ФУНДАМЕНТАЛЬНА МЕДИЦИНА

ГЕНЕТИЧНІ АСПЕКТИ МІГРЕНІ

Практикуючі лікарі добре знають, що спадковий фактор відіграє важливу роль у розвитку мігрені. Незважаючи на те, що сімейний анамнез не включений до діагностичних критеріїв розладу, у повсякденній роботі неврологи використовують ці дані як додатковий критерій. Свого часу M. B. Russell і J. Olesen виконали епідеміологічне дослідження, що включало 378 хворих на мігрень і 1109 їх найближчих родичів. Виявлено, що ризик розвитку мігрені з аурою в дітей, чиї батьки хворіли на таку форму захворювання, зростає в чотири рази, тоді як ризик захворіти на мігрень без аури сумірний із показниками загальної популяції. У родичів першого порядку пацієнтів з мігренню без аури ризик виникнення цієї форми зростає в 1,9 разу, а мігрені з аурою — в 1,4 разу. Близнюковий метод при мігрені дозволив виявити велику конкордантність серед монозиготних близнюків порівняно з дизиготними. За іншими даними, якщо на мігрень страждає мати, то ризик розвитку захворювання в нащадків становить 72%, якщо батько — 20%, а якщо обоє батьків, то близько 90%. Вищий ризик успадкування мігрені відзначається у родичів пацієнтів з раннім початком захворювання і тяжким перебігом цефальгічних нападів.

Сьогодні відомі три спадкові форми мігрені з моногенним типом успадкування: сімейна геміплегічна мігрень (СГМ) I, II і III типів. Поширеність СГМ в загальній популяції становить 0,01%, її діагностичні критерії представлено в табл. 1.

Таблиця 1. Діагностичні критерії сімейної геміплегічної мігрені

А. Щонайменше два напади, що відповідають критеріям В і С.
В. Аура включає повністю зворотну м’язову слабкість і щонайменше один із таких симптомів:
1. Повністю зворотні позитивні (мерехтливі плями, смуги) і/або негативні (випадання зорових полів) зорові симптоми.
2. Повністю зворотні позитивні (поколювання) і/або негативні (заніміння) чутливі симптоми.
3. Повністю зворотні порушення мови.
С. Щонайменше два з таких критеріїв:
1. Як мінімум один симптом аури розвивається протягом п’яти і більше хвилин і/або різні симптоми аури виникають протягом п’яти і більше хвилин.
2. Кожен симптом триває п’ять або більше хвилин, але не більше однієї години.
3. Біль голови, що відповідає критеріям мігрені без аури, починається під час аури або протягом 60 хвилин після її початку.
D. Щонайменше в одного родича першого чи другого ступеня спорідненості є напади, які відповідають критеріям А-Е.
Е. Наведені порушення не пов’язані з іншими причинами.

Ідентифікація в 1993 році гена, відповідального за розвинення СГМ I типу, стала поштовхом до вивчення молекулярних механізмів розвитку мігрені в цілому. Ген САСNА1А, асоційований з СГМ I типу, розташований на 19-й хромосомі (19р13) і визначає стан субодиниці Саv2.1 P/Q-підтипу кальцієвих каналів пресинаптичних мембран нейронів, що містяться в корі головного мозку, а також у стовбурі, включаючи тригемінально-судинну систему. В нормі при деполяризації мембрани цих нейронів відбувається відкриття кальцієвих каналів й іони кальцію з міжклітинного простору потрапляють всередину клітини, викликаючи викид нейромедіатора в синаптичну щілину. Порушення структури субодиниці Саv2.1 P/Q-підтипу кальцієвих каналів призводить до того, що останні стають проникні для іонів кальцію при нижчому мембранному потенціалі. Це полегшує потік іонів кальцію всередину клітини і посилює нейротрансмісію, що було підтверджено в експериментальних умовах. У трансгенних мишей-носіїв гена САСNА1А людини в структурах головного мозку виявляли зростання викиду глютамату, основного активуючого нейротрансмітера, і зниження порога виникнення поширюваної кіркової депресії — ключового патофізіологічного механізму мігренозної аури.

Мутації в гені САСNА1А відзначаються в 75% хворих на СГМ. На сьогодні описано 17 мутацій, при цьому не існує прямої кореляції між генотиповими і фенотиповими змінами. Таким чином, різні мутації гена САСNА1А призводять до розвитку винятково широкого спектра клінічних проявів, ядром якого є напади геміплегічної мігрені, атаксія й епілептичні пароксизми.

Ген АТР1А2, асоційований з СГМ II типу, розташований на 1-й хромосомі (1q23) і кодує α2-субодиницю так званого нейронального натрієво-калієвого насоса, описаного ще в 2003 році. В нормі він забезпечує транспорт іонів натрію з клітини, а іонів калію — всередину неї.

При порушенні функції цього насоса змінюється зворотне захоплення нейротрансмітерів з синаптичної щілини, що, в свою чергу, призводить до гіперзбудливості нейронів. Виявлено принаймні 22 мутації в гені АТР1А2, однак мігренозні напади є основним фенотиповим проявом цього варіанта СГМ. Серед більш рідкісних проявів мутацій в гені АТР1А2 можна виділити альтернуючу геміплегію дитячого віку, базилярну мігрень, мігрень з аурою, доброякісну парціальну епілепсію дитячого віку.

Ген SCN1A, асоційований з СГМ III типу, відкрито зовсім недавно. Він розташований на 2-й хромосомі (2q24) і кодує α1-субодиницю потенціал-залежних натрієвих каналів. Раніше пошкодження цього гена вважалися причиною генералізованої епілепсії з фебрильними судомами і тяжкої міоклонус-епілепсії раннього дитячого віку, однак згодом його мутацію виявлено в кількох родинах з СГМ. При СГМ III типу відбувається швидше відновлення після деполяризації натрієвих каналів, відповідальних за генерацію і проведення потенціалу дії, що також призводить до нейрональної гіперзбудливості.

Пізніше намагалися виявити гени СГМ при “звичайній” мігрені. Дані про роль гена САСNА1А (СГМ I) в розвитку мігрені з аурою чи без неї суперечливі. У кількох ранніх дослідженнях не було виявлено чіткого взаємозв’язку. В іншому великому дослідженні, що включало сім’ї, які страждають на мігрень у декількох поколіннях, пов’язаність розвитку мігрені з геном САСNА1А було виявлено лише в одній родині. G. M. Terwindt et al. виявили в одній з ділянок гена значуще підвищення відсотка загальних маркерних алелів, що більшою мірою характерне для пацієнтів з мігренню з аурою, тоді як інші автори при аналізі 28 сімей, які страждають на різні форми мігрені, зв’язок з геном САСNА1А виявили у хворих як із мігренню з аурою, так і без неї. Щодо гена АТР1А2 (СГМ II), то в жодному з досліджень його зв’язок з розвитком мігрені не було доведено.

Дослідження генома цих хворих продемонстрували цікаві результати. Так, було констатовано взаємозв’язок різних клінічних проявів мігрені з певними генами: мігрені з тяжким перебігом — з хромосомою 18р11, пульсуючого болю голови — з хромосомою 5q21, фенотипових особливостей мігренозної аури — з хромосомою 4q21. Іншими ідентифікуючими “мігренозними” локусами є 4q24, 11q24, 14q21.1-q22.3, Xq24-28, 15q11-q13. Отримані дані відображають генетичну гетерогенність захворювання, тобто пошук конкретного “гена мігрені” може не бути успішним. У такій ситуації перспективними є асоціативні дослідження, в яких порівнюються частоти алелів кількох генів-кандидатів у хворих з мігренню, які не є родичами, і здорових індивідів (тобто пошук асоційованих з хворобою комплексних гаплотипів). Нині вивчається спектр генів, що кодують білки, які беруть участь у нейротрансмісії, регуляції артеріального тиску і тонусу судин, процесах запалення та метаболізмі глюкози.

Одним з найбільш перспективних генів, що пов’язуються з мігренню, є ген MTHFR, який кодує фермент 5,10-метилентерагідрофолатредуктазу (МТГФР) і розташований на 1-й хромосомі (1р36.3). Одна з найбільш вивчених тут мутацій є заміна цитозину (С) на тимін (Т) в позиції 677. У нормі в людини фермент МТГФР каталізує перетворення 5,10-метилентетрагідрофолату в 5-метилтетрагідрофолат — один із субстратів для метаболізму гомоцистеїну в метіонін. При дефекті термолабільної форми ферменту виникає помірна гіпергомоцистеїнемія, на яку впливає низка ендогенних і екзогенних факторів. З віком рівень гомоцистеїну крові зростає. Це пов’язано зі зниженням активності ензимних систем і дефіцитом вітамінів. У жінок підвищення рівня гомоцистеїну трапляється частіше, ніж у чоловіків, при цьому гіпергомоцистеїнемія виражена більшою мірою в післяменопаузному періоді, ніж у передменопаузному. На рівень гомоцистеїну крові впливають і аліментарні фактори — дефіцит рибофлавіну (вітаміну В2), ціанокобаламіну (вітаміну В12) і фолієвої кислоти. Оскільки деривати гомоцистеїну є агоністами NMDA-рецепторів, розвиток гіпергомоцистеїнемії призводить до сенсибілізації больових рецепторів твердої мозкової оболонки і гіперзбудливості нейронів кори головного мозку. Гомоцистеїн також пошкоджує ендотелій судинної стінки і спричиняє викид оксиду азоту (NO), призводячи до порушень васкулярного тонусу і згортання крові. Крім того, недостатність ферменту МТГФР може призводити до накопичення субстрату 5,10-метилентетрагідрофолату, який посилює синтез пурину і піримідину. Рибофлавін, що знижує рівень гомоцистеїну, ефективний для профілактики мігрені, особливо в пацієнтів з мутацією гена MTHFR.

Засвдчено, що ТТ-генотип MTHFR трапляється серед хворих з мігренню вірогідно частіше, ніж у цілому в популяції. Є відмінності поширеності цієї мутації в різних регіонах світу. В Японії поліморфізм 677Т гена MTHFR трапляється в 40,9% пацієнтів з мігренню з аурою, у 20,3% пацієнтів з мігренню без аури і в 9,6% випадків у контрольній групі, тоді як у жителів Туреччини, які страждають на мігрень з аурою, — в 33,8% випадків, а серед жителів Австралії європеоїдної раси — у 19% пацієнтів з мігренню з аурою. У дослідженні, виконаному серед європейської популяції, гомозигота ТТ траплялася в 25,7% випадків у групі мігрені в цілому, в 26,6% — в групі мігрені з аурою і в 25,5% — в групі мігрені без аури (в контрольній групі — у 14,3% випадків). Таким чином, в одних дослідженнях було засвідчено, що генотип 677Т МТГФР є фактором ризику для будь-якого типу мігрені, а в інших — тільки для мігрені з аурою.

Наявність або відсутність ТТ-генотипу MTHFR не впливає на рівень дезадаптації пацієнтів, оціненої за допомогою шкали MIDAS (Migraine Disability Assessment Test).

Цікавими є результати електрофізіологічних і нейровізуалізаційних досліджень у пацієнтів з ТТ-генотипом гена MTHFR. Так, у цих хворих відзначалося достовірно нижче призвичаєння контингентного негативного відхилення (КНО) порівняно з пацієнтами з СТ- і СС-генотипами. Наявність мігренозної аури в пацієнта не впливала на показник призвичаєння КНО в групі ТТ. Разом з тим у групі мігрені не відзначалося відмінностей за рівнем амплітуди КНО залежно від генотипу. Автори пов’язують отриманий електрофізіологічний патерн з гіперзбудливістю, викликаною впливом гомоцистеїну.

При дослідженні зорових викликаних потенціалів (ЗВП) виявлено, що їх амплітуда була достовірно нижча в групі із СТ-генотипом порівняно з СС-генотипом, а також мала тенденцію до зниження у ТТ-генотипу із зростанням віку. Зниження призвичаєння було достовірне, але більш виражене в групі з СС-, ніж з ТТ-генотипом. Кореляція між рівнем кіркової активації, що оцінюється за амплітудою викликаних потенціалів і призвичаєння, вища за наявності СС-генотипу, ніж СТ чи ТТ. З одного боку, ліпші показники призвичаєння ЗВП відзначаються у гомозигот, що, можливо, зумовлено стимуляцією серотонінергічної трансмісії дериватами гомоцистеїну, який захищає мозок від надмірної стимуляції. З іншого боку, у C677T гомозигот МТГФР відзначається більше зниження амплітуди ЗВП залежно від стажу захворювання, що свідчить про прогресуюче ураження головного мозку.

Поліморфізм гена MTHFR пояснює коморбідність мігрені й цереброваскулярних захворювань. Епідеміологічні дані свідчать, що гіпергомоцистеїнемія — це незалежний фактор ризику безсимптомних інфарктів мозку. У великому популяційному дослідженні за участю більш ніж 1600 осіб було з’ясовано, що генотип С677Т гена MTHFR є незалежним предиктором як мігрені з аурою, так і інсульту. Однак при аналізі кореляції між генотипом і результатами МРТ-дослідження головного мозку вплив Т-алеля на ризик розвитку субклінічних вогнищ у білій речовині, нерідко спостережуваних у хворих з мігренню, підтверджений не був.

Оскільки в пацієнтів з мігренню крім гіпергомоцистеїнемії відзначаються й інші порушення в системі згортання крові (зниження фібриногену, β-тромбоглобуліну, тканинного активатора плазміногену, інгібітору активатора плазміногену), роль генів гемостазу при цьому захворюванні активно вивчається. Результати досліджень поліморфізму генів, що кодують фактори системи згортання крові, суперечливі. Серед спадкових аномалій у хворих з мігренню виявляються мутації генів лейденського фактору, протромбіну, тромбоцитарних глікопротеїдів, VII фактору згортання крові і фібриногену. Оскільки спадкові тромбофілії можуть лежати в основі коморбідності мігрені і цереброваскулярних захворювань, то їх вивчення, а також пошук шляхів корекції мають найважливіше практичне значення.

Не менш цікавим є вивчення ролі генів матриксних металопротеаз (ММП) у розвитку мігрені. ММП — родина ферментів, що регулюють проникність гематоенцефалічного бар’єру, проникнення в тканину мозку імунокомпетентних клітин, котрі знижують активність цитокінів і цитокінових рецепторів, що, в свою чергу, беруть участь у процесах пластичності, а також здатних безпосередньо ушкоджувати нервову тканину. В експерименті засвідчено, що рівень ММП-9 в корі мозку зростає за 3–6 годин до початку нападу, помітно збільшується разом з розвитком поширюваної кіркової депресії (гомолатерально) й утримується протягом 24–48 годин. У пацієнтів з мігренню в міжприступовому періоді рівень ММП-9 крові достовірно вищий, ніж у здорових осіб. Під час нападу мігрені рівень ММР-9 крові також достовірно підвищувався порівняно з фоновими показниками. Таким чином, цей фермент може пов’язувати процеси гіперзбудливості з дисфункцією гематоенцефалічного бар’єру і запальними механізмами.

Серотонінергічна система, що чітко реалізовує гальмівну функцію в головному мозку, відіграє ключову роль у патогенезі мігрені. У пацієнтів, які страждають на це захворювання, змінюється рівень серотоніну крові: в міжприступовому періоді він нижчий, а під час нападу — вищий, ніж у здорових осіб. Під час нападу знижується концентрація серотоніну в тромбоцитах. Нарешті, при мігрені прискорюється розпад цього нейромедіатору. Специфічні протимігренозні засоби — триптани, а також антидепресанти, що використовуються для профілактики мігренозних нападів, реалізують свою дію через серотонінергічну систему. Тому перспективним залишається вивчення генів, залучених у метаболізм серотоніну. Нині дослідники дійшли думки, що ген, який кодує серотонін (TPH), не змінений у хворих як з мігренню з аурою, так і без аури, хоч АА-варіант А218С-поліморфізму цього гена трапляється у хворих з мігренню вірогідно частіше. Більшість досліджень також не виявили змін у генах, що кодують серотонінові рецептори мозку 5НТ, 5НТ, 5НТ і моноамінооксидази типу А і В. Більш того, алельні варіанти 5НТ і 5НТ1F рецепторів жодним чином не впливали на реактивність пацієнтів на протимігренозний засіб суматриптан — агоніст 5НТ1-рецепторів.

Проте в низці робіт засвідчено зміни в гені, що кодує білок-переносник серотоніну (SLC6A4), розташованому на хромосомі 17q12. У пацієнтів з мігренню з аурою і без неї виявлено мутацію в 5’-регуляторному регіоні цього гена. При генотипі short/short гена SLC6A4 (функціональне ділення/заміщення в ділянці контролю транскрипції гена білка-переносника серотоніну) відзначалася висока частота нападів мігрені, тоді як при генотипах long/long і long/short такої залежності виявлено не було. В іншому дослідженні засвідчено, що генотип short/short гена SLC6A4 сприяє розвитку мігрені з аурою, а мультиалельний поліморфізм тандемних повторів того ж гена характерний для мігрені без аури. При обох варіантах порушується зворотне захоплення серотоніну.

Дофамінергічна система також залучена в патогенез цього розладу. Через неї реалізуються продромальні і супутні симптоми цефальгічного нападу, а антагоніст D2-рецепторов домперидон ефективно перериває ці порушення. Дофамінергічна система знижує нейрональну збудливість і регулює церебральний кровоплин. В. De Vries et al. виділили підгрупу “дофамінергічних пацієнтів з мігренню”, для яких характерний такий симптом, як позіхання перед нападом мігрені або під час нього і залучення генів дофамінергічної системи. Мутації в гені DRD2, що кодує D2-дофамінові рецептори, виявлено в пацієнтів з мігренню, в яких були виражені продромальні або супутні симптоми (позіхання, нудота). У великих дослідженнях зв’язку розвитку мігрені з алельними варіантами генів DRD1, DRD2, DRD3 і DRD5, які кодують різні підтипи дофамінових рецепторів, виявлено не було.

Вивчення поліморфізму інших генів дофамінергічної системи дозволило виявити деякі зміни, характерні для хворих з мігренню. Так, у цих пацієнтів відзначається низька частота алелів у гені, що кодує дофамін-β-гідроксилазу, що фенотипово проявляється підвищенням рівня дофаміну. Ця мутація найчастіше траплялася в чоловіків, які страждають на мігрень з аурою. Мутації в гені DAT, що кодує білок-переносник дофаміну, виявлено в пацієнтів з хронічною мігренню, тоді як у хворих з епізодичною мігренню з аурою або без неї такої мутації виявлено не було.

Інші гени-маркери мігрені активно вивчаються, але поки що накопичено мало даних про їх роль у патогенезі цієї хвороби (табл. 2).

Таблиця 2. Основні форми генетичного поліморфізму, досліджені при мігрені

Полімофізм Що кодує ген Роль у патогенезі Взаємозв’язок з розвитком мігрені
GNAS1 Т393С Gas-протеїн адренорецепторів Пригнічення G-протеїнів, призводить до гальмування цАМФ і підвищення гіперзбудливості нейронів Збільшує ризик мігрені
NOS3 Glu298Asp Ендотеліальна NO-синтетаза NO регулює судинний тонус і проведення больових імпульсів Збільшує ризик мігрені з аурою
ESR1 G2014A Рецептор до естрогену Є тригером коливання рівня гормонів яйників Збільшує ризик мігрені
A2AR Рецептор до аденозину А2А Потенціює дію кальцитонінзв’язаного пептиду Збільшує ризик мігрені з аурою
АСЕ I/D Ангіотензинперетворювальний фермент Регуляція судинного тонусу Збільшує ризик мігрені
HFE H63D Ген гемохроматозу Порушується метаболізм заліза, відбувається його відкладання в сірій речовині навколо водопровідного простору Пізніший початок мігрені і висока частота приступів
INSR 5 SNP* в гені Інсуліновий рецептор Бере участь у метаболізмі глюкози Збільшує ризик мігрені
TNFα-308 G/A α-фактор некрозу пухлини Бере участь у розвитку асептичного запалення Збільшує ризик мігрені
HCRTR2 1246G?А Гіпокретиновий рецептор 2-го типу Порушення нейротрансмісії в гіпоталамусі Не впливає на ризик мігрені
LTA C294T Промоторна зона гена лімфотоксину α Бере участь у розвитку асептичного запалення Збільшує ризик мігрені
ТРН А218С Триптофангідроксилаза Бере участь у метаболізмі серотоніну Не впливає на ризик мігрені
COMTVal158Me Катехол-О-амінотрансфераза Бере участь у метаболізмі катехоламінів Не впливає на ризик мігрені
GSЕP1Ile105Va Глютатіон S-трансфераза Бере участь в антиоксидантній системі Збільшує ризик мігрені без аури

Ще одним важливим аспектом генетики мігрені є вивчення спадкових розладів, в межах яких мігреноподібний біль голови є одним із синдромів. До таких захворювань можна зарахувати синдром MELAS (мітохондріальна енцефаломіопатія з лактат-ацидозом й інсультоподібними епізодами). В його основі лежать точкові мутації мітохондріальної ДНК. Крім мігреноподібного болю ядром клінічної картини синдрому MELAS є непереносимість фізичних навантажень, інсультоподібні епізоди, епілептичні напади, наявність “рваних” червоних волокон у біоптаті м’язів, лактат-ацидоз. Захворювання також характеризується наявністю деменції, міопатії, геміпарезів, глухоти, мозочкових симптомів, атрофії зорових нервів, офтальмоплегії, пігментного ретиніту і поліорганних змін, що включають порушення серцевої провідності й ендокринопатії. Мігрень є першим симптомом захворювання у третини пацієнтів, а в розгорнутій стадії мігреноподібні болі відзначаються в 77% хворих. Їх характерною ознакою при синдромі MELAS є висока частота від самого початку і практично облігатна наявність блювання під час нападу. У 73% пацієнтів, які відзначають мігреноподібні болі, виявляють мутацію A3243G мітохондріального генома. Мігреноподібний біль голови — це також частина клінічної картини інших спадкових захворювань, в основі яких лежить мутація мітохондріальної ДНК (наприклад, синдрому Лебера).

Ще одним спадковим захворюванням, що перебігає з мігреноподібним болем голови, є синдром CADASIL — церебральна аутосомно-домінантна артеріопатія з субкортикальними інфарктами і лейкоенцефалопатією. Захворювання зумовлене мутацією Notch3 гена, розташованого на 19-й хромосомі й кодуючого трансмембранний рецептор, роль якого до кінця не з’ясовано. Біль голови трапляється у 38% хворих з синдромом CADASIL, при цьому у 87% осіб відзначається мігрень з аурою. Для мігреноподібного болю характерні відносно короткі напади (2–48 годин), наявність парестезій і випадання полів зору у вигляді плям з обох сторін, а також розвиток геміпарезу.

Дуже перспективний з практичного погляду напрям дослідження спадковості мігрені — її фармакогенетичні аспекти, а саме — виявлення генетичних предикторів ефективності тих чи інших препаратів. В одній з робіт засвідчено, що реакція на специфічні протимігренозні засоби — триптани не залежить від поліморфізму серотонінових рецепторів 1В і 1D. В іншому дослідженні проаналізовано гени серотонінових рецепторів 1В, моноаміноксидази (основного ферменту, який бере участь у метаболізмі триптанів), гена SLC6A4 (гена білка-переносника серотоніну) і DRD2 (гена дофамінових рецепторів 2-го типу) у респондерів і нереспондерів до ризатриптану. Достовірні відмінності між двома підгрупами були лише щодо гена дофамінових рецепторів.

Таким чином, на відміну від сімейної геміплегічної мігрені, для “звичайної” мігрені не існує конкретного гена. Проте вивчення генетики мігрені дає ключ до розуміння багатьох патофізіологічних механізмів розвитку цього захворювання. Разом з тим генетичні дослідження дозволяють виявити зміни, що мають прикладне значення. Так, генетичний аналіз здатний допомогти спрогнозувати перебіг захворювання. Прикладом може бути вплив гена гемахроматозу і гена білка-переносника серотоніну на хроніфікацію мігрені. У багатьох пацієнтів можна спрогнозувати розвиток ускладнень: ген MTHFR збільшує ризик як розвитку мігрені, так і ішемічного інсульту. Нарешті, фармакогенетичні дослідження дозволять досягти успіху в лікуванні багатьох пацієнтів, що нині вважаються резистентними до терапії.

Підготував Юрій Матвієнко

Література

  1. Burstein R, Noseda R, Borsook D. Migraine: multiple processes, complex pathophysiology. J Neurosci. 2015 Apr 29;35(17):6619-29.
  2. Chasman DI, Schürks M, Kurth T. Population-based approaches to genetics of migraine. Cephalalgia. 2016 Jun;36(7):692-703.
  3. Cieślak M, Czarnecka J, Roszek K, Komoszyński M. The role of purinergic signaling in the etiology of migraine and novel antimigraine treatment. Purinergic Signal. 2015 Sep;11(3):307-16.
  4. Ferrari MD, Klever RR, Terwindt GM, Ayata C, van den Maagdenberg AM. Migraine pathophysiology: lessons from mouse models and human genetics. Lancet Neurol. 2015 Jan;14(1):65-80.
  5. Gasparini CF, Sutherland HG, Griffiths LR. Studies on the pathophysiology and genetic basis of migraine. Curr Genomics. 2013 Aug;14(5):300-15.
  6. Lee HY, Fu YH, Ptáček LJ. Episodic and electrical nervous system disorders caused by nonchannel genes. Annu Rev Physiol. 2015;77:525-41.
  7. Olson HE, Poduri A, Pearl PL. Genetic forms of epilepsies and other paroxysmal disorders. Semin Neurol. 2014 Jul;34(3):266-79.
  8. Roos-Araujo D, Stuart S, Lea RA, Haupt LM, Griffiths LR. Epigenetics and migraine; complex mitochondrial interactions contributing to disease susceptibility. Gene. 2014 Jun 10;543(1):1-7.
  9. Russo AF. Calcitonin gene-related peptide (CGRP): a new target for migraine. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2015;55:533-52.
  10. Spillane J, Kullmann DM, Hanna MG. Genetic neurological channelopathies: molecular genetics and clinical phenotypes. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016 Jan;87(1):37-48.
  11. Tolner EA, Houben T, Terwindt GM, de Vries B, Ferrari MD, van den Maagdenberg AM. From migraine genes to mechanisms. Pain. 2015 Apr;156 Suppl 1:S64-74.
  12. Viana M, Terrazzino S, Genazzani AA, Grieco GS, Cargnin S, Santorelli FM, Pierelli F, Tassorelli C, Nappi G, Di Lorenzo C. Pharmacogenomics of episodic migraine: time has come for a step forward. Pharmacogenomics. 2014 Mar;15(4):541-9.
  13. Zorina-Lichtenwalter K, Meloto CB, Khoury S, Diatchenko L. Genetic predictors of human chronic pain conditions. Neuroscience. 2016 Dec 3;338:36-62.