В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

Влияние гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на фебрильную нейтропению в условиях клинической практики

A.K. Altwairgi, W.M. Hopman, M. Mates
Curr Oncol. Jun 2013; 20(3): e171–e179

1. ВВЕДЕНИЕ

Рак молочной железы является наиболее распространенным видом рака у женщин и занимает второе место в списке причин смерти от рака среди женщин Канады. Системная адъювантная химиотерапия (АХТ) по схемам с антрациклинами или таксанами позволила значительно улучшить выживаемость пациенток с раком молочной железы. Однако улучшение результатов лечения сопряжено с высокой токсичностью таких схем химиотерапии, в частности средним или высоким риском развития фебрильной нейтропении (ФН). ФН является серьезным осложнением АХТ, которое иногда может привести к смерти. Она также может приводить к необходимости делать перерывы в лечении и уменьшения дозы препаратов в схемах химиотерапии, что, в свою очередь, может ухудшать эффективность химиотерапии и, соответственно, результаты лечения пациенток. Отклонение от запланированной интенсивности дозы АХТ существенно влияет на показатели выживаемости у женщин с ранним раком молочной железы (РРМЖ), поскольку показатели выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости лучше у женщин, получивших 85% и более от запланированной интенсивности дозы. В практических рекомендациях, основанных на доказательной базе, сформулированных Американским обществом клинической онкологии, Национальной сетью онкологических центров и Европейской организацией по исследованию и лечению рака, отмечается, что первичная профилактика с применением лейкоцитарных факторов роста рекомендуется в том случае, если риск развития ФН составляет 20% и выше; однако в данных рекомендациях не указан тип гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Для снижения частоты и степени тяжести миелотоксичности, а также с целью соблюдения интенсивности дозы химиотерапии рекомендуется применение таких Г-КСФ-ов, как филграстим и пегфилграстим. Введение Г-КСФ с профилактической целью через 24 часа после завершения инфузии химиотерапии приводит к уменьшению тяжести и длительности нейтропении, частоты развития ФН и сопряженных с ней смертности, частоты осложнений и финансовых затрат на лечение. Несмотря на то, что риск развития ФН при применении ряда схем химиотерапии широко изучался в клинических исследованиях, только в нескольких публикациях приводится частота развития ФН в условиях повседневной клинической практики. Интересно отметить, что частота развития ФН на фоне определенных схем химиотерапии оказалась выше в условиях повседневной клинической практики, нежели в клинических исследованиях. Аналогично при том, что международные практические рекомендации четко обосновывают профилактическое назначение Г-КСФ, данных о применении указанных препаратов в клинической практике мало. Целью нашего исследования являлась оценка подходов к первичной профилактике с использованием Г-КСФ (ПП-Г-КСФ) у пациенток с РРМЖ, получающих современную АХТ, и определение частоты развития ФН. Мы также проанализировали влияние ПП-Г-КСФ на химиотерапию и оценили потенциальные предикативные факторы относительно более высокой частоты развития ФН у женщин, получающих ПП-Г-КСФ.

2. МЕТОДЫ

2.1. Схема исследования

Нами было проведено одноцентровое ретроспективное когортное исследование на базе Онкологического центра юго-восточного Онтарио после одобрения протокола местным комитетом по этике научных исследований. Информированное согласие пациенток не являлось обязательным.

2.2. Пациенты

Из базы данных аптеки Онкологического центра юго-восточного Онтарио были отобраны женщины с РРМЖ, получавшие современную АХТ (схемы с таксанами и антрациклинами или без них), в период с января 2009 года по декабрь 2011 года. Исключались женщины, получавшие неоадъювантную или паллиативную химиотерапию. Включались все пациентки, получившие, как минимум, 1 цикл АХТ.

2.3. Лечение

У пациенток с раком молочной железы и положительным статусом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2-го типа (her2) трастузумаб применялся одновременно с доцетакселом. Решение о начале профилактического введения Г-КСФ, а также о выборе препарата Г-КСФ принималось лечащим врачом в зависимости от источника финансирования. Пациенткам, не получавшим ПП-Г-КСФ, назначалась вторичная профилактика в случае развития ФН или, как минимум, соблюдался 1‑недельный перерыв в дозе по причине нейтропении (соответственно практическим рекомендациям в провинции Онтарио). Препаратом Г-КСФ в данной когорте пациенток являлся филграстим (в среднем инъекции 1 раз в день в течение 7 дней; диапазон: 5–10 дней) и пегфилграстим (одна доза). Филграстим применялся в среднем на протяжении 7 дней (диапазон: 4–10 дней), а пегфилграстим — через 24 часа после химиотерапии.

2.4. Сбор данных

Информацию получали из историй болезни и электронных баз медицинских данных. Анкета сбора данных была разработана для регистрации демографической информации, результатов патогистологического исследования, стадии, схемы химиотерапии, применения ПП-Г-КСФ, дальнейшего снижения дозы, отсрочки химиотерапии, отмены лечения, относительной интенсивности дозы (ОИД) и случаев развития ФН.

2.5. Определения

ФН считался абсолютный уровень нейтрофилов 0,5 × 10⁹/л, сопровождающийся повышением температуры тела. Под лихорадкой подразумевалась температура выше 38,3° C или температура выше 38° C, сохранявшаяся дольше 1 часа. Пациентам с такими симптомами рекомендовали обращаться за неотложной медицинской помощью в свою больницу или по месту жительства. Любой эпизод ФН, произошедший как минимум через 24 часа после первой дозы Г-КСФ, расценивался как "ФН на фоне ПП-Г-КСФ". Перерывом в химиотерапии считалась отсрочка запланированного введения химиопрепаратов на 1 неделю и более, снижением дозы химиотерапии констатировалось уменьшение запланированной дозы на 15% и более. Относительной интенсивностью дозы схемы комбинированной химиотерапии считалось отношение среднего количества препаратов, введенных за определенный интервал времени (выраженное в процентах), к стандартному количеству, и данный показатель рассчитывался по формуле (реальное количество дней / запланированное количество дней). Поскольку при ОИД менее 85% результаты лечения хуже, как и показатели выживаемости, проводилось сравнение пациентов с ОИД менее 85% и пациентов с ОИД 85% и более.

2.6. Статистический анализ

Данные сначала анализировались описательно (частота и проценты для категориальных данных, медиана и диапазон для возраста) с применением IBM SPSS (версия 20.0 для Windows: IBM, Armonk, NY, U.S.A.). Характеристики пациенток, получавших или не получавших ПП-Г-КСФ, сравнивались с применением теста хи‑квадрат (Пирсона или Фишера, в зависимости от необходимости) и t-теста для возраста. Для дальнейших анализов пациентки распределялись на группы в зависимости от возраста: меньшая связь между первичной профилактикой Г-КСФ и частотой ФН или модификациями химиотерапии оценивалась с применением тестов хи-квадрат (Пирсона или Фишера, в зависимости от необходимости). Не было нормального распределения ОИД. Поэтому, помимо применения тестов хи-квадрат для сравнения пациенток с ОИД менее 85% и более 85%, показатели в группах также сравнивались с применением непараметрического U-теста Манна-Уитни.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Пациенты

В базе данных аптеки мы идентифицировали 293 пациентки с раком молочной железы, получавших современную АХТ. Из данных пациенток 239 женщин соответствовали критериям включения и стали материалом для анализа. 54 пациентки были исключены из анализа по следующим причинам: неоадъювантная химиотерапия (n = 24), адъювантная химиотерапия по старым схемам (алкилирующие препараты, n = 3; только антрациклины, n = 18), утерянные истории болезни (n = 7), метастатический рак (n = 1) и мужской пол (n = 1). Средний возраст в когорте анализа составлял 55 лет (диапазон: 32–80 лет), а 197 пациенток (82%) были моложе 65 лет. Более половины женщин (62%) достигло менопаузы (Таблица 1). Исходные характеристики были сходными у пациенток, получавших или не получавших ПП-Г-КСФ.

3.2. Характеристики опухолей

В когорте исследования у 162 женщин (68%) была выполнена органосохраняющая операция на молочной железе. Основным гистологическим подтипом рака молочной железы являлась инвазивная протоковая карцинома (n = 211, 88%), на втором месте была дольковая карцинома (n = 15, 6%). К другим подтипам рака молочной железы относились смешанный тип, метапластический и муцинозный рак (n = 13, 5%). Низкодифференцированные (степень ІІІ), высоко- и умеренно дифференцированные (степени І и ІІ) опухоли, а также опухоли с неизвестной степенью дифференциации обнаруживались, соответственно, у 135 (56%), 102 (43%) и 2 (1%) пациенток. Рак размером 2 см и более имел место у 93 пациенток (39%). Рак без вовлечения лимфатических узлов был диагностирован у 109 пациенток (46%). В данной когорте 164 опухоли (69%) характеризовались положительным статусом рецепторов эстрогенов и прогестерона (или обоих), 52 (22%) — положительным статусом her2 рецепторов, а 52 (22%) характеризовались отрицательным статусом всех трех подтипов рецепторов. Распределение по стадиям было следующим: стадия І — 22%; стадия ІІ — 53%; стадия ІІІ — 22%; и без стадии — 3% (Таблица 1).

3.3. Схемы химиотерапии

Было проанализировано 1364 цикла химиотерапии у отобранных пациенток. В связи с развитием ФН 2 пациентки (1%) получили всего 1 цикл АХТ; 204 пациентки (85%) получили все запланированные циклы лечения. Из 239 женщин 212 (89%) получили схемы с антрациклинами и таксанами, а 27 (11%) получили только таксаны. Чаще всего назначалась химиотерапия по схеме FEC/D (5-фторурацил-эпирубицин-циклофосфамид, с последующим введением доцетаксела), которую получили 211 пациенток (88%); 51 пациентка (21%) получила лечение трастузумабом (Таблица 1).

3.4. Влияние профилактики Г-КСФ на развитие ФН

Во время химиотерапии 201 пациентка (84%) получила Г-КСФ: 145 (72%) получили Г-КСФ с целью первичной профилактики и 56 (28%) получили Г-КСФ как средство вторичной профилактики (Рисунок 1). У 107 пациенток (53%) препаратом Г-КСФ выбора был пегфилграстим; у 94 (47%) — филграстим. Как минимум 1 эпизод ФН был зарегистрирован у 50 пациенток (21%). Значительно чаще ФН наблюдалась среди пациенток, не получавших ПП-Г-КСФ (n = 29, 31%), по сравнению с получившими такую профилактику (n = 21, 14%; p = 0,002). Среди 29 пациенток, не получавших ПП-Г-КСФ, у 13 (45%) и 9 (31%) развилась ФН после 1-го и 4-го циклов химиотерапии соответственно. С другой стороны, среди 21 пациентки с развитием ФН на фоне ПП-Г-КСФ у 13 (62%) женщин осложнения отмечались после первого цикла химиотерапии.

3.5. Влияние профилактики Г-КСФ на применение химиотерапии и ОИД

Для всех схем химиотерапии среднее количество циклов составляло 6 (диапазон: 1–8 циклов). Химиотерапия была отсрочена у 21% пациенток, доза препаратов была снижена у 21% женщин, а химиотерапию пришлось отменить у 6% пациенток. Случаи отмены химиотерапии, как правило, являлись следствием развития ФН (Рисунок 2). Случаи снижения дозы и отсрочки лечения также могли быть связаны с нейтропенией и ФН, однако являлись следствием развития других токсических эффектов химиотерапии (Рисунок 2). У пациенток, получавших ПП-Г-КСФ, период отсрочки лечения был короче (17% в противовес 27%, p = 0,060) и доза снижалась менее значительно (19% в противовес 25%, p = 0,28), по сравнению с пациентками, не получавшими ПП-Г-КСФ; однако данная разность не была статистически достоверной (Рисунок 3). Отмена химиотерапии существенно не зависела от ПП-Г-КСФ (Рисунок 3). Средняя ОИД составляла 97% (диапазон: 60–117%) для схемы FEC/D и 91% (диапазон: 25–100%) для схемы таксаны-антрациклины. В таблице 2 показано влияние ПП-Г-КСФ на ОИД у пациенток, получавших схему FEC/D. У пациенток, получивших ПП-Г-КСФ (98%; диапазон: 75–117%), средняя ОИД химиотерапии была значительно выше по сравнению с больными, не получавшими ПП-Г-КСФ (95%; диапазон: 60–100%; p = 0,005). В целом среди 211 пациенток, получивших химиотерапию по схеме FEC/D в нашем исследовании, у 5% не удалось достичь 85% запланированной интенсивности дозы, в основном по причине нейтропении или ФН. Однако среди 120 пациенток, получивших ПП-Г-КСФ, у 97% удалось достичь 85% или более запланированной интенсивности дозы, по сравнению с 92% среди 80 женщин, не получивших ПП-Г-КСФ (p = 0,118), — результат, который, однако, не был статистически достоверным.

3.6. Предикативные факторы высокой частоты развития ФН

С целью идентификации факторов, которые могли бы иметь связь с высокой частотой ФН у пациенток, получавших ПП-Г-КСФ, был проведен однофакторный и многофакторный анализы (Таблица 3). Три переменные, характеризовавшиеся выраженной взаимосвязью с ФН в однофакторном анализе (возраст, схема химиотерапии и первичный тип Г-КСФ), были проанализированы при помощи методик однофакторной и многофакторной логистической регрессии для исчисления коэффициентов вероятности (КВ) и 95% доверительных интервалов (ДИ). Большая частота ФН была зарегистрирована в однофакторной регрессии у пациенток в возрасте 65 и старше по сравнению с пациентками моложе (27% в противовес 12%; КВ: 2,8; p = 0,053), однако в многофакторном анализе разность оказалась несущественной (p = 0,34). Среди пациенток, получавших монохимиотерапию таксанами, наблюдалась более высокая частота развития ФН по сравнению с пациентками, получавшими химиотерапию антрациклинами и таксанами (30% в противовес 12%; КВ: 3,1; p = 0,041), при этом разность практически достигла статистической достоверности в многофакторной регрессии (p = 0,067). Помимо этого, у пациенток, получавшх ПП-Г-КСФ пегфилграстимом, частота ФН достигала 8% в противовес 28% у пациенток, получавших филграстим (КВ: 4,3; p = 0,003), при этом указанная разность характеризовалась высокой статистической достоверностью в многофакторном анализе (p = 0,006).

4. ОБСУЖДЕНИЕ

Литературные данные свидетельствуют, что частота ФН в клинических исследованиях отличается от таковой в повседневной клинической практике. В поддержку таких сообщений мы продемонстрировали, что частота развития ФН в "реальной жизни" выше, чем в клинических исследованиях. В данном ретроспективном анализе более половины пациенток с РРМЖ (61%) на фоне современной АХТ получало ПП-Г-КСФ, чаще всего пегфилграстим. Снижение частоты развития ФН на 50% было засвидетельствовано у женщин, получавших ПП-Г-КСФ, в отличие от женщин, не получавших профилактику. Неожиданно то, что, несмотря на применение ПП-Г-КСФ, риск развития ФН у женщин, получавших профилактику, оставался высоким (на уровне 14%). Данный риск, в частности, был также сопряжен с более пожилым возрастом, химиотерапией на основе таксанов и введением филграстима. Тенденция к улучшению ОИД для плановой химиотерапии наблюдалась при применении ПП-Г-КСФ. В поддержку данного утверждения в другом ретроспективном исследовании (Фрейзер и соавторы (Fraser et al.)) было засвидетельствовано, что введения только ПП-Г-КСФ было недостаточно для достижения интенсивности дозы выше 85%, при этом возникала необходимость профилактики и лечения других токсических эффектов. Общая частота ФН в данном ретроспективном исследовании практически не отличалась от данных предыдущих публикаций, однако была выше частоты, зарегистрированной в других клинических исследованиях, и, как можно было бы ожидать, значительно выше у пациенток, не принимавших ПП-Г-КСФ, по сравнению с получавшими такую профилактику. В данном исследовании у пациенток с ФН, несмотря на первичную профилактику, данное преимущество прослеживалось уже после 1-го цикла химиотерапии (аналогично пациенткам, не получавшим первичную профилактику), что свидетельствует о том, что в данной группе пациенток риск развития ФН был высоким. От оценки индивидуального риска ФН может зависеть соответствующее профилактическое использование Г-КСФ. Риск развития ФН связывают с рядом факторов, в частности, с типом опухоли, схемой химиотерапии и индивидуальными факторами риска пациентки, такими как пожилой возраст, сопутствующие заболевания, общее состояние пациентки и другие факторы, способные привести к осложнениям длительной нейтропении. Кроме того, у пациенток с одним эпизодом ФН имеет место значительный риск повторных эпизодов, особенно после тяжелого и длительного эпизода нейтропении, поэтому очень важно оценивать риск во время каждого цикла лечения. Согласно современным практическим рекомендациям, профилактика Г-КСФ показана пациенткам с риском ФН 20% и выше. Однако у пациенток с признаками, повышающими общий риск развития ФН, следует задуматься о первичной профилактике, даже если риск развития ФН не превышает 20%. В данном исследовании частота ФН в подгруппе пациенток, получавших ПП-Г-КСФ, составляла 14% в противовес 31% у пациенток, получавших первичную профилактику. Данные результаты свидетельствуют, что отсутствие первичной профилактики может привести к высокому риску ФН (>20%) и, соответственно, следует серьезно задуматься о применении ПП-Г-КСФ. ФН на фоне профилактического применения Г-КСФ является еще одним фактором, который следует учитывать. Мы выяснили, что пожилой возраст, лечение таксанами и применение филграстима были предикативными факторами частоты ФН у женщин, получавших ПП-Г-КСФ. Несмотря на то, что в ряде исследований была продемонстрирована эффективность Г-КСФ в профилактике ФН у пациенток, получавших АХТ, очень мало данных, которые бы позволили выделить больных с риском развития ФН на фоне профилактики. В одном исследовании была зарегистрирована частота развития ФН на фоне профилактики у 4,5% пациенток с лимфомой во время первого цикла химиотерапии и у 13,6% пациенток во время разных циклов лечения. В данном исследовании введение химиотерапии каждый 21 день и положительный результат посева крови у пациенток являлись факторами, тесно взаимосвязанными с развитием ФН на фоне профилактики. Учитывая результаты в целом, необходима дальнейшая работа для идентификации групп пациенток с риском развития ФН на фоне профилактического лечения, а также формулировка соответствующих рекомендаций по лечению таких пациенток. В данном исследовании более половины пациенток получали ПП-Г-КСФ. В поддержку результатов предыдущих исследований мы продемонстрировали, что, помимо меньшей частоты развития ФН у пациенток, получавших Г-КСФ, также прослеживалась тенденция к меньшим задержкам в лечении и более редкому снижению дозы запланированной химиотерапии при улучшении ОИД. Данные наблюдения совпадают с результатами других исследований. Современные практические рекомендации выражают однозначное отношение к применению Г-КСФ у женщин с риском развития ФН, однако они не содержат четких указаний, какой Г‑КСФ следует применять. В данном исследовании выбор Г-КСФ был прерогативой лечащего врача, однако в целом отражал интересы источника финансирования. Затраты на первичную профилактику с помощью одной дозы пегфилграстима покрывались на счет третьей стороны — страховой компании. С другой стороны, затраты на вторичную профилактику, преимущественно заключавшуюся в применении семи введений филграстима раз в день, покрывались фондом страхования здоровья провинции Онтарио (для пегфилграстима покрытия не было). В предыдущих исследованиях наблюдалась разность в эффективности различных препаратов Г-КСФ. Несмотря на то, что в ряде клинических исследований была продемонстрирована сравнимая эффективность пегфилграстима и филграстима, следует учитывать, что данные исследования характеризовались небольшим размером выборки и не обладали статистической мощностью для засвидетельствования превосходящей эффективности одного препарата по сравнению с другим. Однако в недавнем метаанализе пяти сравнительных исследований пегфилграстима и филграстима были засвидетельствованы преимущества первого по сравнению со вторым в уменьшении частоты ФН, а совокупный относительный риск составлял 0,64 (95% ДИ: 0,43–0,97), однако не прослеживалось разности в частоте или длительности нейтропении и в частоте развития костной боли на фоне применения одного из упомянутых препаратов Г-КСФ. О преимуществах пегфилграстима над филграстимом также свидетельствует меньшее количество госпитализаций и обращений в пункты неотложной помощи, более редкое применение противомикробных препаратов, более оптимальная интенсивность дозы, меньшая смертность и большая финансовая эффективность. Отличия между данными двумя препаратами Г-КСФ, вероятно, являются причиной разности в их эффективности. Пeгфилграстим имеет существенно больший период полураспада, чем филграстим, в результате меньшего клиренса почками и сывороточного клиренса, непосредственно зависящего от числа нейтрофилов. Хотя филграстим следует вводить раз в день, пегфилграстим остается в организме примерно 12 дней или до достижения восстановления уровня нейтрофилов. В данном исследовании у женщин, получавших филграстим для профилактики, наблюдалась более высокая частота ФН, нежели у пациенток, получавших профилактику пегфилграстимом. Однако, учитывая специфику данного исследования, полученные результаты следует интерпретировать с осторожностью. Учитывая все это, можно утверждать, что при выборе препарата Г‑КСФ следует внимательно рассматривать факторы риска, описанные выше в тексте. Наше исследование имеет типичные ограничения всех ретроспективных исследований, в частности, предубежденность отбора в результате отсутствия рандомизации и неравномерность распределения или неполная оценка различных факторов в группах лечения. Подробная клиническая информация, например, о длительности и степени тяжести ФН, отсутствовала в историях болезней, при этом частоту госпитализаций и обращений в пункты неотложной помощи невозможно было определить, поскольку некоторые пациенты обращались в другие лечебные учреждения. Кроме того, небольшой размер выборки, предвзятость одноцентрового исследования и применение различных схем химиотерапии могут не позволить полностью обобщить наши результаты. Кроме того, результаты и коэффициенты p следует интерпретировать с осторожностью, поскольку размер выборки не подсчитывался. Доля пациенток, у которых достигалась ОИД на уровне 85%, статистически не отличалась в группах пациентов, получавших или не получавших ПП-Г-КСФ, поэтому зарегистрированная разность является только лишь отражением тенденции. Поскольку филграстим был свободно доступен для пациентов во время исследования, абсолютно не исключено предубеждение относительно частого применения филграстима, по сравнению с пегфилграстимом для вторичной профилактики, что, в свою очередь, могло повлиять на частоту развития ФН.

5. ВЫВОДЫ

Результаты данного одноцентрового исследования в провинции Онтарио практически не отличаются от имеющихся в литературе данных и свидетельствуют, что профилактическое применение Г-КСФ значительно снижает частоту развития ФН и приводит к положительной тенденции в плане соблюдения запланированной интенсивности дозы химиотерапии в адъювантном лечении рака молочной железы. В данном исследовании были идентифицированы другие факторы риска развития ФН, в частности, пожилой возраст, монохимиотерапия таксанами и применение Г-КСФ с меньшей продолжительностью действия (филграстим). Кроме того, оно также свидетельствует, что частота развития ФН при применении схем АХТ третьего поколения при РРМЖ больше в "реальной" клинической ситуации, чем в клинических исследованиях. Несмотря на ряд ограничений данного исследования, его результаты свидетельствуют в пользу идеи, что на фоне АХТ у пациенток с РРМЖ онкологам следует оценивать целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Такая профилактика позволит уменьшить частоту ФН у таких пациенток и получить полную пользу от химиотерапии благодаря соблюдению интенсивности дозы.