В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

Еженедельное назначение паклитаксела
при адъювантном лечении рака молочной железы

Сокращенное изложение

Joseph A. Sparano, Molin Wang, Silvana Martino et al.
N Engl J Med 2008;358:1663-71.

Адъювантная химиотерапия существенно снижает риск рецидива опухоли и смерти у женщин с операбельным раком молочной железы. Добавление таксана к схеме, содержащей антрациклин, независимо от того, происходит это после или одновременно с лечением антрациклином, дополнительно снижает риск рецидива заболевания. Два исследования, в которых пациентки получали четыре цикла паклитаксела каждые 3 недели после того, как они получили четыре цикла лечения доксорубицином и циклофосфамидом каждые 3 недели, установили новый стандарт лечения операбельного рака молочной железы и привели к одобрению паклитаксела регуляторными органами для лечения рака молочной железы с пораженными метастазами подмышечными лимфатическими узлами. Еще в одном исследовании было продемонстрировано, что одновременное назначение доцетаксела с доксорубицином и циклофосфамидом было более эффективным, чем применение фторурацила, доксорубицина и циклофосфамида; на основании результатов этого исследования регуляторные органы одобрили доцетаксел для лечения рака молочной железы с пораженными метастазами лимфатическими узлами.

Однако остаются вопросы относительно того, какой именно таксан более эффективен и каким является оптимальный режим назначения таксана. Доклинические и непрямые клинические доказательства позволили предположить, что доцетаксел был более эффективным таксаном, чем паклитаксел, и что еженедельное назначение паклитаксела было более эффективным, чем общепринятый режим назначения паклитаксела каждые 3 недели. Более того, исследования 3 фазы, в которые включались пациентки с метастатическим раком молочной железы, продемонстрировали, что режимы назначения доцетаксела каждые 3 недели либо паклитаксела еженедельно имели преимущества перед режимом назначения паклитаксела каждые 3 недели.

Мы провели исследование, в котором сравнили эффективность двух аспектов современной адъювантной химиотерапии у пациенток с раком молочной железы и пораженными метастазами лимфатическими узлами либо у пациенток высокого риска с раком молочной железы без поражения лимфатических узлов: паклитаксел по сравнению с доцетакселом, а также режим назначения паклитаксела каждые 3 недели по сравнению с еженедельным режимом. Факториальный дизайн исследования позволил сравнить режим назначения паклитаксела каждые 3 недели на протяжении 4 циклов с тремя экспериментальными режимами — еженедельное назначение паклитаксела на протяжении 12 циклов, назначение доцетаксела каждые 3 недели на протяжении 4 циклов либо еженедельное назначение доцетаксела на протяжении 12 циклов — при этом каждый режим назначался после применения стандартной схемы доксорубицин-циклофосфамид.

МЕТОДЫ

Пациентки, которых включали в исследование

Мы включали в это исследование женщин, у которых имелась операбельная гистологически подтвержденная аденокарцинома молочной железы с гистологически подтвержденным поражением лимфатических узлов (стадия опухоли Т1, Т2 или Т3, и стадия поражения узлов N1 или N2), либо пациенток высокого риска без поражения метастазами подмышечных лимфатических узлов (Т2 или Т3, N0) и без отдаленных метастазов.

Химиотерапия

Все пациентки получали доксорубицин (60 мг/м2, вводился внутривенно медленно на протяжении периода времени 5–15 мин.) и циклофосфамид (600 мг/м2, внутривенная инфузия на протяжении 30–60 мин.) каждые 3 недели, всего 4 цикла. После завершения этой терапии назначали терапию таксаном. Женщины были рандомизированно распределены на получение 175 мг/м2 паклитаксела посредством внутривенной инфузии на протяжении 3 часов каждые 3 недели (4 дозы), 80 мг/м2 паклитаксела посредством внутривенной инфузии на протяжении 1 часа еженедельно (12 доз), 100 мг/м2 доцетаксела посредством внутривенной инфузии на протяжении 1 часа каждые 3 недели (4 дозы) или 35 мг/м2 доцетаксела посредством внутривенной инфузии на протяжении 1 часа еженедельно (12 доз).

Гормональная и лучевая терапия

Пациентки, которым выполнялось хирургическое вмешательство с сохранением молочной железы, после завершения всего курса химиотерапии получали лучевую терапию в соответствии с общепринятыми стандартами. Женщинам, которым была выполнена модифицированная радикальная мастектомия, также разрешалось после завершения всего курса химиотерапии получить курс лучевой терапиипо усмотрению лечащего врача. При выявлении у пациенток гормонально-позитивного рака молочной железы (наличие в опухоли рецепторов к эстрогенам, прогестерону либо и тех, и других) требовалось, чтобы они принимали 20 мг тамоксифена в день на протяжении 5 лет. В июне 2005 года протокол исследования был модифицирован, чтобы позволить женщинам в постменопаузе, которые принимали тамоксифен, перейти на ингибитор ароматазы еще до завершения 5-летнего периода приема тамоксифена, либо начать принимать ингибитор ароматазы после завершения 5-летнего курса тамоксифена.

Конечные точки

Первичной конечной точкой исследования было выживание без признаков заболевания, которое определялось как время от момента рандомизации до рецидива заболевания (включая смерть от рецидива заболевания, если она стала первой манифестацией рецидива), смерти без возникновения рецидива либо возникновения рака в контралатеральной молочной железе. Эта конечная точка отличается от конечной точки выживания без признаков заболевания, которая использовалась в других исследованиях паклитаксела, спонсорированных Национальным институтом рака, в определение которой не включали возникновение рака в контралатеральной молочной железе, либо которая включала возникновение рака в контралатеральной молочной железе и второго первичного рака.

Статистический анализ

Основными сравнениями были сравнение паклитаксела с доцетакселом, вне зависимости от режима дозирования, а также еженедельное дозирование препарата с дозированием каждые 3 недели вне зависимости от того, какой таксан назначался. Дизайн исследования требовал, чтобы в него вовлекли 4762 подходящие пациентки с наличием всего набора информации (количество событий, необходимое для выполнения первичного анализа) после 1042 наблюдаемых неудач лечения (рецидив заболевания либо смерть).

Ежегодные промежуточные анализы планировалось начать приблизительно через 2 года после инициации лечения и продолжать, пока не будет получена вся информация. В анализ эффективности были включены все подходящие пациентки, которые прошли рандомизацию. В анализ побочных эффектов были включены все получавшие лечение пациентки, вне зависимости от того, подходили ли они для этого исследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Пациентки

Между октябрем 1999 года и январем 2002 года мы вовлекли 5052 пациентки, из которых 4950 (98%) подходили для этого исследования. Существенных различий между группами лечения относительно прогностических характеристик не было. Медиана возраста составила 51 год (диапазон от 19 до 84). Приблизительно 12% пациенток не имели позитивных лимфатических узлов, 56% имели от одного до трех позитивных узлов и 32% пациенток имели четыре или больше позитивных узлов. Опухоль была позитивной относительно эстрогеновых рецепторов, прогестероновых рецепторов либо и тех, и других у 70% пациенток и позитивной относительно HER2 рецепторов у 19% пациенток. У 60% пациенток была выполнена мастэктомия и у 40% — хирургическое вмешательство с сохранением молочной железы.

Лечение

Пациентки получили в среднем 4,0 (медиана составила также 4,0: диапазон от 1 до 5) цикла лечения с применением доксорубицина и циклофосфамида; 97% пациенток получили все 4 цикла лечения. Среднее число полученных циклов таксана составило 3,9 для группы, получавшей паклитаксел каждые 3 недели, 11,4 для группы, получавшей паклитаксел еженедельно, 3,8 для группы, получавшей доцетаксел каждые 3 недели, и 10,8 для группы, получавшей доцетаксел еженедельно. Пропорция женщин, у которых доза таксана была модифицирована, составила соответственно 22%, 29%, 28% и 40%. Пропорция пациенток, которые получили все дозы, составила соответственно 95%, 88%, 87% и 75%. Пропорция пациенток, которые получили половину либо менее половины запланированных доз, составила соответственно 4%, 5%, 9% и 11%. Не имелось существенных различий между четырьмя группами относительно процента пациенток, которые получали гормональную терапию; от 27% до 30% пациенток принимали один лишь тамоксифен, от 43% до 45% — тамоксифен, а затем ингибитор ароматазы и от 3% до 4% — один лишь ингибитор ароматазы. Медиана времени от момента рандомизации до инициации ингибитора ароматазы для пациенток, которые перешли на этот препарат после тамоксифена, составила 3,7 года.

Тип таксана и режим назначения

На момент проведения анализа после медианы наблюдения в динамике 63,8 месяца у 1048 пациенток возник рецидив рака молочной железы либо рак возник в контралатеральной молочной железе, и 686 пациенток умерли. Не было выявлено существенных различий в показателе выживания без признаков заболевания между группами, получавшими лечение паклитакселом, и группами, получавшими лечение доцетакселом (соотношение риска 1,03; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,91–1,17; Р=0,61), а также между группами, получавшими еженедельное лечение, и группами, получавшими лечение каждые 3 недели (соотношение риска 1,06; 95% ДИ 0,94–1,20; Р=0,33). Результаты были подобными, когда полученные данные были проанализированы в соответствии с определениями показателя выживания без признаков заболевания, использовавшимися в других исследованиях лечения доксорубицином и циклофосфамидом, после которых применялся таксан. Однако в модели пропорциональных рисков Кокса, в которую включили назначение таксана (паклитаксел или доцетаксел), режим назначения препарата (еженедельно или каждые 3 недели), а также их взаимодействие, взаимодействие доцетаксела и еженедельного режима назначения было статистически значимым для показателя выживания без признаков заболевания (Р=0,003) и для показателя общего выживания (Р=0,01).

Выживание без признаков заболевания

На рисунке 1А представлены кривые Каплана-Мейера для показателя выживания без признаков заболевания в четырех группах лечения. Оценочные показатели 5-летнего выживания составили 76,9% для группы, получавшей паклитаксел каждые 3 недели, 81,5% для группы, получавшей паклитаксел еженедельно, 81,2% для группы, получавшей доцетаксел каждые 3 недели, и 77,6% для группы, получавшей доцетаксел еженедельно. Если сравнивать с группой, получавшей паклитаксел каждые 3 недели, был выявлен существенно лучший показатель выживания без признаков заболевания в группе, получавшей паклитаксел еженедельно (соотношение риска 1,27; Р=0,006) и в группе, получавшей доцетаксел каждые 3 недели (соотношение риска 1,23; Р=0,02), но не в группе, получавшей доцетаксел еженедельно (соотношение риска 1,09; Р=0,29) (рис. 1В). Результаты были подобными, когда определение конечной точки не включало контралатеральный рак молочной железы либо контралатеральный рак молочной железы и второй первичный рак (не молочной железы).

img 1

Рис. 1. Выживание без признаков заболевания.
На рисунке А представлено выживание без признаков заболевания в соответствии с группой лечения. На рисунке В представлены соотношения риска для выживания без признаков заболевания в экс­пери­ментальных группах по сравнению с группой, получавшей стандартное лечение (паклитаксел каждые 3 недели).

Общее выживание

На рисунке 2А представлены кривые Каплана-Мейера для показателя общего выживания в четырех группах лечения. Оценочные показатели 5-летнего общего выживания составили 86,5% для группы, получавшей паклитаксел каждые 3 недели, 89,7% для группы, получавшей паклитаксел еженедельно, 87,3% для группы, получавшей доцетаксел каждые 3 недели, и 86,2% для группы, получавшей доцетаксел еженедельно. Если сравнивать с группой, получавшей паклитаксел каждые 3 недели, был выявлен существенно лучший показатель общего выживания в группе, получавшей паклитаксел еженедельно (соотношение риска 1,32; Р=0,01), но не в группах, получавших доцетаксел каждые 3 недели (соотношение риска 1,13; Р=0,25) либо доцетаксел еженедельно (соотношение риска 1,02; Р=0,80) (рис. 2В).

img 2

Рис. 2. Общее выживание.
На рисунке А представлено общее выживание в соответствии с группой лечения. На рисунке В пред­став­лены соотношения риска для общего выживания в экспериментальных группах по сравнению с группой, получавшей стандартное лечение (паклитаксел каждые 3 недели).

Экспрессия гормональных рецепторов и рецептора HER2

Поскольку имеются доказательства того, что положительный эффект терапии таксаном может быть ограничен группой пациенток с отрицательным статусом гормональных рецепторов опухоли и позитивным статусом рецепторов HER2 опухоли, мы оценили влияние статуса гормональных рецепторов опухоли и экспрессии HER2 на эффективность еженедельного назначения паклитаксела. Этот анализ должен рассматриваться как исследовательский, поскольку он не был заранее запланирован, когда исследование было инициировано в 1999 году.

На рисунке 3 продемонстрировано, что у пациенток с отрицательным статусом опухоли относительно HER2, которые получали еженедельно паклитаксел, был улучшен показатель выживания без признаков заболевания (рис. 3А) и показатель общего выживания (рис. 3В); эти эффекты не наблюдались у пациенток с HER2-позитивной опухолью, а также у тех, которые получали лечение доцетакселом. На рисунке 4 продемонстрировано, что у пациенток с HER2-отрицательной опухолью, получавших еженедельно паклитаксел, был улучшен показатель выживания без признаков заболевания и общего выживания, независимо от статуса гормональных рецепторов опухоли. Подобные эффекты не наблюдались в группе, получавшей доцетаксел каждые 3 недели.

img 3

Рис. 3. Исследовательский анализ показателей выживания без признаков заболевания и общего выживания в соответствии с экспрессией рецептора HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor Type 2).
На рисунке A представлены соотношения риска для показателя выживания без признаков заболевания, а на рисунке В представлены соотношения риска для показателя общего выживания в соответствии с экспрессией рецептора HER2 в экспериментальных группах по сравнению с группой, получавшей паклитаксел каждые 3 недели.

img 4

Рис. 4. Исследовательский анализ показателей выживания без признаков заболевания и общего выживания в соответствии с экспрессией гормональных рецепторов (ГР).
На рисунке представлены соотношения риска для показателей выживания без признаков заболевания и общего выживания в группе, получавшей еженедельно паклитаксел по сравнению с группой, получавшей паклитаксел каждые 3 недели среди пациенток с отрицательным статусом рецепторов HER2 опухоли в зависимости от позитивного или отрицательного статуса гормональных рецепторов опухоли.

Токсические эффекты

На протяжении лечения доксорубицином и циклофосфамидом 40% пациенток имели токсические эффекты 2 степени тяжести, 13% — токсические эффекты 3 степени тяжести и 39% — токсические эффекты 4 степени тяжести; процентные величины были подобными в четырех группах лечения. В таблице представлен профиль токсических эффектов таксанового компонента лечения для каждой группы. Двадцать восемь процентов пациенток, получавших паклитаксел еженедельно, имели токсические эффекты 3 или 4 степени тяжести по сравнению с 30% пациенток, получавших паклитаксел каждые 3 недели (Р=0,32), 71% пациенток, получавших доцетаксел каждые 3 недели (Р<0,001) и 45% пациенток, получавших доцетаксел еженедельно (Р<0,001). Более высокие пропорции токсических эффектов 3 и 4 степени тяжести в группе, получавшей доцетаксел каждые 3 недели, были результатом 46% частоты возникновения нейтропении (по сравнению с частотой ≤4% для других групп), что привело к более высокой частоте возникновения фебрильной нейтропении (16%) и инфекции (13%), чем в других группах (соответственно 1% и ≤4% для всех других групп). Частота возникновения нейропатии 3 или 4 степени тяжести в четырех группах колебалась от 4% до 8%, однако в группе, получавшей еженедельно паклитаксел, была выявлена существенно более высокая частота нейропатии 2, 3 или 4 степени тяжести (27%), чем в любой другой группе лечения (P<0,001 для каждого сравнения).

Таблица.Токсические эффекты паклитаксела и доцетаксела.*

Эффект Паклитаксел каждые 3 нед. Еженедельно паклитаксел Доцетаксел каждые 3 нед. Еженедельно доцетаксел
Проценты
Нейтропения 4 2 46 3
Фебрильная нейтропения <1 1 16 1
Инфекция 3 3 13 4
Стоматит <1 0 5 2
Утомляемость 2 3 9 11
Миальгия 7 2 6 1
Артральгия 6 2 6 1
Слезотечение <1 0 <1 5
Нейропатия 3 или 4 степени тяжести 5 8 4 6
Нейропатия 2, 3 или 4 степени тяжести 20 27 16 16

*В таблице представлены наиболее распространенные токсические эффекты 3 и 4 степени тяжести, а также случаи нейропатии 2, 3 и 4 степени тяжести (то есть случаи, которые возникали по крайней мере в 5% всех леченных пациенток), возникшие вследствие терапии таксановым компонентом.
Собиралась информация лишь о нейтропении 4 степени тяжести (<500 полиморфноядерных нейтрофилов на кубический миллиметр).

ОБСУЖДЕНИЕ

Это исследование было спланировано таким образом, чтобы сравнить эффективность паклитаксела с эффективностью доцетаксела, а также сравнить стандартный режим назначения таксана (каждые 3 недели) с еженедельным режимом у почти 5000 женщин с раком молочной железы и пораженными метастазами подмышечными лимфатическими узлами либо у пациенток высокого риска с раком молочной железы без поражения лимфатических узлов. Мы не выявили существенных различий в показателе выживания между группами, получавшими лечение паклитакселом и группами, получавшими лечение доцетакселом, а также между группами, получавшими лечение еженедельно и группами, получавшими лечение каждые 3 недели. Однако интерпретация наших результатов была осложнена непредвиденным взаимодействием между типом назначенного таксана и режимом лечения для группы, получавшей еженедельно доцетаксел. При сравнении трех экспериментальных групп с группой, получавшей стандартное лечение паклитакселом, группа, получавшая еженедельно паклитаксел и группа, получавшая доцетаксел каждые 3 недели, имели существенно улучшенный показатель выживания без признаков заболевания, а группа, получавшая еженедельно паклитаксел, имела существенно улучшенный показатель общего выживания. При сравнении с группой, получавшей стандартную терапию, в группе, получавшей еженедельно паклитаксел, было выявлено существенно более высокую частоту средней тяжести или тяжелой нейропатии, а в группе, получавшей доцетаксел каждые 3 недели, было выявлено существенно более высокую частоту тяжелой нейтропении и ассоциирующихся с ней осложнений. Снижение на 32% соотношения риска для смерти, вызванное еженедельным назначением паклитаксела, подобно снижению, которое наблюдалось при назначении химиотерапии, содержащей антрациклин, по сравнению с отсутствием адъювантной цитотоксической терапии. Результаты согласуются с исследованиями метастатического рака молочной железы, в которых был продемонстрирован положительный эффект еженедельного назначения паклитаксела или назначения доцетаксела каждые 3 недели по сравнению с паклитакселом, назначавшимся каждые 3 недели.

Подобный положительный эффект не был выявлен в группе, получавшей еженедельно доцетаксел, и этот результат можно частично приписать более высокой частоте побочных эффектов и более плохой приверженности к лечению в этой группе. Полученный находки также согласуются с результатами исследований метастатического рака молочной железы и простаты, которые указывают на то, что доцетаксел может быть более эффективен, если он назначается каждые 3 недели, а не еженедельно. Результаты не изменялись, когда полученные данные анализировались в соответствии с определениями конечных точек, подобными определениям конечных точек, которые использовались в других исследованиях, где оценивался паклитаксел. Недавно были предложены рекомендации для стандартизации определений конечных точек в исследованиях адъювантного лечения рака молочной железы и мы полагаем, что эти рекомендации должны рутинно применяться в будущих исследованиях. В других исследованиях было высказано предположение, что положительные эффекты терапии на основе таксана в основном являются следствием улучшения клинических исходов у пациенток с отрицательным статусом гормональных рецепторов опухоли либо позитивным статусом рецепторов HER2 опухоли, и что может наблюдаться лишь незначительный эффект либо эффект вообще отсутствует при терапии таксаном у половины или даже большего числа пациенток с позитивным статусом гормональных рецепторов опухоли либо отрицательным статусом рецепторов HER2 опухоли. В нашем исследовании были выявлены подобные тенденции, свидетельствующие в пользу еженедельного назначения паклитаксела у пациенток с отрицательным статусом рецепторов HER2 опухоли, у которых статус гормональных рецепторов опухоли был как позитивным, так и отрицательным. В другом исследовании, в котором сравнивали шесть циклов фторурацила, эпирубицина и циклофосфамида, назначавшихся каждые 3 недели, с четырьмя циклами фторурацила, эпирубицина и циклофосфамида, после которых еженедельно назначали паклитаксел на протяжении 8 недель, также были продемонстрированы лучшие клинические исходы у пациенток, получавших еженедельно паклитаксел, включая пациенток как с позитивным, так и отрицательным статусом гормональных рецепторов опухоли. Все вместе эти результаты позволяют предположить, что положительные результаты лечения подобны у пациенток с раком молочной железы при наличии как позитивного, так и отрицательного статуса гормональных рецепторов опухоли.

В заключение следует отметить, что лечение доксорубицином и циклофосфамидом, после которого еженедельно назначался паклитаксел, ассоциировалось с улучшенными показателями выживания без признаков заболевания и общего выживания по сравнению с лечением доксорубицином и циклофосфамидом, после которого паклитаксел назначался каждые 3 недели. Мы не выявили доказательств того, что женщины с раком молочной железы, имеющие позитивный статус гормональных рецепторов опухоли и отрицательный статусом рецепторов HER2 опухоли, получали меньшую пользу от лечения, чем пациентки с раком молочной железы, имеющие отрицательный статус гормональных рецепторов опухоли либо позитивный статус рецепторов HER2 опухоли.