В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ
Рандомизированная перекрестная оценка дозирования в соответствии с площадью поверхности тела в противовес фиксированному дозированию паклитаксела
C. H. Smorenburg, A. Sparreboom, M. Bontenbal et al.
J Clin Oncol 21:197-202
В медицине большинство препаратов для взрослых вводятся в фиксированной дозе. Лишь некоторые препараты с низким терапевтическим индексом, такие как аминогликозиды, циклоспорин, фенитоин и симпатомиметики дозируются в соответствии с массой тела пациента и их доза корригируется в зависимости от концентрации препарата в сыворотке крови или клинического эффекта. При этом в онкологии дозирование практически всех цитотоксических препаратов зависит от площади поверхности тела пациента (ППТП). Оптимальное дозирование цитотоксических препаратов обеспечивает два клинически важных конечных результата: максимальный противоопухолевый эффект и минимальную токсичность. Исследовать соответствующую скорость введения (то есть, дозу и схему) противоопухолевых препаратов сложно в связи с тем, что ответ опухоли на лечение не наблюдается сразу, и он может быть различным по причине разности в чувствительности опухоли к данному препарату; кроме того, вероятные токсические эффекты могут быть тяжелыми и угрожающими жизни. Поэтому, такие фармакокинетические переменные, как клиренс препарата, площадь под кривой (ППК) и объем распределения могут применяться в качестве суррогатных конечных показателей. Гурни (Gurney) описал положительную взаимосвязь ряда фармакокинетических параметров, особенно ППК, с токсичностью противоопухолевых препаратов, при этом корреляция с опухолевым ответом наблюдалась значительно реже. Однако, для большинства цитотоксических препаратов не прослеживалось существенной корреляции между ППТП и клиренсом препарата или ППК. Поскольку нормализация дозы препарата к ППТП скорее всего не будет иметь влияния на ответ опухоли или токсичность большинства противоопухолевых препаратов, такой метод расчета дозы ставится под сомнение. Противоопухолевый препарат паклитаксел широко применяется в лечении ряда солидных опухолей, особенно рака яичников и молочной железы. Расчет дозы паклитаксела основывается на ППТП, при этом используется схема дозирования от 135 до 225 мг/м2, преимущественно в режиме 3-х часовой инфузии каждые 3 недели. Несмотря на расчет дозы в зависимости от ППТП сохраняются значительные отличия в показателях клиренса паклитаксела у различных пациентов. В данном рандомизированном перекрестном исследовании нами ретроспективно изучалось распределение паклитаксела у 12 пациентов с дозированием в зависимости от ППТП в противовес фиксированному дозированию препарата с целью получения фармакокинетического обоснования соответствующего расчета доз данного препарата.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Критерии включения
Соответствующие пациенты имели гистологически или цитологически подтвержденный диагноз солидного рака, для которого паклитаксел был препаратом выбора или же не было эффективной терапии. С целью выявления любого потенциального влияния дозирования на основе ППТП на фармакокинетику и/или токсичность паклитаксела ППТП потенциальных пациентов установили на уровне ≤1,65 или ≥1,85 м2 (вычислялась на основе среднего показателя ППТП с ± СВ процентом 1,73 мг/м2 ± 5%). Такая методика была избрана, поскольку она давала информацию о потребности и корректировке дозы при экстремальных значениях ППТП и позволяла бы избежать включения пациентов, получавших одинаковые дозы при применении фиксированной схемы или схемы дозирования независимо от ППТП. Показатель общего состояния пациентов по шкале Всемирной организации здравоохранения (World Health Organization performance status) должен был быть на уровне ≤2, возраст ≥18 лет, функция костного мозга должна была быть адекватной (абсолютное число нейтрофилов [АЧН] ≥1,5 × 109/л, тромбоцитов ≥100 × 109/л и гемоглобин ≥6,0 ммоль/л), также как и функция печени (билирубин <1,5 раза от верхней границы нормы и АСТ и АЛТ <2,5 раза от верхней границы нормы), функция почек также должна была быть нормальной (клиренс креатинина ≥60 мл/мин), химиотерапия или лучевая терапия не должны была проводиться на протяжении 4 недель до начала лечения. Все пациенты предоставляли письменное информированное согласие на участие в исследовании. Исследование было одобрено этическим комитетом медицинского центра Эразмус — онкологического центра Даниеля ден Хоеда (Роттердам, Нидерланды).
План лечения
Паклитаксел в форме смеси Кремофора ЭЛ и этанола (препарат Таксол (Taxol) фирмы Бристол Майерс Сквибб (Bristol — Myers Squibb), Верден, Нидерланды) вводился внутривенно на протяжении 3 часов с разведением на 500 мл изотонического раствора хлорида натрия в первый день 3-недельного цикла. Для стандартной внутривенной премедикации применялся дексаметазон (8 мг), клемастин (2 мг) и ранитидин (50 мг), которые вводились за 30 минут до начала введения паклитаксела. На момент включения в исследование пациентов рандомизировали с помощью генератора случайных чисел в группы применения одного цикла паклитаксела в фиксированной дозе 300 мг с дальнейшим вторым циклом паклитаксела в дозе, подобранной в зависимости от ППТП из расчета 175 мг/м2 или в обратном порядке, и каждый пациент являлся контролем самому себе. Снижение дозы не допускалось. Пациенты, которые не смогли получить два цикла паклитаксела, исключались из анализа и заменялись другими пациентами. В случае отсутствия прогрессирования заболевания пациентам предлагалось продолжать лечение паклитакселом вне рамок исследования в стандартной дозе, подобранной в зависимости от ППТП, в аналогичной 3-недельной схеме.
Подготовка к лечению и контрольная оценка
На момент начала исследования и перед каждым циклом химиотерапии проводился сбор анамнеза, физикальное обследование пациентов, измерение роста и веса, а также забор общего анализа крови с формулой (включая гемоглобин, тромбоциты, лейкоциты и АЧН), биохимический анализ крови (включая уровень натрия, калия, кальция, альбумина, общего белка сыворотки, креатинина, билирубина, γ-глютамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, АСТ и АЛТ). Разные показатели размера тела, включая ППТП (в квадратных метрах), массу тела (в килограммах), идеальную массу тела (в килограммах), корригируемую идеальную массу тела (в килограммах) и индекс массы тела, вычислялись по формулам, приведенным в других публикациях. Общие и биохимические анализы крови забирались еженедельно в течение исследования. Оценка размеров опухоли осуществлялась каждые два цикла, а ответ и токсичность оценивались по критериям Всемирной организации здравоохранения и Национального института рака (версия от марта 1998 года).
Методика забора образцов
Забор венозной крови в объеме приблизительно 5 мл осуществлялся на протяжении обоих циклов лечения в следующие моменты: перед инфузией, на 1-ом и 2-ом часу введения, за 5 минут до окончания инфузии, и через 5, 15 и 30 минут и 1, 2, 4, 8, 10 и 21 час после завершения введения препарата. Забор крови производился из вены руки, с противоположной введению стороны, образец крови помещался в пробирки с гепарином в качестве антикоагулянта. Плазма отделялась путем центрифугирования при 3000 × g в течение 10 минут при температуре 4°C и хранилась в замороженном виде при температуре — 80°C до выполнения анализа.
Анализы
Общая концентрация паклитаксела (совокупность связанной и несвязанной фракций) в плазме крови определялась по методике жидкостной хроматографии обратной фазы с выявлением при 230 нм, как уже упоминалось в других публикациях. Уровень несвязанного паклитаксела определялся путем диализа равновесия с применением меченого [G-3H] паклитаксела. Соответствующий уровень Кремофора ЭЛ определялся при помощи колориметрического микроанализа со связыванием красителя.
Фармакологические расчеты
Кривые концентрации несвязанного и общего паклитаксела во времени анализировались при компартментном методе с применением компьютерной программы Siphar v4.0 (компании InnaPhase, Филадельфия, США). Показатели ППК экстраполировались до бесконечности и определялись на основе лучше всего подогнанной кривой, а также применялись для вычисления абсолютного клиренса (л/час), которым считалось соотношение между введенной дозой (в миллиграммах) и ППК. Очевидный клиренс (л/час/м2) рассчитывался путем разделения абсолютного клиренса паклитаксела на индивидуальное значение ППТП. Все кривые концентрации паклитаксела во времени лучше всего характеризовались трехкомпартментной моделью без демонстрации насыщающего поведения (R2 ± СВ = 0,989 ± 0,006, диапазон от 0,967 до 0,997; корень средней квадратичной ошибки ± СВ = 18,5% ± 5,52%, диапазон от 10,1% до 31,6%; n = 48). Некомпартментный анализ использовался для расчета параметров Кремофора ЭЛ.
Статистический анализ
Все фармакологические параметры приведены как средние показатели ± СО. Анализ линейной регрессии наименьших квадратов проводился для оценки взаимосвязи между клиренсом паклитаксела и каждым из показателей размера тела пациента. Изменчивость параметров между пациентами оценивалась по коэффициенту вариации, представлявшему собой соотношение СО и рассчитанного среднего показателя. Для всех тестов уровень P < 0,05 считался критерием статистической достоверности, а все анализы проводились с применением системы статистического анализа NCSS v2001 (статистический пакет NCSS, Кейсвиль, США). Вычисление размера выборки основывалось на выявлении клинически значимых отличий в переменчивости ППК между пациентами. Коэффициент переменчивости ППК, который равнялся соотношению СО к среднему уровню ППК для несвязанного паклитаксела (умноженного на 100), составлял 25% при расчете на материале группы 26 онкологических пациентов, получивших паклитаксел. Поскольку планировалось осуществить перекрестное исследование с парными непрерывными данными, СО для разности двух измерений было обязательным (помечалось как σd), и при вычислении размера выборки применялся стандартизированный размер эффекта (помечался как d =δ/σd, где δ является размером эффекта). Значение σd вычислялось по формуле σw = √2, где σw является межсубъектным СО. Величина σw вычислялась по модели резидуальной ошибки с применением программного обеспечения NONMEM (Beal SL и Sheiner LB, Университет Калифорнии, Сан Франциско, США), допуская нормальное логарифмическое распределение параметров (σw = 5,73 и σd = 5,73 × √2 = 8,10). В запланированном исследовании мы предположили, что 3-недельный интервал между циклами лечения должен быть адекватным периодом вымывания, чтобы не было эффектов переноса или периодичности. Исследование было спланировано для выявления размера эффекта на уровне приблизительно 30% (δ = 25 × 30/100 = 7,50), позволяя получить стандартизированный эффект (d = 7,50/8,10 = 0,93). В парном (двухстороннем) анализе результатом была выборка из 12 пациентов для проспективной оценки с уровнем достоверности (α) на уровне 0,05 и статистической мощностью (1-β) на уровне 0,80 (80%). Данный анализ выполнялся с помощью программы SISA — Binomial (D. G. Uitenbroek, Хильверсум, Нидерланды, 1997; доступный по адресу http://home.clara.net/sisa/samsize.htm) с введением чисел 7,50 и 8,10 в поля, обозначенные соответственно как "Ожидаемое среднее значение 1" и "Стандартное отклонение 1". Расчет также можно провести при помощи таблицы размера выборки, которую можно найти в учебнике по статистике StatPrimer v5.1 (B. B. Gerstman, Сан Хосе, США; доступный по адресу http://www.sjsu.edu/faculty/gerstman/StatPrimer/). Отличия в фармакокинетических и фармакодинамических параметрах между циклами оценивались при помощи парного t теста Стьюдента после проверки на адекватность. Достоверность взаимосвязи между абсолютным клиренсом паклитаксела (несвязанного и общего) и различными показателями размера тела пациента оценивались путем анализа циклов, в которых пациенты получали фиксированную дозу.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Двенадцать пациентов участвовало в рандомизированном перекрестном исследовании и получило два цикла лечения паклитакселом в подобранной в зависимости от ППТП дозе и фиксированной дозе. Семь пациентов начало лечение с фиксированной дозы препарата с дальнейшей коррекцией дозы в зависимости от ППТП, и пять пациентов попало в группу лечения в обратном порядке. Исходные демографические данные и различные показатели размера тела пациентов были подобными у пациентов, рандомизированных в группы фиксированной дозы и дозы, подобранной в зависимости от ППТП в первом цикле лечения (таблицы 1 и 2). Наиболее распространенными типами опухолей были рак молочной железы (n = 4) и рак легких (n = 3), и половина пациентов ранее получили две и более схем химиотерапии. Экспозиция к несвязанному паклитакселу, общему паклитакселу и Кремофору ЭЛ была подобна в обеих группах (доза в зависимости от ППТП в противовес фиксированной дозе), со средним показателем ППК соответственно на уровне 1,34 ± 0,16 в противовес 1,30 ± 0,33 μM·h (P = 0,67), 17,7 ± 3,0 в противовес 17,3 ± 5,2 μM·h (P = 0,71), и 57,5 ± 13,9 в противовес 55,5 ± 17,7 μM·h (P = 0,53) (таблица 3). Коэффициент вариации ППК был существенно ниже в группе дозирования в зависимости от ППТП (несвязанный паклитаксел, 11,8% в противовес 25,3%; общий паклитаксел, 16,7% в противовес 29,9%; Кремофор ЭЛ, 24,2% в противовес 32,0%), что свидетельствовало о том, что ППТП может уменьшать переменчивость экспозиции между пациентами к несвязанному паклитакселу, общему паклитакселу и Кремофору ЭЛ соответственно на 53,4%, 44,2% и 24,4%. Кроме того, абсолютный клиренс несвязанного и общего паклитаксела продемонстрировал выраженную взаимосвязь с различными показателями размера тела, за исключением роста (Таблица 4; Рис. 1 и 2). Полученные значения R указывают, что ППТП можно объяснить около 38% общей вариабельности клиренса несвязанного паклитаксела и приблизительно 45% общей вариабельности клиренса общего паклитаксела. Данные показатели сходны с процентом общей вариабельности, который можно связать с массой тела, поэтому масса тела пациента вероятно является более важным фактором в объяснении вариабельности в клиренсе паклитаксела. Ни у одного из пациентов не было зарегистрировано негематологической токсичности 2 степени более тяжелой степени, как и не наблюдалось ни одного эпизода нейтропенической лихорадки или смерти, связанной с лечением. В целом случаи гематологической токсичности во время первого цикла лечения были легкими при минимальном уровне АЧН, в среднем, 3,3 × 109/л (коэффициент вариации 70,2%) и 3,2 × 109/л (коэффициент вариации 94,6%) соответственно в группе дозирования в соответствии с ППТП и в группе фиксированного дозирования. За исключением одного пациента, ранее получившего много линий лечения и с тромбоцитопенией 3 степени тяжести в течение обоих циклов лечения, не наблюдалось случаев тромбоцитопении у остальных пациентов.
Таблица 1. Демографические особенности пациентов
на исходном этапе группой рандомизации на 1-м цикле
| Признак | Фиксированная доза | Доза, расчитанная в зависимости от ППТП | ||
|---|---|---|---|---|
| Медиана Диапазон |
Медиана Диапазон |
|||
| Число пациентов, включенных в исследование | 7 | 5 | ||
| Пол, число | ||||
| Мужчины | 3 | 2 | ||
| Женщины | 4 | 4 | ||
| Возраст, лет | 56 | 42–66 | 58 | 34–72 |
| Креатинин сыворотки, мкмоль/л* | 74 | 48–119 | 76 | 62–87 |
| Альбумин сыворотки, г/л | 41 | 29–47 | 43 | 30–44 |
| Общий белок сыворотки, г/л | 78 | 64–87 | 76 | 74–85 |
| Билирубин сыворотки, мкмоль/л | 6 | 4–11 | 8 | 4–15 |
| АСТ, Ед/л | 27 | 11–45 | 46 | 15–61 |
| АЛТ, Ед/л† | 22 | 16–138 | 52 | 28–59 |
| Сокращения: ППТП, площадь поверхности тела пациента.
*У одного пациента клиренс креатинина достигал 41 мл/мин, однако в качестве исключения он был включен в исследование на основе небольшого значения функции почек для метаболизма паклитаксела. †У другого пациента был повышен уровень АЛТ (2 степень), однако нормальные показатели АСТ и билирубина сыворотки. |
||||
Таблица 2.
Резюме показателей размера тела по группе рандомизации в 1-м цикле
| Число пациентов | Рост (см) | Масса (кг) | ПТП (м2) | ММТ (кг) | ИМТ (кг) | КИМТ (кг) | ИМТ |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Фиксированная доза | |||||||
| 1 | 152 | 55,3 | 1,528 | 51,83 | 45,00 | 47,58 | 23,94 |
| 2 | 170 | 79,2 | 1,934 | 79,64 | 66,38 | 69,59 | 27,40 |
| 4 | 171 | 74,0 | 1,875 | 71,18 | 62,29 | 65,22 | 25,31 |
| 5 | 175 | 90,5 | 2,097 | 91,67 | 70,93 | 75,82 | 29,55 |
| 6 | 181 | 83,5 | 2,049 | 84,41 | 76,39 | 78,17 | 25,49 |
| 9 | 162 | 47,5 | 1,462 | 44,24 | 54,10 | 52,45 | 18,10 |
| 12 | 155 | 55,0 | 1,539 | 51,60 | 47,73 | 49,55 | 22,89 |
| Доза в зависимости от ППТП | |||||||
| 3 | 158 | 51,0 | 1,496 | 47,66 | 50,46 | 50,60 | 20,43 |
| 7 | 173 | 87,0 | 2,045 | 87,93 | 69,11 | 73,58 | 29,07 |
| 8 | 176 | 78,0 | 1,953 | 78,51 | 71,84 | 73,38 | 25,18 |
| 10 | 163 | 51,5 | 1,527 | 48,27 | 55,01 | 54,13 | 19,38 |
| 11 | 178 | 77,1 | 1,952 | 77,60 | 73,66 | 74,52 | 24,33 |
| Сокращения: ППТП, площадь поверхности тела пациента; ММТ, мышечная масса тела; ИМТ, идеальная масса тела; КИМТ, скорригированная идеальная масса тела; ИМТ, индекс массы тела. | |||||||
Таблица 3. Оценка фармакокинетических параметров по группе рандомизации
| Параметр | Группа 1 (среднее ± СО) | Группа 2 (среднее ± СО) | ||
|---|---|---|---|---|
| Цикл 1 | Цикл 2 | Цикл 1 | Цикл 2 | |
| Доза | 300 мг | 175 мг/м2 | 175 мг/м2 | 300 мг |
| Несвязанный паклитаксел | ||||
| Смакс, μM | 0,35 ± 0,08 | 0,34 ± 0,02 | 0,35 ± 0,02 | 0,39 ± 0,14 |
| ППК, μM×час | 1,26 ± 0,30 | 1,32 ± 0,19 | 1,36 ± 0,11 | 1,35 ± 0,40 |
| КЛ, л/час | 290 ± 62,1 | 277 ± 47,0 | 270 ± 43,6 | 278 ± 76,9 |
| КЛ, л/час/м2 | 163 ± 30,7 | 156 ± 28,6 | 151 ± 11,7 | 154 ± 27,6 |
| Общий паклитаксел | ||||
| Смакс, μM | 4,65 ± 1,24 | 4,82 ± 0,89 | 5,20 ± 0,87 | 5,27 ± 2,43 |
| ППК, μM×час | 16,8 ± 3,55 | 17,0 ± 2,42 | 18,8 ± 3,59 | 18,0 ± 7,33 |
| КЛ, л/час | 22,0 ± 6,02 | 21,6 ± 4,06 | 20,1 ± 5,17 | 21,9 ± 7,84 |
| КЛ, л/час/м2 | 12,3 ± 2,60 | 12,1 ± 1,80 | 11,1 ± 1,83 | 12,0 ± 3,05 |
| Кремофор ЭЛ | ||||
| Смакс, мкл/мл | 4,26 ± 1,04 | 4,39 ± 1,53 | 4,40 ± 0,63 | 4,46 ± 1,15 |
| ППК, мкл×час/мл | 52,5 ± 13,6 | 54,1 ± 12,4 | 62,3 ± 16,0 | 59,8 ± 23,4 |
| КЛ, мл/час | 508 ± 143 | 499 ± 157 | 451 ± 180 | 502 ± 285 |
| КЛ, мл/час/м2 | 282 ± 47,4 | 277 ± 60,0 | 248 ± 79,0 | 275 ± 132 |
| Сокращения: Смакс, максимальная концентрация в плазме; ППК, площадь под кривой концентрации в плазме крови во времени; КЛ, клиренс плазмы. | ||||
Таблица 4.
Взаимосвязь между клиренсом паклитаксела и показателями размера тела
| Показатели размера тела | Несвязанный паклитаксел | Общий паклитаксел | ||
|---|---|---|---|---|
| R | P | R | P | |
| Рост | 0,523 | 0,081 | 0,538 | 0,071 |
| Масса | 0,621 | 0,031 | 0,679 | 0,015 |
| Площадь поверхности тела | 0,617 | 0,033 | 0,673 | 0,017 |
| Мышечная масса тела | 0,630 | 0,028 | 0,688 | 0,013 |
| Идеальная масса тела | 0,572 | 0,052 | 0,604 | 0,038 |
| Скорригированная идеальная масса тела | 0,604 | 0,038 | 0,645 | 0,024 |
| Индекс массы тела | 0,579 | 0,049 | 0,668 | 0,018 |
| Примечание. Данные относятся к циклам, в которых пациенты получали фиксированную дозу препарата (семь в цикле 1 и пять в цикле 2). | ||||
Рис. 1. Взаимосвязь между абсолютным клиренсом (КЛ) несвязанного паклитаксела и ростом, весом, площадью поверхности тела пациента (ППТП) и индексом массы тела (ИМТ). Данные получены из анализа циклов с фиксированной дозой (открытые круги и сплошная линия) или циклов с дозировкой в зависимости от ППТП (залитые круги и пунктирная линия) на материале 12 пациентов.
Рис. 2. Взаимосвязь между абсолютным клиренсом (КЛ) общего паклитаксела и ростом, весом, площадью поверхности тела пациента (ППТП) и индексом массы тела (ИМТ). Данные получены из анализа циклов с фиксированной дозой (открытые круги и сплошная линия) или циклов с дозированием в зависимости от ППТП (залитые круги и пунктирная линия) на материале 12 пациентов.
ОБСУЖДЕНИЕ
В данном рандомизированном перекрестном исследовании изучалось распределение паклитаксела в зависимости от показателей размера тела с применением стандартного метода расчета дозы в зависимости от ППТП (175 мг/м2) и фиксированной схемы дозирования (300 мг). Интересно отметить, что вариабельность экспозиции к несвязанному и общему паклитакселу после 3-часовой инфузии каждые 3 недели при дозировании в зависимости от ППТП снижалась на 50% по сравнению с фиксированным дозированием препарата. Для достижения терапевтического ответа с прогнозируемой и допустимой токсичностью необходим определенный уровень экспозиции к препарату. Для минимизации любых изменений на данном уровне доза большинства противоопухолевых препаратов в настоящее время рассчитывается в зависимости от ППТП каждого конкретного пациента. Однако, влияние других индивидуальных факторов пациента на вариабельность экспозиции препарата, как правило, значительно выше влияния самих показателей размера тела, потому дополнительную роль ППТП в расчете дозы подвергается сомнению. В частности, в литературе имеются данные, что клиренс большинства препаратов в клинической онкологии, включая противоопухолевые средства, присутствующие в арсенале врачей в течение многих лет (например, цисплатин, эпирубицин, иринотекан и топотекан), а также исследуемые препараты (в частности, ET — 74319 и ZD933120; согласно обзору Felici et al.21) не связан с ППТП. В частности, Гроклов (Grochow) и соавт. изучили взаимосвязь фармакокинетических переменных общего паклитаксела (дозирование на основе ППТП в миллиграммах на метр квадратный) с показателями размеров тела, включая рост, вес и ППТП. У 16 пациентов в исследовании I фазы с применением паклитаксела в 3-недельной схеме только рост существенно влиял на показатели клиренса паклитаксела. К сожалению, данные указанного исследования базировались на измерении концентрации общего паклитаксела в плазме в группах пациентов с различными режимами дозирования. Это особенно важно, учитывая выраженное нелинейное распределение паклитаксела у человека, что свидетельствует о несоответствии проведения корреляционного анализа на основе общего уровня препарата в плазме при включении в анализ групп с различными режимами дозирования. Поскольку ППК несвязанного паклитаксела находится в линейной зависимости от введенной дозы паклитаксела, внимание было сосредоточено на фракции несвязанного паклитаксела. Уровень экспозиции к препарату может быть различной в зависимости от индивидуальной скорости всасывания, распределения, метаболизма и выведения препарата. Распределение паклитаксела у пациентов зависит от длительности введения и изменчивой в дозе и времени концентрации переносчика Кремофор ЭЛ, что является следствием избирательного сродства паклитаксела к Кремофору ЭЛ в крови. Было продемонстрировано, что для Кремофора ЭЛ характерен чрезвычайно малый объем распределения (среднее ± SE, 2,53 ± 0,124 л/м2; n = 67), близкий к объему циркулирующей крови. В данном исследовании клиренс Кремофора ЭЛЛ не зависел в значительной степени от ППТП, что вероятнее всего, связано с выраженной кинетической вариабельностью у различных пациентов, которая больше обычной вариабельности большинства препаратов. Однако, другие исследователи на материале большой группы пациентов, засвидетельствовали, что ППТП является важной переменной для клиренса препарата в популяционной модели фармакокинетики Кремофор ЭЛ. Поскольку общий объем циркулирующей крови связан с ППТП, мы предполагаем, что влияние ППТП на переменчивость фармакокинетики паклитаксела вызвано связыванием паклитаксела в крови с мицелиями Кремофора ЭЛ, распределение которых зависит от объема крови, а, следовательно, и ППТП. С целью дальнейшего подтверждения данной гипотезы, в настоящее время оценивается взаимосвязь между ППТП и клиренсом других химиотерапевтических препаратов, в составе которых есть переносчик Кремофор ЭЛ (например, тенопозид). Паклитаксел в основном выводится из организма путем метаболизма в печени благодаря активности CYP3A4 и CYP2C8, а также благодаря кишечной секреции, медиатором которой является гликопротеин MDR1 P. Метаболическая активность печени не связана с показателями размера тела, свидетельствуя о том, что отличия в ферментной активности приводят к фармакокинетической вариабельности препарата независимо от ППТП пациента. Кроме того, генетический полиморфизм в популяции приводит к значительной изменчивости CYP3A4, CYP2C8, и активности гликопротеина P и, как следствие, может играть основную роль в фармакокинетике паклитаксела. В частности, нарушения функции печени у пациентов пожилого возраста могут быть причиной изменений в клиренсе несвязанного паклитаксела в данной возрастной категории пациентов по сравнению со взрослыми пациентами. Сейчас продолжаются исследования роли метаболической способности в распределении паклитаксела и результатов лечения с применением генотипирования и фенотипирования для CYP3A4, CYP2C8 и гликопротеина P как потенциального показателя для расчета дозы паклитаксела в дополнение к ППТП. В качестве вывода, следует отметить, что данное исследование показало, что распределение паклитаксела уникально тем, что изменчивость в экспозиции между отдельными пациентами существенно уменьшается при коррекции дозы в соответствии с ППТП. Поскольку метаболизм в печени является основным путем выведения паклитаксела, особенно интересно выявить любую корреляцию между метаболическим потенциалом и вариабельностью фармакокинетике паклитаксела. Сейчас нет аргументов для отказа от современного подхода к расчету дозы паклитаксела на основе ППТП.