ФУНДАМЕНТАЛЬНА МЕДИЦИНА

Гіпокамп і його роль у механізмах когнітивної дисфункції

img 1

1. Вступ

Прогресуюче збільшення кількості випадків захворювань головного мозку, що супроводжуються порушеннями в пізнавальній сфері, робить усе більш актуальною необхідність подальшого вивчення такого роду нервово-психічної патології. Цим пояснюється інтерес дослідників різних спеціальностей відношенні до вивчення ролі та функцій гіпокампа (ГП) і можливості впливу на нього різними медикаментозними засобами.

2. Морфологія і функції

ГП, або стара кора, посідає особливе місце серед структур головного мозку як за типологією та анатомічною організацією, так і за функціональною роллю. Він складається з рога і зубчастої звивини, що утворюють медіальну і частину нижньої стінки бокового шлуночка. Вигинаючись за формою його нижнього рога, два протилежні кінці ГП зближуються між собою, формуючи незамкнуте кільце. Будучи з топографічного і функціонального погляду, за образним висловом L. McLean, “серцем лімбічної системи”, цей утвір якнайтісніше взаємодіє із скроневою корою і септумом (перегородкою).

Морфологічна своєрідність ГП полягає в тому, що він має чіткий шаруватий рисунок, на якому сіра і біла речовини чергуються строго паралельно. Причиною цього є своєрідне положення основних клітинних елементів амонового рога — великих пірамідних нейронів з довгими апікальними дендритами. За їх формою і кількісним складом розрізняють кілька морфологічно і функціонально гетерогенних полів — СА1, СА2, СА3 і СА4. При цьому поле СА1, де закінчуються шефферові волокна, розташоване спереду від дорсального ГП, тоді як СА4 — на межі із зубчастою звивиною. Остання з її основним аферентним перфорантним шляхом представлена скупченням гранулярних клітин, які не виходять за межі ГП і контролюють його пірамідні елементи в полях СА1-СА3.

Схематичну структуру гіпокампа зображено на рис. 1.

img 1

Рис. 1. Ультраструктура гіпокампа із демонстрацією його основних нейрональних ланцюгів. DG: зубчаста закрутка. Sub: основа гіпокампа. EC: енторинальна кора.
Рисунок із книги: Ramón y Cajal S. Histologie du Système nerveux de l’Homme et des Vertébrés, 1909 р.


Результати численних експериментальних і клінічних спостережень засвідчили участь ГП в механізмах пам’яті й навчання. В комплексі з корою лобної частки ГП виконує ключову роль, хоч яку саме — фіксацію слідів пам’яті, добір інформації, що надходить у мозок, або якусь іншу, — залишається незрозумілим. Існує думка, що різні поля ГП (СА1 і СА3) можуть різною мірою залучатися до реалізації процесів набування інформації і консолідації пам’яті, що залежить від включення різних нейромедіаторних систем.

Ще однією важливою функціональною особливістю ГП є здатність його нейронів чітко реагувати на новизну обставинних стимулів, а потім брати участь в організації орієнтаційного рефлексу, контролюючи тим самим процеси уваги. Якщо ж зовнішні сигнали повторюються, втрачаючи новизну, відповідні нейрональні відповіді згасають.

Клітини ГП різняться особливою полімодальністю щодо реакції на різні види сенсорних, насамперед зорових і слухових стимулів, які беруть безпосередню участь у процесах сприйняття. Сучасні дослідження, виконані за допомогою функціональної магнітно-резонансної томографії в людей, дозволяють переконливо документувати це положення. Поява і переміщення зорових образів на екрані або включення звукових сигналів провокують появу в ГП чітко виражених зон активації в межах цієї структури.

Такі відомості в поєднанні з фактами, отриманими в умовах функціонального або морфологічного ураження ГП, підтверджують його пряму й активну участь у забезпеченні пізнавальної діяльності людини і тварин.

3. Зв’язок когнітивної патології з порушеннями функції ГП

Когнітивні порушення є комплексним феноменом, в якому беруть участь багато утворів головного мозку, так чи інакше пов’язаних із психічними функціями. І все ж таки є багато аргументів на користь особливої зацікавленості ГП в генезі такої патології. В цьому переконують дані про його недостатність при органічних захворюваннях мозку, зумовлених ішемією, травмою, інтоксикацією та ін.

Фокальна або глобальна ішемія в експерименті (тромбоз, механічне пошкодження, оклюзія судин) і в клінічних умовах (сенільне хронічне погіршення мозкового кровообігу, інсульт, черепно-мозкова травма), яка призводить до когнітивної патології, незмінно супроводжується ураженнями ГП.

В експериментальних умовах у тварин різних видів (гризуни, хижаки) навіть помірна хронічна ішемізація мозку (періодична короткочасна перев’язка каротидних артерій, тромбоз середньої мозкової артерії) зумовлює погіршення робочої пам’яті і навчання, що виявляється за допомогою різних поведінкових тестів (наприклад лабіринтних). Це добре виявляється при просторовому вивченні лабораторних тварин (миші, щурі) у водному лабіринті Морріса, який вважається найадекватнішим тестом для виявлення когнітивних порушень. Порушення поведінки з незмінною постійністю супроводжуються нейродегеративними змінами в полях СА1-СА4 і зубчастій звивині.

Для вивчення клітинних основ пам’яті і навчання як поширена експериментальна модель широко застосовується феномен довготривалої потенціації (ДП) — електричної активності зі стійким підвищенням ефективності синаптичної передачі в зрізах ГП, що викликається при короткочасній тетанізації аферентних волокон. На вираженість ДП негативний вплив чинять різноманітні несприятливі фактори, в тому числі гіпоксія. Цікаво, що навіть у ГП старших щурів, що перенесли раніше внутрішньоутробну асфіксію, виявляється слабкість процесів ДП в полі СА1.

У старих тварин із характерним для них погіршенням мозкової гемодинаміки і нижчими параметрами пам’яті й навчання відзначається зменшення кількості клітинних елементів у ГП. Водночас, якщо старих мишей спонукали виконувати регулярні рухові завдання, в них констатували значне поліпшення гіпокампальної синаптичної пластичності й нейрогенезу з поліпшенням показників навчання у водному лабіринті.

Після завдання односторонньої контузійної травми в ділянці кори у щурів відзначаються дефекти в пам’яті й навчанні, які можуть зберігатися тривалий час. При цьому вже на 2-й день після травматизації чіткі морфологічні зсуви виникають у новій корі та гомолатеральному гіпокампальному полі СА1. Йдеться про зменшення кількості синапсів на 60% у вказаному полі та пошкодження клітин у полях СА2 і СА3. Згодом розвиваються реіннерваційні процеси з поступовим відновленням клітинного складу структури, але нормалізація поведінки при цьому затримується.

Викладені експериментальні дані багато в чому збігаються з клінічними спостереженнями. Різні форми ішемізації мозку разом із когнітивними порушеннями, як правило, призводять до розвитку дегенеративних процесів у ГП. Згідно з результатами оцінки мозку людей у постінсультний період методами комп’ютерної і магнітно-резонансної томографії, а також мікроскопічного вивчення посмертних зрізів мозкової тканини, ішемію супроводжують зменшення розмірів і поліморфні дистрофічні процеси в ГП, а також у корі лобової і скроневої часток великих півкуль. Така картина спостерігається у випадку природного старіння мозку. В пізньому віці засвідчено втрату нейронами шипів на дендритах, що часто трапляється в зубчастій і парагіпокампальній звивинах, аж до повного їх зникнення. Слід підкреслити, що вікові зміни в ГП не завжди характеризуються грубими атрофічними зсувами, вони можуть бути функціональними (патохімічними).

Порівняно з іншими клітинними елементами мозку, які неминуче страждають від порушень мозкового кровообігу, нейрони ГП виявляють особливу вразливість. Встановлено чітку послідовність залучення окремих структур у патологічний процес: при глобальній церебральній ішемії у випадку зупинки серця або у відповідь на виражену гіпоглікемію перш за все значні порушення виникають у зубчастій звивині в полі СА1. Стійкішими виявляються нейрони III, V і VI шарів лобної частки кори, ще більше резистентними — нейрони посмугованого тіла, гіпоталамуса і мозочка.

Постає питання: чим визначається підвищена чутливість нейронів ГП до ураження? Однією з причин можуть бути особливості нейромедіаторного контролю за діяльністю вищезгаданих структур. Привертає увагу факт, що при асфіксії й гіпоглікемії в першу чергу гинуть ділянки мозку, що отримують найбільшу глютаматергічну іннервацію. Глютамат є провідним передавачем в аферентних шляхах до ГП, забезпечує передачу сигналів у кортико-кортикальних синапсах і еферентних проекціях із кори до підкіркових структур. Проте, як добре відомо, саме надлишок глютамату відповідає за нейродегенеративні процеси в головному мозку при ішемії.

Вибіркову загибель клітин ГП, окрім ішемії, можуть викликати й нейротоксичні впливи. Наприклад, внутрішньомозкове введення хлориду алюмінію й алкоголізація вагітних щурів провокують амнезію, що супроводжується патохімічними зсувами в корі великих півкуль і ГП; ці зміни більш виражені у літніх особин.

Беручи до уваги наявність виражених нейродегенеративних змін при хворобі Альцгаймера (ХА), останніми роками великий інтерес у дослідників викликає розшифрування патогенетичних механізмів цього захворювання і його моделювання в експерименті. Згідно з сучасними уявленнями, провідну роль у генезі ХА, яка характеризується деструктивними порушеннями пізнавальної сфери, відіграє накопичення в клітинах мозку нейротоксичного β-амілоїдного пептиду — йдеться про своєрідну ендогенну інтоксикацію. Імплантація вказаного пептиду в ГП (як і однобічна оклюзія сонної артерії) викликає масивну дегенерацію гіпокампальних клітинних елементів (у зубчастій звивині і полі СА1), а також неокортексу, особливо — у старих щурів. При цьому наявне порушення умовних пасивно-оборонних уникаючих реакцій і просторової орієнтації у водному середовищі. Оксидантний стрес, що погіршує процеси пам’яті й навчання, сприяє накопиченню β-амілоїдного білка в полі СА1 ГП і посиленому апоптозу його клітин. У трансгенних мишей із когнітивною патологією, що нагадує ХА, виявляють значний вміст амілоїдних бляшок у нейронах кори і ГП.

Деякі аспекти молекулярних механізмів ХА представлено на рис. 2.

img 2

Рис. 2. Ключові гравці в патогенезі ХА. Агрегація і накопичення бета-амілоїду (A) в головному мозку може бути наслідком посиленого утворення нейронами цього білка, зниженої активності ферментів, що його розщеплюють, або змінами транспортних процесів, відповідальних за його перенесення через гематоецефалічний бар’єр. Олігомери A порушують функції синапсу, тоді як фібрилярні амілоїдні бляшки змінюють структуру нейрональних відростків. Згадані олігомери взаємодіють із зовнішніми клітинними мембранами та рецепторами, змінюючи каскад сигнальної передачі й нейрональної активності та запускаючи вивільнення нейротоксичних нейромедіаторів мікроглією. Судинні розлади порушують трофічні процеси і видалення проміжних метаболітів, спричиняють мікроінфаркти і стимулюють активацію астроцитів (не показано) та мікроглії. Білок-переносник ліпідів ApoE4 стимулює утворення A і порушує його розщеплення. При утворенні в нейронах, на котрі діє стрес, ApoE4 розщеплюється на нейротоксичні фрагменти, котрі дестабілізують цитоскелет і, подібно до внутрішньоклітинного A, порушують функції мітохондрій. Тау-білки і α-синуклеїн також можуть асоціюватися у патогенні олігомери і формувати великі внутрішньонейронні агрегати, котрі перешкоджають активності важливих внутрішньоклітинних органел.


Тісний зв’язок ХА з ураженням насамперед ГП підтверджують нещодавні дослідження мозку хворих за допомогою магнітно-резонансної томографії. Засвідчено що, на відміну від літніх людей без деменції, в осіб, що страждають на це захворювання, наявна атрофія ГП (рис. 3). Поява навіть незначної тенденції до зменшення розмірів цього утвору та мигдалика мозку в літньому віці слід, на думку деяких авторів, розглядати як прогностично несприятливу ознаку, що свідчить про можливість розвитку хвороби.

img 3

Рис. 3. Магнітно-резонансна томографія головного мозку пацієнта з ХА (скан зліва) і здорової людини, сумірної за віком (скан справа). У хворої особи візуалізується атрофія гіпокампа та тім’яно-скроневих зон кори із розширенням субарахноїдальних просторів.


Як свідчить гістологічний аналіз посмертних зразків, тяжка форма ХА характеризується різким зниженням кількості синаптичних контактів у зубчастій звивині і зменшенням її зовнішнього молекулярного шару, напевно, через зниження аферентного контролю за ГП. Посмертне вивчення мозкової тканини літніх людей свідчить, що розвиток деменції, прижиттєво виявленої за допомогою спеціалізованих питальників, збігається з більш значущими ураженнями ГП порівняно з корою великих півкуль. За деякими даними, якщо при деменції кількість клітин у ГП зменшилась на 26%, то в енторинальній корі — лише на 1,6%, а кількість нейрофібрилярних сплетень у цих структурах зростала, відповідно, на 55 і 38%.

4. Нейрохімічна природа порушень

Загибель клітин ГП у випадку органічної церебральної патології визначається низкою патохімічних процесів. Хоча вони торкаються структурних елементів й інших утворів, вразливість гіпокампальних і кіркових нейронів особливо висока, напряму корелюючи з вираженістю когнітивних порушень. Характер патохімічних зрушень, що призводять до грубих функціональних і/або морфологічних змін на клітинному рівні, дуже різноманітний. Серед них можна умовно виділити кілька найбільш значущих і взаємно поєднаних варіантів.

4.1. Оксидантний варіант

Однією з провідних причин пошкодження ГП на клітинному рівні є розвиток оксидантного стресу з підвищеним утворенням вільних радикалів. Як відомо, активні форми молекулярного кисню (супероксидні й гідроксильні радикали та ін.) при певних обставинах набувають токсичних властивостей і безпосередньо відповідають за загибель клітин різних структур, зокрема й ГП. Відбувається це внаслідок перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), фрагментації ДНК, зміщення рівноваги між активністю про- та антиоксидантних ферментів на користь перших та ін. Схематично цей процес подано на рис. 4.

img 4

Рис. 4. Внутрішньоклітинні шляхи оксидатного стресу (найважливіші з них позначено неперервними лініями). ROS — активні форми молекулярного кисню.


До запуску вільнорадикальних процесів призводять погіршення мозкової гемодинаміки різного генезу (інсульт, травма, атеросклероз) і різноманітні нейроінтоксикації, особливо часто — у випадку нейродегенерації. Згідно з експериментальними даними, оклюзія сонних артерій, що сприяє накопиченню продуктів ПОЛ у ГП ховрахів, супроводжується деструкцією пірамідних нейронів поля СА1, а ішемічний стрес in vitro пригнічує у цій зоні відповідь на стимуляцію шефферових колатералей у зрізах ГП щурів, що супроводжує накопичення супероксидних радикалів. Хронічне отруєння експериментальних тварин етанолом, хлоридом алюмінію чи ацетатом свинцю посилювало ПОЛ із подальшим зниженням рівня глютатіону й активності супероксиддисмутази в тканині ГП і фронтальної кори, що збігалося з вираженою клітинною деструкцією і погіршенням пам’яті. При цьому особливо значні морфологічні й поведінкові порушення відзначено у старих щурів.

Багато експериментальних доказів представлено на користь того, що нейродегенеративні властивості β-амілоїдного білка також визначаються розвитком оксидантного стресу. Внутрішньогіпокампальне введення цього білка також різко знижує ефективність антиоксидантної системи у вигляді падіння вмісту глютатіону, активності глютатіонредуктази, каталази й інших ферментів із запуском програмованої клітинної смерті (апоптозу) в полі СА1 і зубчастій звивині ГП, а також у неокортексі. Цьому відповідає погіршення просторової орієнтації тварин у водному лабіринті. Такі біохімічні і морфологічні порушення засвідчені при додаванні β-амілоїдного білка до первинної культури гіпокампальних нейронів.

В ролі індуктора оксидантного стресу в ГП може бути окис азоту (NO) — природний метаболіт і водночас вільнорадикальна сполука, котра в патологічних ситуаціях набуває агресивних властивостей. Накопичення NO в гіпокампальній тканині при перетисканні сонних артерій зумовлює пошкодження клітин у полі СА1, а в культурі нейронів ГП знижує їх електрографічні показники. Значення NO для органічної патології мозку підтверджують результати вивчення посмертних зразків мозкової тканини людей, що страждали на ХА. Апоптозне пошкодження клітин ГП і енторинальної кори збігається з високою активністю в астроцитах ферменту NO-синтази, яка бере участь в утворенні NO.

4.2. Порушення нейромедіаторних механізмів

Ще одним важливим механізмом погіршення діяльності ГП є дефекти в стані нейромедіаторних систем головного мозку, що беруть участь в організації як нормальних, так і патологічно змінених пізнавальних процесів. Особливо велике значення належить медіаторним амінокислотам і ацетилхоліну.

Серед медіаторних амінокислот найважливішою є синаптична фракція глютамату, який є основним збуджуючим передавачем для моносинаптичних шляхів ГП. Його постсинаптичні ефекти реалізуються через два види іонотропних рецепторів. Одні належать до АМРА-типу (чутливі до альфа-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазол-пропіонової кислоти) й пов’язані з каналами, проникними для іонів натрію і калію, інші — до NMDA-типу (N-метил-D-аспартатні), що забезпечують надходження в нейрони також іонів кальцію. Має велике значення, що гіперактивність глютаматергічної синаптичної передачі принципова для формування нейродегенеративних, ішемічних і судомних уражень головного мозку. Зумовлено це головним чином нейротоксичними властивостями глютамінової кислоти.

Накопичення в синаптичній щілині значної кількості глютамату в патологічних умовах і подальше перезбудження постсинаптичних рецепторів, особливо NMDA-типу, спричиняє так званий “глютаматний удар” із катастрофічними наслідками для нервових клітин аж до некрозу. Термінове відкривання в клітинній мембрані каналів для іонів кальцію призводить до раптового й різкого підвищення їх внутрішньоклітинної концентрації. Це запускає подальші каскадні реакції, що призводять до роз’єднання окисного фосфорилювання, активації ферментів, які пошкоджують мембранні структури, накопичення продуктів ПОЛ. На заключному етапі в загибелі нейронів активну участь бере NO, що посилено утворюється при включенні NMDA-рецепторів.

Внаслідок надмірного накопичення синаптичного глютамату або його підвищеного утворення при ішемічних або травматичних пошкодженнях мозку розвивається виражена клітинна дегенерація в тих структурах, які мають найщільнішу глютаматергічну іннервацію. Насамперед це стосується ГП. Так, тривале подразнення електричним струмом перфорантного шляху (основний аферентний глютаматергічний вхід у ГП, де зосереджена велика кількість NMDA-рецепторів) перешкоджає ішемічному некрозу та демонструє ноотропні властивості. У деяких людей із ознаками нейродегенеративної патології відзначається прямий зв’язок між ступенем погіршення пам’яті та рівнем глютамату в спинномозковій рідині.

З іншого боку, когнітивні порушення і пошкодження ГП зумовлюють не тільки надлишок, а й дефіцит збуджуючих амінокислот через порушення їх синаптичної активності. Зокрема, з віком у корі лобної частки і ГП при ХА знижується кількість АМРА-рецепторів. З цим можуть бути безпосередньо пов’язані дефекти в пізнавальній сфері, тому активація глутаматергічної передачі за допомогою гліцину або агоністів АМРА-рецепторів здатна викликати чіткий ноотропний ефект.

Крім змін синаптичної трансмісії збуджуючих амінокислот, суттєвий внесок у розвиток тяжких когнітивних порушень робить погіршення центральної холінергічної передачі, значення якої підкреслюють добре відомі дані про амнезійні властивості М- та N-холінолітичних засобів.

Про прямий вплив холінергічних механізмів на реалізацію гіпокампальних функцій доводять результати досліджень in vitro. Так, аплікація мускарину деполяризувала мембрани нейронів зубчастої звивини, посилювала вираженість ДП, а через модуляцію синапсів мохоподібних волокон на клітинах поля СА3 підвищувала частоту їх розрядів. Ацетилхолін, що вивільняється в аферентних закінченнях, контролює активність як гальмівних ГАМК-ергічних, так і збуджуючих глютаматергічних елементів у ГП.

Будь-яке порушення холінергічної передачі супроводжується дефектами в пізнавальній сфері, в генезі яких неодмінно бере участь ГП. Внутрішньочерепне введення специфічного нейротоксину азиридину викликає холінергічну дисфункцію з поведінковими та нейрохімічними зрушеннями, подібними до тих, що спостерігаються при ХА. Найшвидше ці зміни розвиваються в щурів у новій корі і ГП. Згідно з іншими спостереженнями у старіючих мишей, у вищеназваних структурах, але не в смугастому тілі, сенільний холінергічний дефіцит призводить до падіння рівня ацетилхоліну й активності холінацетилтрансферази, це супроводжується вираженою амнезією і послабленням вироблення умовних уникаючих реакцій. В первинній культурі клітин кори і ГП новонароджених щурів низький рівень холіну провокує апоптоз.

Клінічним варіантом типової холінергічної недостатності, що призводить до грубих порушень пізнавальної діяльності, є вищезгадана ХА. Для неї характерне зменшення кількості холінергічних синапсів у корі й ГП, дегенерація холінергічних нейронів основи переднього мозку, зниження холінацетилтрансферазної активності й зниження імунореактивності М-холінорецепторів у ГП, особливо в пірамідних нейронах полів СА1–СА3. Вираженість холінергічних порушень корелює з вираженістю деменції і темпами збільшення кількості в нейронах сенільних бляшок і нейрофібрилярних сплетень, що належить до морфологічних маркерів захворювання.

Є думка, що первинний холінергічний дефіцит може бути причиною утворення нейротоксичного β-амілоїду. Принаймні наростання його концентрації в нейронах кори і ГП у трансгенних мишей при моделюванні ХА пов’язане зі зниженням активності холінацетилтрансферази, а імплантація β-амілоїду в гіпокампальні структури, в свою чергу, викликає швидку загибель N-холінорецепторів.

Погіршення уваги і пам’яті супроводжується порушенням функції холінергічних механізмів ГП у людей і за даними електрофізіологічних досліджень, причому не тільки при ХА, а й при фізіологічному старінні, а також при черепно-мозковій травмі. Слід, однак, врахувати, що холінергічна передача може страждати вторинно через посилення глютаматергічних процесів.

Разом з вказаними нейромедіаторними системами до ураження ГП і виникнення когнітивних порушень може бути залучений дефіцит нейрохімічних систем і, відповідно, інших нейротрансмітерів, а також деяких гормонів. Зокрема, помітний внесок у нормальну пізнавальну діяльність роблять норадренергічні нейрони і шляхи, висхідні до ГП із голубої плями (locus ceruleus) мозкового стовбура. Локальне ураження цього ядра у щурів зумовлює дегенерацію клітин гомолатерального ГП з падінням активності тирозингідроксилази та супутніми поведінковими порушеннями. Як засвідчено на зрізах ГП, зниження в інкубаційному середовищі концентрації норадреналіну і дофаміну, а також блокада дофамінових рецепторів перешкоджають нормальному розвитку ДП, а системне використання препаратів леводопи супроводжується обмеженням нейротоксичних ефектів надлишку глютамату при церебральній ішемії в гіпокампальній тканині.

Багато з представлених у літературі експериментальних даних корелює із клінічними спостереженнями. Так, у біоптатах мозку осіб, які страждали на ХА або деменцію з тільцями Леві, виявлено зменшення кількості нейронів голубої плями з падінням щільності адренорецепторів у ГП і зниженням вмісту в цій структурі рівня норадреналіну. Вважають, що причиною описаних зрушень може бути дефіцит у спинномозковій рідині епіфізарного гормону мелатоніну, що має виражені нейропротекторні властивості.

4.3. Зміни нейрогенезу

Крім дефектів у синаптичному контролі активності нейронів ГП, за погіршення їх діяльності може відповідати дефіцит нейротрофінів, які належать до фізіологічно значущих поліпептидів, що регулюють ріст, диференціювання і функцію нервових клітин. До них належать родина факторів росту, що включає NGF (фактор росту нейронів), BDNF (нейротрофічний фактор, виділений з мозку), NT-3 (нейротрофін-3), а також низка споріднених сполук. Їх ефекти, спрямовані на підвищення функціональної пластичності, реалізуються за допомогою специфічних тирозинкіназних (Trk) рецепторів, вбудованих у мембрани нейронів. Нейротрофіни захищають клітинні елементи мозку від пошкодження і відіграють велику роль у відновленні нейрональних структур при токсичних, ішемічних і травматичних ураженнях. Беручи участь у процесах нейрогенезу, вони сприяють розвитку аксонів та дендритів, а також модуляції синаптичної передачі.

Особливе значення нейротрофіни мають для діяльності таких високопластичних мозкових утворів, як ГП і кора великих півкуль. Зокрема, додавання NT-3 до зрізів гіпокампальних тканин збільшує збудливість тканини, амплітуду збуджуючих і гальмуючих постсинаптичних потенціалів у пірамідних нейронах поля СА3, а NGF та BDNF підвищують у них клітинний вміст іонів кальцію і пролонгують ДП.

За допомогою нейротрофінів вдається успішно ліквідувати функціональне або морфологічне пошкодження клітин ГП. Так, при моделюванні втоми в гіпокапальних зрізах шляхом тривалої електростимуляції додавання в інкубаційний простір BDNF швидко відновлювало ритміку нейронів. В низці праць було встановлено, що внутрішньогіпокампальні ін’єкції BDNF здатні нормалізувати функцію септо-гіпокампальних холінергічних нейронів, ослаблену нейротоксином азиридином. З іншого боку, введення в перегородку щурів моноклональних антитіл проти NGF порушувало процес навчання у тварин, тоді як фармакологічне усунення амнезії збігалося з ростом його рівня в ГП і поліпшенням метаболізму ацетилхоліну. В нокаутних мишей з генетичним дефіцитом гліального фактору росту особливо виражені морфологічні зрушення виявляють у гіпокампальних полях СА1 і СА3.

Необхідно також відзначити, що експериментальні пошкодження мозку ішемічного або травматичного характеру спочатку викликають зниження концентрації нейротрофінів у ГП, а потім провокують компенсаторне наростання їх експресії, спрямоване на посилення репаративного нейрогенезу. Підвищення експресії мРНК BDNF в ГП щурів виявлено і в відповідь на внутрішньошлуночкове введення β-амілоїдного пептиду. У зв’язку з цим цікавий той факт, що у спинномозковій рідині пацієнтів із ХА спостерігається компенсаторний ріст рівня NGF, внаслідок чого рекомендують навіть використовувати цей показник як своєрідний маркер захворювання.

5. Висновок

Велика поширеність органічних уражень головного мозку, що супроводжуються порушеннями в пізнавальній сфері, пояснює існування великої кількості експериментальних і клінічних досліджень, метою яких є розшифрування патофізіологічних і патохімічних механізмів, що лежать в основі таких патологій. Серед іншого особливу увагу дослідників привертає одна з провідіних лімбічних структур мозку — гіпокамп. Як свідчить аналіз літератури останніх років, порушення функції гіпокампа неодмінно супроводжують різні види когнітивної патології. При цьому гіпокампальна патологія, в свою чергу, залежить від комплексу патохімічних зрушень. Найчастіше в клітинних елементах ГП спостерігається розвиток оксидантного стресу, погіршення нейромедіаторних і репаративних процесів, що в кінцевому результаті й зумовлює нейродегенерацію.

Підготував Юрій Матвієнко

Література

  1. Andersen P, Morris PR, Amaral D. The Hippocampus Book. — Oxford University Press, 2006. — 872 p.
  2. Anderson MC, Bunce JG, Barbas H. Prefrontal-hippocampal pathways underlying inhibitory control over memory. Neurobiol Learn Mem. 2016 Oct;134 Pt A:145-61.
  3. Bowers M, Jessberger S. Linking adult hippocampal neurogenesis with human physiology and disease. Dev Dyn. 2016 Jul;245(7):702-9.
  4. Eichenbaum H. The role of the hippocampus in navigation is memory. J Neurophysiol. 2017 Apr 1;117(4):1785-1796.
  5. Hollands C, Bartolotti N, Lazarov O. Alzheimer's Disease and Hippocampal Adult Neurogenesis; Exploring Shared Mechanisms. Front Neurosci. 2016 May 3;10:178.
  6. Horner AJ, Doeller CF. Plasticity of hippocampal memories in humans. Curr Opin Neurobiol. 2017 Apr;43:102-109.
  7. Hullinger R, Puglielli L. Molecular and cellular aspects of age-related cognitive decline and Alzheimer's disease. Behav Brain Res. 2017 Mar 30;322(Pt B):191-205.
  8. Kim HK, Nunes PV, Oliveira KC, Young LT, Lafer B. Neuropathological relationship between major depression and dementia: A hypothetical model and review. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2016 Jun 3;67:51-7.
  9. Moscovitch M, Cabeza R, Winocur G, Nadel L. Episodic Memory and Beyond: The Hippocampus and Neocortex in Transformation. Annu Rev Psychol. 2016;67:105-34.
  10. Murty VP, Calabro F, Luna B. The role of experience in adolescent cognitive development: Integration of executive, memory, and mesolimbic systems. Neurosci Biobehav Rev. 2016 Nov;70:46-58.
  11. Reser JE. Chronic stress, cortical plasticity and neuroecology. Behav Processes. 2016 Aug;129:105-15.
  12. Saury JM, Emanuelson I. Neuropsychological Assessment of Hippocampal Integrity. Appl Neuropsychol Adult. 2017 Mar-Apr;24(2):140-151.
  13. Schröder J, Pantel J. Neuroimaging of hippocampal atrophy in early recognition of Alzheimer's disease — a critical appraisal after two decades of research. Psychiatry Res. 2016 Jan 30;247:71-8.
  14. Shivarama Shetty M, Sajikumar S. 'Tagging' along memories in aging: Synaptic tagging and capture mechanisms in the aged hippocampus. Ageing Res Rev. 2017 May;35:22-35.
  15. Triviño-Paredes J, Patten AR, Gil-Mohapel J, Christie BR. The effects of hormones and physical exercise on hippocampal structural plasticity. Front Neuroendocrinol. 2016 Apr;41:23-43.
  16. Wikenheiser AM, Schoenbaum G. Over the river, through the woods: cognitive maps in the hippocampus and orbitofrontal cortex. Nat Rev Neurosci. 2016 Aug;17(8):513-23.
  17. Zeidman P, Maguire EA. Anterior hippocampus: the anatomy of perception, imagination and episodic memory. Nat Rev Neurosci. 2016 Mar;17(3):173-82.