дискуссии и консенсуса. Избирались статьи, в которых определялась ценность рекомендации, а в случае отсутствия доказательства искали косвенные доказательства. Проводился скрининг списков литературы в избранных статьях для поиска дополнительных доказательств.

Категоризация доказательств и силы рекомендаций

Категоризация качества доказательств, основывающаяся на дизайне исследования, выполнялась в соответствии с иерархией EULAR (таблица 1).

Таблица 1. Уровень доказательств, базирующийся на дизайне исследования 10

Уровень доказательств
I-А Метаанализ рандомизированных контролированных исследований
I-B Рандомизированные контролированные исследования
II-A Контролированные исследования без рандомизации
II-B Квазиэкспериментальное исследование
III Описательное исследование (сравнительное, корреляционное, случай/контроль)
IV Сообщение группы экспертов/точка зрения и/или клиническая точка зрения авторитетных специалистов

После выполнения специфического для каждого предложения поиска литературы доказательства, касающиеся каждой рекомендации, были вынесены на обсуждение в группе; окончательные рекомендации были одобрены всеми членами группы. Для каждого предложения проводилась градация силы рекомендации, использовалась обычная шкала А-Е (А — полностью рекомендовано; В — сильно рекомендовано; С — умеренно рекомендовано; D — слабо рекомендовано и Е — не рекомендовано), а также визуальная аналоговая шкала (ВАШ, 0–100 мм, 0 — отсутствие соглашения и 100 — максимальное соглашение). При определении градации членов группы просили рассматривать как качество представленного доказательства, так и использовать свой собственный клинический опыт. Для каждого предложения рассчитывался средний показатель ВАШ и 95% ДИ, а также процент сильно или полностью рекомендованных предложений (А-В). Этот метод градации не был полностью оценен, но, как мы полагаем, он имеет ценность при определении силы рекомендаций, которые не могут оцениваться или не были оценены в рандомизированных контролированных исследованиях (РКИ); этот метод также использовался для определения других рекомендаций EULAR.

Во время собраний членов группы просили обсуждать проблемы, которые должны стать фокусом будущих исследований. Эти проблемы были скомбинированы в виде плана будущих исследований.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Общий поиск литературы

При общем поиске, который касался побочных эффектов при использовании средних/высоких доз ГКС, было получено в целом 1104 результата (461 в PubMed, 427 в EMBASE и 216 в Cochrane Library). После удаления дубляжей число найденных статей было снижено до 916. Из этих исследований лишь 53 статьи отвечали критериям включения в наш анализ. Основными ограничениями этих результатов поиска являются отсутствие адекватных контрольных групп, у которых не использовались ГКС, неполнота определения и сообщений о ПЭ и вероятность того, что были селективные сообщения о некоторых ПЭ.

Подход с использованием мнения экспертов

После обсуждения результатов общего литературного поиска был инициирован подход Дельфи. Вначале было получено 126 (частично дублирующихся) предложений и после четырех анонимных раундов Дельфи все участники согласились с 10 предложениями. После этого одно из этих предложений было отвергнуто, когда провели оценку имеющихся в наличии доказательств (таблица 2).

Таблица 2. Рекомендации, сила рекомендации и уровень доказательства

Предложение Сила рекомендации
ВАШ; среднее (95% ДИ) А+В % Уровень доказательства (таблица 1)
Обучение пациентов и профилактика
1. Объясните пациентам (а также членам их семей и/или опекунам, включая медработников) цель лечения с применением средних/высоких доз ГКС и потенциальные риски, ассоциирующиеся с такой терапией 91 (от 81 до 101) 100 III
2. Обсуждайте с пациентами возможности снижения таких рисков, включая диету, регулярные физические нагрузки и оптимальный уход за раной 75 (от 57 до 93) 75 III/IV
3. Пациенты с остеопорозом, индуцированным ГКС, или имеющие риск его возникновения, должны получать соответствующие превентивные/терапевтические вмешательства 91 (от 84 до 99) 100 I-A
4. Пациенты и команды медиков, контролирующие их лечение, должны получать соответствующий практический совет относительно того, как корректировать индуцированное ГКС угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси 84 (от 67 до 101) 92 IV
5. Обеспечение доступного ресурса, который позволяет донести до врачей общей практики наилучший подход к ведению пациентов, получающих среднюю/высокую дозу ГКС 80 (от 69 до 91) 75 IV
Доза препарата и соотношение риск/польза
6. Перед инициацией терапии средними/высокими дозами ГКС рассмотрите коморбидные состояния, которые предрасполагают к развитию ПЭ. Они включают диабет, нарушение толерантности к глюкозе, сердечно-сосудистые заболевания, пептическую язву, повторные инфекции, иммуносупрессию, факторы риска глаукомы и остеопороза. Пациенты с этими коморбидными состояниями требуют тщательного контроля, чтобы сохранить оптимальным соотношение риск-польза 85 (от 76 до 94) 83 IV
7. Выберите соответствующую стартовую дозу ГКС для достижения терапевтического ответа, принимая во внимание риск недостаточного лечения 85 (от 76 до 95) 92 I-A/IV
8. Постоянно пересматривайте необходимость продолжения лечения ГКС и титруйте дозу в зависимости от терапевтического ответа, риска назначения недостаточного лечения и развития ПЭ 82 (от 72 до 94) 92 IV
9. Если предвидится необходимость долгосрочной терапии средними/высокими дозами ГКС, нужно активно рассматривать возможность применения препаратов, позволяющих снизить дозу ГКС Отвергнуто
Мониторинг
10. У всех пациентов должен проводиться соответствующий мониторинг относительно клинически значимых ПЭ. Врач, назначивший такое лечение, должен осознавать возможность возникновения диабета, гипертензии, увеличения веса тела, инфекций, остеопоротических переломов, остеонекроза, миопатии, проблем со стороны глаз и кожи, а также нейропсихологических ПЭ 85 (от 79 до 92) 75 IV
А+В % — процент членов рабочей группы, которые сильно или полностью рекомендовали это предложение на основании обычной шкалы А-Е (А — полностью рекомендовано; В — сильно рекомендовано; С — умеренно рекомендовано; D — слабо рекомендовано и Е — не рекомендовано); ПЭ — побочные эффекты; ДИ — доверительный интервал; ГКС — глюкокортикостероид; ВАШ — визуальная аналоговая шкала (ВАШ, 0–100 мм, 0 — совсем не рекомендовано, 100 — полностью рекомендовано)

РЕКОМЕНДАЦИИ

Рекомендации можно классифицировать, подразделив их на такие основные группы, как обучение пациентов и предупреждение побочных эффектов, дозирование и соотношение риск/польза и мониторинг побочных эффектов.

Объясните пациентам (а также членам их семей и/или опекунам, включая медработников) цель лечения с применением средних/высоких доз ГКС и потенциальные риски, ассоциирующиеся с такой терапией

Целями такого обучения являются: (1) корректное информирование пациентов относительно терапии ГКС, (2) успокоение пациентов, если у них имеются необоснованные тревоги относительно лечения, (3) повышение бдительности относительно возникновения ПЭ и (4) улучшение приверженности к лечению. В результате поиска было получено одно межгрупповое и одно ретроспективное исследование при ревматических заболеваниях, в которых оценивалась необходимость информировать пациентов относительно преимуществ и рисков терапии ГКС. Первое исследование показало, что тревога относительно возникновения потенциальных ПЭ (часто вызванная неэффективным общением врачей с пациентами) может привести к прекращению терапии препаратами, модифицирующими течение заболевания (ПМТЗ) (а также терапии ГКС). Исследование, в котором оценивались взгляды пациентов на терапию ГКС, показало, что информацию им нужно предоставлять в структурированном виде небольшими объемами на протяжении определенного времени.

Косвенные доказательства: РКИ, которые проводились у пациентов с астмой и хроническим обструктивным заболеванием легких, часто демонстрировали лучшую приверженность к терапии ГКС (ингаляционными) после обучения пациентов, при этом в некоторых, но не всех исследованиях, наблюдали меньшее число обострений заболевания и снижение частоты госпитализаций. РКИ, которое было сфокусировано на обучении пациентов относительно остеопороза, индуцированного терапией ГКС при различных заболеваниях, показало, что пациенты чаще принимают заместительную терапию кальцием после получения устной и письменной информации от фармацевтов. Эти данные соответствуют другим исследованиям, которые продемонстрировали, что информированность пациентов относительно терапии ГКС лучше всего достигается посредством предоставления им письменной информации в комбинации с устными инструкциями. При обучении пациентов важное значение имеют коммуникативные способности врача (умение приспособить информацию к образовательному уровню пациента).

Советы относительно того, как предоставлять пациентам информацию о самых важных побочных эффектах при терапии ГКС, представлены в таблице 3.

Таблица 3. Риск возникновения связанных с ГКС побочных эффектов, базирующийся на плацебо-контролированных исследованиях и исследованиях без контрольной группы*

Плацебо-контролированные исследования
ПЭ Диапазон дозы и применение События/100 пациенто-лет для тех, кто получает ГКС События/100 пациенто-лет для пациентов, которые не получают ГКС
Остеопороз Хроническое применение средней дозы 16 3
Внутримышечно 2 0
Сердечно-сосудистые заболевания (например, инфаркт миокарда) Хроническое применение средней дозы 0–1 0–1
Постепенное снижение дозы 1 0
Внутримышечно 0–1 0–1
Диабет Хроническое применение средней дозы 0–3 0–1
Внутримышечно 1 0
Увеличение веса тела Внутримышечно 0 1
Почечная дисфункция Хроническое применение средней дозы 1–6 0
Постепенное снижение дозы 0–17 0–1
Пептическая язва Хроническое применение средней дозы 1–4 0–2
Гипертензия Хроническое применение средней дозы 3–28 0–19
Постепенное снижение дозы 0 0
Внутримышечно 4 1
Исследования без контрольной группы
ПЭ Диапазон дозы и применение События/100 пациенто-лет для тех, кто получает ГКС
Остеопороз Хроническое применение средней дозы 1–3
Хроническое применение высокой дозы 2
Постепенное снижение дозы 0–23
Сердечно-сосудистые заболевания (например, инфаркт миокарда) Хроническое применение средней дозы 0–1
Хроническое применение высокой дозы 0
Диабет Хроническое применение средней дозы 0–13
Хроническое применение высокой дозы 1
Постепенное снижение дозы 0–18
Увеличение веса тела Хроническое применение средней дозы 0–63
Постепенное снижение дозы 3–21
Почечная дисфункция Хроническое применение средней дозы 9–13
Постепенное снижение дозы 5–40
Пептическая язва Хроническое применение средней дозы 0–1
Постепенное снижение дозы 0
Гипертензия Хроническое применение средней дозы 0–63
Хроническое применение высокой дозы 2
Постепенное снижение дозы 0–38
*ПЭ, которые больше всего беспокоят пациентов и ревматологов. Эти ПЭ должны обсуждаться с пациентами, когда им инициируется терапия ГКС.
ПЭ — побочный эффект; ГКС — глюкокортикостероид.

Обсуждайте с пациентами возможности снижения рисков, включая диету, регулярные физические нагрузки и оптимальный уход за раной

Было доказано, что риски возникновения некоторых побочных эффектов снижаются посредством коррекции образа жизни. Проспективное когортное исследование у пациентов с РА, в котором 72% пациентов получали терапию ГКС, показало, что умеренная физическая активность снижает риск возникновения остеопении. Более того, межгрупповое исследование у пациентов с РА, в котором большинство пациентов принимало ГКС, продемонстрировало позитивную ассоциацию между силой четырехглавой мышцы и минеральной плотностью костной ткани шейки бедра (МПКТ).

Косвенные доказательства: физические упражнения в общем позволяют эффективно предупреждать развитие остеопороза, и такие упражнения рекомендуются в недавних рекомендациях по профилактике остеопороза, индуцированного терапией ГКС. Положительный эффект физических тренировок относительно снижения риска развития остеопороза, индуцированного ГКС, также был выявлен у пациентов после трансплантации органов и у пациентов с заболеваниями легких. Другие советы по коррекции образа жизни с целью профилактики развития остеопороза включают прекращение курения, ограничение потребления алкоголя, потребление адекватного количества кальция с диетой, тренировку мышц для развития их силы и ежедневное выполнение физических упражнений с дополнительными тяжестями.

Хотя рекомендации по изменению диеты и физической активности широко рекомендуются в общей популяции с целью предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний, которые возникают с более высокой частотой у пациентов с воспалительными ревматическими заболеваниями по сравнению с общей популяцией, не было выявлено поддерживающей информации относительно того, что диета и физическая активность позволяют снизить риск развития СС заболевания, индуцированного ГКС, противодействовать усилению аппетита и увеличению веса. Не имеется также доказательств того, что дополнительная информированность пациентов о повышенном риске со стороны ран или правильном уходе за ранами в контексте терапии ГКС позволяет предупредить осложнения со стороны ран. Тем не менее повышение риска атрофии кожи, индуцированной ГКС, и повышение риска инфицирования раны являются серьезным обоснованием того, чтобы обсуждать с пациентами эти аспекты и объяснять, каким должен быть правильный уход за раной.

Пациенты с остеопорозом, индуцированным ГКС, или имеющие риск его возникновения, должны получать соответствующие превентивные/терапевтические вмешательства

В общем все пациенты, у которых инициируют терапию средними/высокими дозами ГКС, имеют риск развития остеопороза. Несколько метаанализов продемонстрировали эффективность кальция, (активного) витамина Д и бифосфонатов в предупреждении и лечении остеопороза, индуцированного ГКС. При инициации терапии ГКС нужно начинать превентивное лечение кальцием и витамином Д, поскольку ГКС посредством ингибирования абсорбции кальция в кишечнике и реабсорбции кальция в почечных канальцах нарушают метаболизм костной ткани. В дополнение к этому в общем показаны также бифосфонаты. Рекомендации по показаниям и выбору специфических препаратов несколько различаются в разных странах. Оральное лечение ГКС в дозе более 5 мг преднизона в день может приводить к снижению МПКТ и быстрому дозозависимому повышению риска переломов. Однако во многих исследованиях остеопороза, индуцированного ГКС, игнорируют тот факт, что ГКС обычно назначаются для лечения воспалительных заболеваний, которые сами по себе оказывают негативное влияние на МПКТ. Например, у пациентов с РА было показано, что снижение МПКТ может наблюдаться и при отсутствии терапии ГКС, особенно в первые месяцы заболевания. В других исследованиях также были выявлены корреляции между снижением МПКТ и параметрами воспаления. Таким образом, независимый вклад ГКС в эту проблему может быть более низким, чем это оценивали. Были разработаны несколько алгоритмов, чтобы улучшить оценку риска переломов у отдельных пациентов, такие как FIGS (fracture risk in GC-induced osteoporosis score), который включает дозу принимаемого ГКС, и FRAX (Fracture Risk Assessment), для которого также выполняются коррекции, если доза ГКС составляет более 7,5 мг ежедневно в пересчете на эквивалент в мг преднизона.

Пациенты и команды медиков, контролирующие их лечение, должны получать соответствующий практический совет относительно того, как корректировать индуцированное ГКС угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси

Полагают, что риск возникновения надпочечниковой недостаточности присутствует в тех случаях, когда терапию ГКС внезапно прекращают у пациентов, которые хронически их принимают, а также в острых ситуациях, таких как острые заболевания и хирургические вмешательства. Мы нашли два систематических обзора, в которых обсуждалась ценность дополнительного введения ГКС в периоперационный период. В одном обзоре, который в основном был посвящен пациентам после пересадки органов, был сделан вывод о том, что пациенты, хронически получающие ГКС, не требуют введения стрессовых доз в периоперационном периоде, если они продолжают принимать ежедневно дозы между 5 и 16 мг преднизона; в другом обзоре был сделан вывод, что имеющиеся данные слишком ограничены, чтобы поддержать или опровергнуть необходимость введения стрессовых доз ГКС в периоперационный период.

Косвенные доказательства: хотя степень угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси может существенно варьировать от одного пациента к другому, это осложнение нужно предвидеть у любого пациента, получающего более чем 7,5 мг ежедневно в пересчете на эквивалент в мг преднизона на протяжении более чем 3 недель. Этот риск не может быть исключен у пациентов, которые получают ГКС каждый второй день, и его сложно предсказать. На основании этих данных, с целью соблюдения осторожности, эксперты рекомендуют адекватно восполнять дозы ГКС в острых ситуациях у пациентов, получающих лечение средними/высокими дозами ГКС; терапия ГКС не должна прекращаться без постепенного уменьшения дозы. Не существует доказательств, которые бы поддерживали преимущества специфической заместительной или стрессовой схемы. Рекомендуется прагматический подход, когда можно выбрать между увеличением дозы ГКС на протяжении 3 дней либо, в зависимости от клинической ситуации, перевести пациента на внутривенный гидрокортизон (например, вводить два раза в день по 25 мг у пациентов, которые получали 10 мг преднизона в день, либо по 50 мг три раза в день у пациентов, получавших терапию высокой дозой ГКС). Необходимость применения стрессовых схем с более высокими дозами не была доказана, хотя в некоторых ситуациях такой подход может рассматриваться. Пациенты и команда медиков, занимающаяся их лечением, включая врача общей практики, должны быть проинформированы относительно риска развития надпочечниковой недостаточности; они также должны знать, как предупредить это осложнение.

Обеспечение доступного ресурса, позволяющего донести до врачей общей практики наилучший подход к ведению пациентов, получающих среднюю/высокую дозу ГКС

Врачи общей практики часто назначают терапию ГКС (например, пациентам с полимиалгией), и, вероятно, их часто консультируют по поводу проблем, возникающих при терапии ГКС. Межгрупповое исследование среди врачей общей практики показало, что они обеспечивают недостаточный контроль за пациентами с обострениями хронического обструктивного заболевания легких, получающих ГКС, и у врачей недостаточно знаний относительно коморбидности, ассоциирующейся с лечением ГКС. Мы не смогли найти доступный ресурс, информирующий врачей общей практики относительно терапии средними/высокими дозами ГКС. В идеале это должен быть сайт в интернете, на котором представлены преимущества и риски терапии ГКС, а также советы, как вести пациентов с интеркуррентными заболеваниями и в острых ситуациях. В конечном счете эти рекомендации могут быть включены в руководства для врачей общей практики. Мы не высказываем предположение о том, что врачи общей практики должны вести всех пациентов, получающих терапию средними/высокими дозами ГКС, но они должны быть способны адекватно отреагировать, когда к ним обращаются с вопросами по поводу такого лечения.

Перед инициацией терапии средними/высокими дозами ГКС рассмотрите коморбидные состояния, предрасполагающие к развитию ПЭ. Они включают диабет, нарушение толерантности к глюкозе, сердечно-сосудистые заболевания, пептическую язву, повторные инфекции, иммуносупрессию, факторы риска глаукомы и остеопороза. Пациенты с этими коморбидными состояниями требуют тщательного контроля, чтобы сохранить оптимальным соотношение риск/польза

У всех пациентов с воспалительными ревматическими заболеваниями необходимо проводить мониторинг коморбидных состояний, и это является частью хорошей клинической практики. Не существует исследований, в которых бы оценивался положительный эффект скрининга коморбидных состояний, особенно перед началом терапии ГКС. Однако, поскольку несколько индивидуальных коморбидных состояний также известны как факторы риска развития ПЭ при терапии ГКС, можно ожидать, что их идентификация и превентивное лечение снизят частоту и тяжесть ПЭ. В некоторых обзорах сообщалось о ПЭ, связанных с терапией ГКС, но из них преимущественно исключали долгосрочную терапию высокими дозами ГКС. В некоторых исследованиях было продемонстрировано, что частота возникновения специфических ПЭ повышалась при терапии более высокими дозами ГКС. Эти аргументы свидетельствуют в пользу того, что нужно обращать специфическое внимание на коморбидные состояния, предрасполагающие к развитию ПЭ, перед началом терапии средними/высокими дозами ГКС. В том случае, когда присутствуют коморбидные состояния, рекомендуется более тщательный контроль (а именно, более интенсивный мониторинг и, при необходимости, коррекция дозы медикаментов).

Диабет и нарушение толерантности к глюкозе: у пациентов с РА сообщалось о нарушенной чувствительности тканей к инсулину и была выявлена ассоциация с повышенной активностью заболевания. Недавнее исследование показало, что 1-недельная экспозиция к высокой дозе ГКС не ухудшала метаболическое состояние при активном РА. Хроническое лечение 10 мг преднизона не приводило к более высоким уровням глюкозы или повышению частоты возникновения диабета. Однако у пациентов с РА было описано ухудшение ранее существовавшего диабета и была выявлена частота 12,6% индуцированного ГКС диабета среди пациентов с системной красной волчанкой после 34 дней (средние данные) терапии высокими дозами ГКС. Таким образом, хотя терапия ГКС может быть безопасным вариантом лечения для большинства пациентов, особенно для пациентов с очень активным заболеванием, у которых используют низкие/средние дозы ГКС, советуют выполнять мониторинг глюкозы перед началом терапии и на протяжении ее, поскольку существуют индивидуальные различия в толерантности к глюкозе и реакции на ГКС.

Сердечно-сосудистые заболевания: ретроспективные анализы, которые не были скорректированы по тяжести заболевания, показали повышенную частоту сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с РА и позитивным тестом на ревматоидный фактор. Воспалительные заболевания могут оказывать негативное влияние на сердечно-сосудистые параметры (такие как АД, липиды), и интенсивное лечение ГКС может ослаблять или даже вызывать реверсию этого негативного влияния. Терапия ГКС была связана со снижением общего холестерина и холестерина ЛПВП, однако данные противоречивы относительно результирующего влияния ГКС на индекс атерогенности. Влияние ГКС на артериальное давление также четко не определено. Поэтому оценка сердечно-сосудистых факторов риска важна не только у пациентов, которым инициируют терапию ГКС, но и у всех пациентов с воспалительными заболеваниями. Скрининг перед назначением ГКС может выявить необходимость назначения превентивных вмешательств, а также обеспечит исходные показатели, с которыми можно будет сравнивать данные, полученные в динамике.

Пептическая язва: использование ГКС ассоциируется с повышенным риском возникновения пептической язвы, особенно когда их комбинируют с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Однако применение ГКС может привести к сниженному использованию НПВП. Пациенты должны быть информированы и нужно применять соответствующие превентивные меры (например, использовать ингибиторы протонной помпы), если у пациентов имеются факторы риска развития пептической язвы, такие как сопутствующее использование НПВП, наличие воспалительного заболевания и пожилой возраст.

Повторные инфекции и иммуносупрессия: хотя в РКИ, в которых изучались ГКС, в большинстве случаев не сообщается о существенных различиях в частоте возникновения инфекций, терапия ГКС ассоциировалась с повышенным риском возникновения инфекции у пациентов с РА в когортных исследованиях и исследованиях случай/контроль. Более того, другие иммуносупрессивные препараты, одновременно назначенные пациенту, могут дополнительно повышать этот риск. Эти данные свидетельствуют о том, что необходимо осознавать риск возникновения инфекции до назначения лечения и на протяжении лечения ГКС. Врачи также должны помнить, что лечение ГКС может влиять на результаты скрининговых тестов для выявления инфекций, таких как тест QuantiFERON и туберкулиновый кожный тест, и знать о том, что были разработаны рекомендации по вакцинации пациентов с воспалительными ревматическими заболеваниями.

Глаукома: ГКС могут повышать внутриглазное давление или ухудшать ранее существовавшую глаукому. Риск развития глаукомы зависит от дозы ГКС. Пациентов нужно спрашивать, имеется ли у них высокая миопия, диабет или семейный анамнез глаукомы. В случае наличия любого из этих факторов скрининг должен быть выполнен офтальмологом.

Выберите соответствующую стартовую дозу ГКС для достижения терапевтического ответа, принимая во внимание риск недостаточного лечения

Наш поиск обнаружил один систематический обзор по лечению полимиалгии, в котором оценивались стартовые дозы до 100 мг в пересчете на эквивалент в мг преднизона ежедневно, и в этом обзоре было подчеркнуто, что имеется очень мало РКИ и очень высока гетерогенность исследований. Однако в обзоре был сделан вывод, что у большинства пациентов можно достичь ремиссии при использовании стартовой дозы 15 мг преднизона в день.

При гигантоклеточном артериите (ГКА) часто используются более высокие начальные дозы ГКС (преимущественно 40–60 мг преднизона в день). По сравнению с этими дозами польза от пульс-терапии (≥250 мг в пересчете на эквивалент в мг преднизона) была существенной в одном РКИ, но в другом РКИ пользы не выявили. Поскольку в исследованиях использовался различный дизайн, в них включали ограниченное число пациентов, использовались различные критерии отбора пациентов, различные дозы и пути назначения ГКС, а в динамике оценивались различные параметры, мы не можем рекомендовать специфическую схему ГКС при ГКА.

Ни для одного другого ревматического заболевания не были тестированы в РКИ специфические стартовые дозы ГКС. В общем, соответствующая стартовая доза будет зависеть от тяжести заболевания, целей лечения и характеристик индивидуального пациента, включая возраст, коморбидные состояния и вес тела, поскольку все факторы оказывают влияние на фармакокинетику, фармакодинамику и чувствительность к ГКС.

Постоянно пересматривайте необходимость продолжения лечения ГКС и титруйте дозу в зависимости от терапевтического ответа, риска назначения недостаточного лечения и развития ПЭ

Не имеется данных литературы относительного того, каким образом определять дозы ГКС, оценивать положительные эффекты и риск такого лечения. Опять-таки, это будет зависеть от заболевания, показаний и целей лечения, начального ответа на лечение, развития ПЭ и индивидуальных характеристик пациента. На основании существующих доказательств невозможно предоставить четкие рекомендации по решению этой важной и сложной задачи. Тем не менее, основной принцип состоит в том, чтобы поддерживать самую низкую дозу, позволяющую достичь терапевтического эффекта у каждого индивидуального пациента. Специфические цели лечения могут требовать различных схем ГКС и препарат может применяться в различные периоды. Например, относительно достижения защитных эффектов на суставы при раннем РА доказательства существуют только лишь для продолжительности применения ГКС: по крайней мере 6 месяцев и максимум 2 года. Очень быстрое снижение дозы препарата при терапии ГКС ассоциировалось с более высокими показателями частоты рецидива при полимиалгии и возрастанием частоты случаев неуспешного прекращения такой терапии. Необходимо регулярно проверять, сохраняются ли показания для продолжения терапии ГКС, чтобы принимать правильные решения, при необходимости увеличивая или снижая дозы, поскольку и сам пациент, и особенности его заболевания изменяются с течением времени.

Если предвидится необходимость долгосрочной терапии средними/высокими дозами ГКС, нужно активно рассматривать возможность применения препаратов, позволяющих снизить дозу ГКС

Другие иммуномодулирующие препараты, включая и биологические, часто добавляются к терапии ГКС, чтобы улучшить эффективность лечения. Иногда эти препараты позволяют снизить дозу и уменьшить продолжительность терапии ГКС. Мы выполнили поиск литературы, чтобы найти все статьи, в которых изучалась способность медикамента уменьшать дозу ГКС. Мы нашли лишь исследования, в которых указанный эффект изучался исключительно у пациентов с полимиалгией и ГКА.

В систематический обзор препаратов, позволяющих снизить дозу ГКС при полимиалгии, включили пять РКИ, в которых изучалась возможность частичной или полной замены ГКС метотрексатом, азатиоприном или инфликсимабом. Два РКИ из этого обзора продемонстрировали, что дозы ГКС могли быть снижены, в двух вообще не было продемонстрировано такого эффекта и в одном РКИ было показано, что удалось снизить дозу азатиоприна, но за счет более высокой частоты отмены препарата вследствие возникновения ПЭ. В метаанализе исследований, в которых изучались пациенты с ГКА, был сделан вывод о том, что дополнительное лечение метотрексатом снижает риск рецидива заболевания и позволяет снизить дозу ГКС, однако результаты индивидуальных РКИ были противоречивыми. Другие РКИ, в которых изучали инфликсимаб и циклоспорин у пациентов с ГКА, не продемонстрировали способность этих препаратов снижать дозу ГКС, тогда как этанерцепт показал такую способность в небольшой группе пациентов.

Поскольку полученные результаты относительно способности других препаратов снижать дозу ГКС при полимиалгии и ГКА оказались противоречивыми, рабочая группа приняла решение отвергнуть эту рекомендацию.

У всех пациентов должен проводиться соответствующий мониторинг относительно клинически значимых ПЭ. Врач, назначивший такое лечение, должен осознавать возможность возникновения диабета, гипертензии, увеличения веса тела, инфекций, остеопоротических переломов, остеонекроза, миопатии, проблем со стороны глаз и кожи, а также нейропсихологических ПЭ

Поскольку мы не нашли доказательств, демонстрирующих эффективность мониторинга, эта рекомендация основывается лишь на мнении экспертов. Для некоторых ПЭ было доказано, что частота их возникновения зависит от дозы и продолжительности терапии ГКС; таким образом, эти факторы должны диктовать, мониторинг чего нужно проводить и как часто. Мониторинг полезен относительно тех ПЭ, которые можно предупредить и лечить, особенно если ПЭ возникает часто (то есть, для выявления ПЭ нужно провести скрининг небольшого числа пациентов), если ПЭ является тяжелым или оказывает существенное влияние на качество жизни пациента, стоимость мониторинга низкая и мониторинг осуществим в клинической практике. Мониторинг и предупреждение внесуставных осложнений должны выполняться у всех пациентов с воспалительными заболеваниями, независимо от того, используются или не используются ГКС.

ОБСУЖДЕНИЕ

Эти рекомендации, которые должны служить руководством в ежедневной клинической практике, являются попыткой промоции более безопасного использования средней/высокой дозы ГКС при ревматических заболеваниях. Порядок рекомендаций в этой статье не отображает важность или уровень доказательств, но отображает лишь логический порядок ведения пациента.

Сильными сторонами этой публикации являются широкое участие экспертов и пациентов в ее подготовке, использование всех опубликованных данных, несмотря на их ограниченность, а также использование формата, основанного на доказательствах. Во многих учебниках и обзорных статьях предлагаются рекомендации по использованию ГКС на основании традиционной практики и широко принятых убеждений, сформировавшихся еще до того, как начали уделять адекватное внимание качеству доказательной базы. В этой публикации, насколько это было возможно, мы пытались избегать автоматического повторения или выражения наших собственных убеждений и сконцентрировались на том, какие выводы можно сделать из опубликованных исследований.

Убедительные доказательства встречаются очень редко. Для некоторых читателей наши рекомендации будут выглядеть недостаточно четкими и менее всесторонними, чем бы хотелось. Это является отображением изменений в подходе к медицинской практике, базирующейся на доказательствах. Данная публикация также имеет свои ограничения. Во-первых, поиск литературы мог быть слишком специфическим, и мы могли пропустить релевантные исследования. Во-вторых, систематические обзоры и РКИ рассматриваются как доказательство наивысшего качества, но эти исследования часто сфокусированы на эффективности лечения. Они не имеют достаточной мощности и их дизайн не предполагает оценки токсичности лечения или долгосрочной эффективности и, таким образом, остается неопределенность относительно истинной частоты и релевантности нескольких ПЭ. Если бы градация качества этих исследований выполнялась на основании оценки в этих исследованиях ПЭ, то оценка качества, вероятно, была бы значительно ниже. Во всех обсервационных (то есть нерандомизированных) исследованиях существует проблема предвзятости/конфаундинга, что серьезно влияет на достоверность результатов или вообще не позволяет сделать выводы. Иначе говоря: чем более выраженный воспалительный процесс у пациентов, тем выше шансы инициации у них терапии ГКС; однако из-за дизайна невозможно сделать выводы относительно причинной связи между терапией и негативными эффектами или ПЭ. В-третьих, мы свели в один анализ достаточно гетерогенные исследования (а именно: различные заболевания, возраст пациентов, схемы назначения ГКС и сопутствующее лечение), чтобы получить хотя бы общее впечатление о частоте возникновения ПЭ. В этих исследованиях почти все пациенты с воспалительными ревматическими заболеваниями (за исключением пациентов с полимиалгией и ГКА) получали лечение несколькими препаратами, что, очевидно, не позволяет изучить соотношение риск/польза отдельно для ГКС. И наконец, эти рекомендации посвящены проблеме терапии ГКС в общей перспективе, то есть в них не рассматриваются специфические заболевания или специфические пациенты. Однако подход к лечению существенно различается при различных показаниях. Кроме того, характеристики индивидуального пациента могут оправдывать адаптацию доз или более частый мониторинг ПЭ.