АУГМЕНТИН (АМОКСИЦИЛІН/КЛАВУЛАНАТ) ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ПОЗАЛІКАРНЯНИХ ІНФЕКЦІЙ ДИХАЛЬНИХ ШЛЯХІВ: ПОСТІЙНИЙ РОЗВИТОК ПРОВІДНОГО АНТИМІКРОБНОГО ПРЕПАРАТУ

Скорочений виклад

White A. R., Кауе С, Poupard J. et al.
Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2—4) 53, Suppl. S1, i3—i20

ВСТУП

Амоксицилін/клавуланат (Аугментин) доступний більш як 20 років, він продовжує бути одним з найбільш широко використовуваних у клінічній практиці антибіотиків, особливо для лікування інфекцій дихальних шляхів.

ВІДКРИТТЯ ТА РОЗВИТОК AMОКСИЦИЛІНУ/КЛАВУЛАНАТУ

Від пеніциліну до амоксициліну

Перший клінічно придатний антибіотик бензилпеніцилін (пеніцилін G) був розроблений наприкінці 1920–1930-х pp. і запроваджений у клінічну практику протягом Другої світової війни. Незважаючи на швидке та повсюдне застосування пеніциліну у клінічній практиці, цей препарат був активний тільки проти вузького спектра бактерій, а клінічно ефективний переважно проти стрептококів, стафілококів та гонококів. Мало того, пеніцилін G не придатний для перорального прийому, оскільки він нестабільний у кислому середовищі.

У середині 1950-х pp. учені з Beecham Research Laboratory (BRL) ідентифікували пеніцилінове ядро: 6-амінопеніциланова кислота (6-АПК). Пеніцилінове ядро складається з бета-лактамного кільця без бічних ланцюгів. Оскільки 6-АПК під час традиційного ферментаційного процесу утворювалась у невеликій кількості, то був розроблений новий процес деацетилювання вже готового пеніциліну з утворенням пеніцилінового ядра більших розмірів. Це дозволило додавати різні бічні ланцюги та привело до відкриття нового покоління напівсинтетичних пеніцилінів. Основною метою було утворення пероральних пеніцилінів з поліпшеною абсорбцією, а також молекул з ширшим спектром активності. Мало того, на початку 1940-х pp. ідентифіковано штами Staphylococcus aureus, які продукували бета-лактамазу — фермент, що інактивує доступні нині пеніциліни. У деяких лікарнях у 1948 році половина штамів S. aureus, а в 1957 році — 80% були резистентними до пеніцилінів. Тому зусилля вчених було спрямовано на винайдення пеніцилінів, стійких до дій бета-лактамази S. aureus.

У 1960 році основним досягненням було відкриття метициліну. Він був першим бета-лактамним антибіотиком, стійким до дії стафілококової бета-лактамази; його сприйняли як препарат, який рятує життя при інфікуванні пеніцилін-резистентним S. aureus, особливо в умовах лікарні. До стафілококової бета-лактамази стійкі пероральні пеніциліни — клоксацилін та флуклоксацилін. Подальші розробки вчених привели до відкриття ампіциліну, запровадженого в 1961 році. Він був першим перорально біодоступним пеніциліном широкого спектра з активністю проти грамнегативних мікроорганізмів, таких як Haemophilus influenzae, Escherichia coliia Salmonella typhi. Лабораторія BRL продовжувала синтезувати багато різних напівсинтетичних препаратів. Одна зі змін бічного ланцюга ампіциліну привела до відкриття амоксициліну (запроваджений у 1972 році). Амоксицилін має настільки ж потужний широкий спектр активності, як і ампіцилін, але ліпшу пероральну абсорбцію, завдяки чому досягається приблизно вдвічі більша його концентрація у крові, ніж ампіциліну. Крім того, амоксицилін має більшу бактерицидну активність проти певних збудників порівняно з ампіциліном.

Бета-лактамаза, клавуланат та амоксицилін/клавуланат

Утворення бета-лактамази грамнегативними бактеріями в Е. соlі було описано в 1940 році. У 1960-х pp. з'ясовано, що бета-лактамаза, яку утворюють грамнегативні бактерії, відрізняється від стафілококової, що локалізується внутрішньоклітинно, і тому спроможна діяти проти бета-лактамних препаратів після їх проникнення в бактерію. Відкриття ампіциліну, а пізніше амоксициліну з їх розширеною антимікробною активністю проти грамнегативних бактерій означало, що утворення бета-лактамази в цих мікроорганізмах стало важливою клінічною проблемою. Мало того, з'ясовано, що здатність утворювати бета-лактамазу може передаватися від Е. соlі до інших видів через плазміди під час безпосереднього контакту клітин; отже, є ймовірність передачі такої здатності видам, які раніше не продукували бета-лактамазу. Хоча було відкрито різні пеніциліни з доброю пероральною абсорбцією, розширеною антимікробною активністю та стабільністю до бета-лактамази, усе ж не було препарату, який мав би одночасно всі ці властивості.

Було відомо, що клоксацилін, флуклоксацилін та інші бета-лактамазостійкі бета-лактамні антибіотики конкурентно пригнічують бета-лактамазу, але ці препарати недостатньо активні проти ряду ферментів-мішеней, щоб ефективно захистити пеніциліни широкого спектра. Урешті-решт після специфічної скринінгової програми вчені з BRL відкрили бета-лактамну молекулу, яку продукує Streptomyces clavuligerus і яка є потенційним інгібітором бета-лактамаз, проте зі слабою антибактеріальною активністю; цю молекулу назвали клавулановою кислотою. Бета-лактамне кільце клавуланової кислоти незворотно зв'язується з бактеріальною бета-лактамазою і тим самим пригнічує цей фермент, запобігає його зв'язуванню з бета-лактамним антибіотиком та інактивації останнього. Клавуланат дещо ефективний проти патогенних бактерій, незалежно від утворення ними бета-лактамази, хоча клінічне значення цього ефекту не з'ясоване.

Властивості клавуланової кислоти пригнічувати бета-лактамазу були поєднані з амоксициліном з його доброю пероральною абсорбцією та потужною антимікробною активністю широкого спектру. Розроблено таблетки, які містили амоксициліну тригідрат та клавуланат калію. У цій формі амоксицилін/клавуланат був уперше запроваджений у Великій Британії в 1981 році, а пізніше поступово у всьому світі. Після цього запроваджено форми для застосування в педіатрії та для внутрішьновенного введення, які нині доступні в багатьох країнах світу.

Амоксицилін/клавуланат сьогодні

Показання до призначення амоксициліну/клавуланату. Амоксицилін/клавуланат розроблений у відповідь на потребу в пероральному антибіотику широкого спектра, який покриває бета-лактамазоутворюючі збудники. Амоксицилін/клавуланат утримує добру активність амоксициліну проти бета-лактамазонегативних штамів і відновлює його активність проти бета-лактамазопродукуючих штамів, таких як S. aureus, Е. coli, H. influenzae, а також розширює його активність проти Klebsiella pneumoniae та анаеробної Bacteroides fragilis (більшість штамів останніх продукують бета-лактамазу). Дослідження демонструють ефективність амоксициліну/клавуланату при інфекціях, спричинених бета-лактамазоутворюючими збудниками сечовивідної, дихальної систем, інфекцій м'яких тканин, а також гонореї та м'якого шанкру.

Нині амоксицилін/клавуланат найчастіше призначають для емпіричного лікування бактеріальних інфекцій дихальних шляхів, таких як позалікарняна пневмонія (ПЛП), загострення хронічного бронхіту (ЗХБ), гострий бактеріальний риносинусит (ГБР) та гострий середній отит (ГСО). Основними бактеріальними збудниками, що спричиняють позалікарняні інфекції нижніх дихальних шляхів (ПЛП та ЗХБ) та ГСО, є S. pneumoniae, Н. influenzae та Moraxella catarrhalis Ці три мікроорганізми також асоціюються з бактеріальним синуситом у дітей, однак у дорослих при бактеріальному синуситі частіше ізолюють S. pneumoniae та Н. influenzae. Вважають, що анаероби також є важливими збудниками синуситу та рецидивуючого тонзиліту.

Сучасні дані свідчать, що частота клінічної ефективності амоксициліну/клавуланату при інфекціях дихальних шляхів та ГСО утримується на рівні приблизно 90%. Тому амоксицилін/клавуланат є цінним препаратом для лікування інфекцій дихальних шляхів, зокрема, через те, що лікарі часто не можуть визначити основний причинний збудник (збудники) таких інфекцій, і тому необхідна емпірична терапія. У кінці 2002 року амоксицилін/клавуланат був доступний для клінічного застосування в різних формах у більш як 150 країнах світу.

РОЗРОБКА ОПТИМАЛЬНОЇ ДОЗИ АМОКСИЦИЛІНУ/КЛАВУЛАНАТУ НА ПІДСТАВІ ФАРМАКОКІНЕТИЧНИХ/ФАРМАКОДИНАМІЧНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ (ФК/ФД)

Форми випуску амоксициліну/клавупанату

Спочатку було випущено амоксицилін/клавуланат для дорослих — Аугментин тричі на день. Цей препарат містив 250 мг амоксициліну (у вигляді амоксициліну тригідрату) плюс 125 мг клавуланової кислоти (у вигляді клавуланату калію). Через деякий час співвідношення амоксициліну і клавуланату змінювалося з урахуванням потреб прийому, для поліпшення зручності та з урахуванням рекомендацій щодо лікування важких інфекцій або інфекцій, причиною яких є резистентні бактерії. Однак у більшості пероральних форм величина дози клавуланату залишилася 125 мг для дорослих та 3,2 мг/кг для дітей (добова доза 250–375 мг та 6,4–10 мг/кг відповідно), ця кількість є достатньою для пригнічення клінічно значущих мішеневих бета-лактамаз та для захисту амоксицилінового компонента.

Для відображення місцевих стандартів дозувань у континентальній Європі (спочатку в Німеччині в 1982 році) та в США (у 1986 році) було зареєстровано амоксицилін/клавуланат 500/125 мг (4:1) для прийому тричі на день.

Для лікування важчих інфекцій дози збільшено: по 875/125 мг тричі на день (Іспанія та Італія) та по 1000/125 мг тричі на день (Франція).

Дози по 500/125 мг двічі на день та по 875/125 мг двічі на день нині доступні в багатьох країнах, вони характеризуються підвищеною зручністю та комплаєнсом пацієнта порівняно з дозами тричі на день; а також однаковою ефективністю, порівнянною з дозами по 250/125 мг тричі на день та по 500/125 мг тричі на день відповідно. Доза по 875/125 (7:1) двічі на день була запроваджена у США та інших країнах з середини 1990-х pp.

Для подолання медикаментозно-резистентного S. pneumoniae був розроблений високодозовий препарат по 2000/125 мг двічі на день з амоксициліновим компонентом сповільненого вивільнення, який поліпшує фармакокінетику цього препарату та забезпечує покриття більшої кількості бактеріальних штамів, ніж звичайне дозування. Високодозовий, фармакокінетично поліпшений амоксицилін/клавуланат 2000/125 мг нині доступний у США (як Аугментин XR) для лікування ПЛП та ГБС, причиною яких є бета-лактамазопродукуючі бактерії (наприклад, Н. influenzae або М. catarrhalis) або S. pneumoniae зі зниженою чутливістю до пеніциліну (МІК пеніциліну < 2 мг/л). Ця форма випуску також схвалена в європейських країнах для лікування різних захворювань дихальних шляхів, включаючи ПЛП, ГБС та ЗХБ.

Для дітей співвідношення амоксицилін/клавуланат 4:1 тричі на день (20/5 та 40/10 мг/кг/день) нині зареєстроване у багатьох країнах світу. Для поліпшення зручності наприкінці 1990-х pp. запроваджено форму з прийомом двічі на день у багатьох країнах. Доза 25/3,6 мг/кг/день є стандартною педіатричною дозою амоксициліну/клавуланату для лікування інфекцій легкої/середньої важкості також у багатьох країнах.

Для важчих інфекцій, таких як ГСО, дозу можна збільшити до 45/6,4 мг/кг/день (дозу розділяють на два прийоми). У деяких європейських країнах з метою дотримання рекомендацій (guideline) для амоксициліну при важких інфекціях доступні форми 80/10 мг/кг/день, розділені на три дози (Франція, Іспанія; для дітей у віці понад 2 роки в Бельгії та Нідерландах) або форма 70/10 мг/кг/день, розділена на дві дози (Німеччина, Австрія, Швейцарія та Португалія).

Медикаментозно-резистентний S. pneumoniae, як звичайно, більш поширений у дітей, ніж у дорослих, він може важче піддаватися лікуванню стандартними антимікробними препаратами. Для вирішення цієї проблеми у США випущено нову посилену педіатричну суспензію 90/6,4 мг/кг/день, розділену на дві дози (Аугментин ES-600), для лікування рецидивуючого ГСО, причиною якого є S. pneumoniae (МІК пеніциліну < 2 мг/л), Н. influenzae (включаючи бета-лактамазопродукуючі штами) або М. catarrhalis (включаючи бета-лактамазопродукуючі штами). Цією ж формою препарату лікують рецидивуючий ГСО, який характеризується експозицією на антибіотики при його лікуванні в межах попередніх 3 місяців, а також лікують хворих дітей віком до 2 років або дітей, які відвідують дитячі виховні заклади. Цю форму продовжують реєструвати в інших країнах.

Стандартною внутрішньовенною дозою амоксициліну/клавуланату є 1000/200 мг, яку вводять кожні 8 годин, хоча за показами можна вводити вищі дози (2000/200 мг).

Фармакокінетика амоксициліну/клавуланату

І амоксицилін, і клавуланат добре всмоктуються з шлунково-кишкового каналу, досягаючи пікової концентрації в сироватці через 60–90 хв. і через 40–120 хв. відповідно після роздільного призначення. Поєднання двох препаратів не впливає на їх фармакокінетику. При введенні 250/125 мг амоксициліну/клавуланату середні пікові концентрації становлять 4,2 мг/л для амоксициліну та 2,6 мг/л для клавуланової кислоти. Середня пікова концентрація амоксициліну після однієї дози 500/ 125 мг та 875/125 мг амоксициліну/клавуланату сягає 7,2 та 11,6 мг/л відповідно. Амоксицилін має приблизно лінійну залежність ефективності від дози в діапазоні 250–2000 мг. Проникнення амоксициліну в секрет дихальних шляхів, наприклад, більший, ніж ампіциліну, незважаючи на приблизно однакові пікові концентрації в сироватці. Дослідження амоксициліну/клавуланату засвідчили, що концентрація в мокроті клавуланату порівняльна з концентрацією амоксициліну, враховуючи відносну різницю в дозах двох препаратів.

Період піввиведення амоксициліну та клавуланату подібний: 63 хв. для дози 500 мг амоксициліну та 60 хв. для дози 125 мг клавуланату у здорових добровольців. Амоксицилін екскретується з сечею переважно в незміненому вигляді і 50-85% його виявляють в сечі через 6 год. після перорального прийому. З іншого боку, клавуланат метаболізується істотно, а продукти метаболізму екскретуються з фекаліями, сечею та через легені. Через 6 годин після перорального прийому 20–60% клавуланату виявляють у сечі в незміненому вигляді.

Фармакодинамічна підстава для розробки дози амоксициліну/клавуланату

Досягнення максимальної ерадикацї бактерій є основною метою вибору адекватної антимікробної терапії інфекцій дихальних шляхів. Бактеріологічна ерадикація є важливою не тільки для забезпечення клінічної ефективності, а й для зменшення потенціалу розвитку та поширення резистентності. Бактеріологічна ефективність антимікробних ліків залежить від їх ФК/ФД властивостей. Для бета-лактамних антибіотиків бактеріологічна ефективність особливо залежна від часу, коли вільна сироваткова концентрація препарату перевищує МІК для мішеневих патогенів (Т > МІК). Для амоксициліну Т > МІК у значенні 30–40% міждозового інтервалу необхідний для максимальної бактеріологічної ефективності проти основного респіраторного збудника S. pneumoniae в моделях інфекції у тварин. Вважають, що показник ФК/ФД індексу, необхідний для максимальної ерадикації, подібний і для Н. influenzae. Для бета-лактамів, особливо з лінійною залежністю ефективності від дози, зростання МІК для патогену можна подолати збільшенням дози, частоти введення та/або поліпшеної фармакокінетики для досягнення адекватного Т > МІК.

На відміну від цього, для макролідів обмеження фармакокінетики та профілю безпечності не дозволяє достатньо збільшувати або модифікувати дозу для подолання макролідо-резистентного S. pneumoniae або досягнення адекватної in vivo бактеріологічної ефективності проти Н. influenzae. Бактеріологічна ефективність фторхінолонів залежна від концентрації. Тому для збільшення ефективності необхідно збільшити загальну кількість препарату в кожній дозі. Фторхінолони мають відносно вузький профіль безпечності, що обмежує можливість вибору дози, і більшість препаратів не здатні підтримати прийнятний профіль безпечності/переносимості та подолати резистентність S. pneumoniae до фторхінолонів. Унаслідок цього модифікація ФК/ФД для подолання резистентності переважно неможлива для макролідів та фторхінолонів, і це вимагає розробки нових, активніших молекул.

На підставі попередніх ФК/ФД показників амоксицилін/клавуланат по 875/125 двічі на день повинен досягати максимальної бактеріологічної ефективності проти штамів з амоксициліновою або амоксициліновою/клавулановою МІК < 2 мг/л, але не > 4 мг/л, хоча передбачають, що доза по 875/125 мг тричі на день та по 1000/ 125 мг тричі на день мала би мати певну ефективність проти штамів з МІК 4 мг/л.

Нова фармакокінетично поліпшена таблетована форма для дорослих (амоксицилін/клавуланат по 2000/125 мг двічі на день) розроблена для максимального поліпшення ФК/ФД проти штамів з підвищеною пеніциліновою та амоксициліновою МІК. Амоксицилін/клавуланат по 2000/125 мг двічі на день призначається так: по дві таблетки 1000/62,5 мг двічі на день. Поліпшена фармакокінетика цього препарату досягається за рахунок використання сучасного двошарового дизайну таблетки, що забезпечує загальну дозу 1125 мг амоксициліну тригідрату плюс 125 мг клавуланату калію, обидва у формах стандартного вивільнення плюс компонент сповільненого вивільнення 875 мг кристалічного амоксициліну натрію.

Фармакокінетика клавуланового компонента нової форми така сама, як і традиційної форми амоксициліну/клавуланату, який містить таку ж дозу 125 мг, достатню для пригнічення мішеневих бета-лактамаз. На рисунку 1а порівняно фармакокінетику нової форми 2000/125 мг амоксициліну негайного та сповільненого вивільнення зі звичайною дозою 875 мг амоксициліну. Чітко видно розширення Т > МІК. Мало того, порівняння нової форми з 2000 мг амоксициліну негайного вивільнення у підгрупі з семи пацієнтів демонструє вплив технології сповільненого вивільнення на поліпшення фармакокінетики (рисунок 1б). Компонент сповільненого вивільнення "розгладжує" криву концентрації, збільшуючи час, при якому концентрація амоксициліну в сироватці підтримується більше 4 мг/л. Одночасно така доза підтримує Смах на рівнях, вищих від рівнів при дозі 875 мг, але нижчих, ніж отриманих при введенні дози 2000 мг амоксициліну негайного вивільнення.

img 1

Ефект включення компонента сповільненого вивільнення в нову форму по 2000/125 мг двічі на день такий: проти патогенів з амоксициліновою МІК 4 мг/л амоксицилін клавуланат по 2000/125 мг двічі на день досягає середнього Т > МІК у 49% міждозового інтервалу, а для патогенів з амоксициліновою МІК = 8 мг/л — 35% міждозового інтервалу.

Педіатрична високодозова суспензія (Аугментин ES-600, амоксицилін/клаву-ланат 90/6,4 мг/кг/день) запроваджена в США, де її схвалено для застосування у двох розділених дозах. Це відображає потребу в потужному антимікробному препараті для лікування рецидивуючого або хронічного ГСО, складних для лікування інфекцій, коли наявні фактори ризику залучення резистентних патогенів. ІНа підставі фармакодинамічних прогностичних показників амоксицилін/клавуланат 90/6,4 мг/кг/день повинен бути ефективним проти бактеріальних штамів, які мають підвищені пеніцилінову або амоксицилінову МІК.

Бактеріологічна ефективність оптимізованої дози в моделях in vitro та in vivo

Обидві форми випуску (і доросла 2000/125 мг, і педіатрична суспензія 90/6,4 мг) розроблені з застосуванням ФК/ФД прогностичних показників для еради-кації медикаментозно-резистентних бактеріальних штамів на підставі тваринних моделей та з клінічних досліджень ГСО. Підтвердження їх прогнозованої бактеріологічної ефективності проти штамів S. pneumoniae з підвищеною амоксициліновою МІК отримано в моделях in vitro та in vivo. Наприклад, антибактеріальний ефект фармакокінетично поліпшеного амоксициліну/клавуланату по 2000/125 мг двічі на день порівнювали зі стандартною дозою по 875/125 мг двічі на день у фармакокі-нетичних in vitro моделях інфекцій S. pneumoniae. Проти шести штамів S. pneumoniae з амоксициліновою МІК 3–8 мг/л, Т > МІК для форми по 2000/125 двічі на день був 39–61% порівняно з 20–41% для стандартної форми по 875/125 мг двічі на день. Тому від форми 2000/125 мг можна очікувати на ліпший антимікробний ефект (тобто менша зона під кривою знищення бактерій) порівняно з формою 875/125 мг проти штамів з вищими амоксициліновими МІК. In vivo модель стимульованої фармакокінетики в людей демонструє, що підвищена доза амоксициліну ефективніша від нижчих доз проти резистентних до пеніциліну S. pneumoniae, а дози, еквівалентні 70/90 мг/кг/день, забезпечують адекватне покриття таких штамів.

Ефект підвищеного Т > МІК для амоксицилін/клавуланату 2000/125 досліджували в моделях інфекцій дихальних шляхів у пацюків, в яких симулювали фармакокінетику, подібну до фармакокінетики в людей. Дозу в пацюків, яка наближується до ФК/ФД показників в людей форми по 2000/125 мг двічі на день, порівнювали з такими ж дозами амоксициліну/клавуланату по 1000/125 мг тричі на день, по 875/125 мг тричі на день і по 875/125 мг двічі на день у їх дії проти штамів S. pneumoniae з амоксициліновою МІК 4–8 мг/л. Як і передбачували, форма по 875/125 двічі на день була неефективною проти S. pneumoniae з амоксициліновою МІК 4–8 мг/л; форми по 875/125 мг тричі на день та по 1000/125 тричі на день були ефективними проти штамів з МІК 4 мг/л, але не проти штамів з МІК 8 мг/л; амоксицилін/клавуланат по 2000/125 двічі на день був ефективний проти штамів з МІК 4–8 мг/л і мав найліпшу порівняно з досліджуваними формами ефективність проти S. pneumoniae з амоксициліновою МІК 8 мг/л. Амоксицилін/клавуланат по 2000/ 125 мг двічі на день також набагато ефективніший, ніж азитроміцин, проти чотирьох макролідо-резистентних штамів (двох з азитроміциновою МІК 4 мг/л та двох з МІК > 32 мг/л). Цікаво, що амоксицилін/клавуланат по 2000/125 мг двічі на день був суттєво ефективнішим, ніж левофлоксацин.по 500 мг двічі на день, проти всіх трьох штамів з амоксициліновою МІК 4 мг/л та одного штаму з амоксициліновою МІК 8 мг/л (р < 0,01), навіть коли вважали, що всі штами були чутливими до левофлоксацину (левофлоксацинова МІК 0,5-1 мг/л).

Ефективність дози, еквівалентної 45/6,4 мг/кг/день амоксициліну/клавуланату або 90/6,4 мг/кг/день амоксициліну/клавуланату, також вивчали в моделі інфекції дихальних шляхів у пацюків, викликаної пеніцилін-резистентними штамами S. pneumoniae з амоксициліновими МІК 2, або 4, або 8 мг/л. Обидві дози були ефективними проти штамів з МІК 2 мг/л, але тільки вищі дози були ефективними проти штамів з МІК 4 мг/л. Жодна з доз не була ефективною проти штамів з МІК 8 мг/л. Ці результати збігаються з прогнозованими на підставі ФК/ФД параметрів з ефективністю, яка підтримувалася, коли Т > МІС була щонайменше 34%.

Ці дослідження вказують, що параметри ФК/ФД є цінними показниками для оптимізації сучасної антибактеріальної терапії з метою подолання наявної резистентності та підтримання бактеріологічної ефективності при зростанні рівня резистентності.

ПІДТРИМАННЯ КЛІНІЧНОЇ ТА БАКТЕРІОЛОГІЧНОЇ ЕФЕКТИВНОСТІ АМОКСИЦИЛІНУ/КЛАВУЛАНАТУ В УМОВАХ РЕЗИСТЕНТНОСТІ

Поширеність антимікробної резистентності у збудників інфекцій дихальних шляхів зростає у багатьох країнах світу та загрожує погіршити ефективність деяких поширених антибіотиків. Огляд літератури не виявляє жодних опублікованих випадків неефективності пеніциліну при інфекціях дихальних шляхів, викликаних пеніцилін-чутливим S. pneumoniae, але за умови використання адекватних доз. Однак є декілька повідомлень про бактеріологічно доведені випадки неефективності у пацієнтів, які отримували інші класи препаратів. Випадки клінічної неефективності при ПЛП, викликаної макролід-чутливим S. pneumoniae, засвідчені в пацієнтів, які отримували лікування макролідами; це розцінено як появу макролід-резистентних штамів під час лікування. Мало того, опубліковано декілька повідомлень про випадки клінічної неефективності лікування левофлоксацином ПЛП, викликаної S. pneumoniae. Це пояснюється субоптимальним ФК/ФД профілем левофоксацину проти S. pneumoniae при його дозі 500 мг/день, що сприяє появі in vivo резистентних штамів при субінгібіторних концентраціях.

Підтримання бактеріологічної ефективності в умовах резистентності залежить від досягнення показників ФК/ФД, прогностичних щодо бактеріологічної ерадикації. Зазначені та нові препарати або ж оптимізацію існуючих видів лікування необхідно оцінювати тільки на цій підставі, а не на підставі клінічних досліджень, які сплановані для засвідчення тільки еквівалентності клінічного результату між препаратами.

M. catarrhalis та H. influenzae

Амоксицилін/клавуланат був розроблений для розширення антибактеріального спектра амоксициліну, з включенням до цього спектра бета-лактамазопродукуючих штамів. Протягом більш як 20 років присутності на ринку амоксициліну/клавуланату важливість цієї його властивості зросла, оскільки зросла також і поширеність утворення бета-лактамази бактеріями в багатьох країнах світу.

В ізолятах бактерій, зібраних у 2001 році в рамках проекту Александер {Alexander Project), ізоляти Н. influenzae утворювали бета-лактамази в 10-20% випадків (ізоляти з Швейцарії, Іспанії, Росії та Великої Британії), у 20-30% випадків (ізоляти з Гонконгу, США, Саудівської Аравії, Сінгапуру та Франції) (рисунок 2). Утворення бета-лактамаз у М. catarrhalisy 2001 році сягало від 88,9% у Німеччині до 100% у Франції та Гонконгу. Поширеність бета-лактамазо-негативних ампіцилін-резистентних штамів Н. influenzae (БЛНАР; ампіцилінова МІК > 4 мг/л) залишилася низькою у всьому світі. За даними Alexander Project, 2001 року 14/2240 (0,6%) штамів у всьому світі були БЛНАР; 11 з Японії, 1 з Саудівської Аравії та 2 з США. Жодного бета-лактамазо-позитивного амоксицилін/клавуланат-резистентного штаму Н. influenzae (БЛПАКР) у 2001 році висіяно не було.

img 2

В Alexander Project у багатьох країнах досліджували глобальну чутливість Н. influenzae відповідно до ФК/ФД контрольних показників для амоксициліну (< 2 мг/л), амоксициліну/клавуланату у традиційній формі (<2 мг/л) та високо-дозової форми (по 2000/125 мг двічі на день для дорослих та 90/6,4 мг/кг/день для дітей; <4 мг/л). Чутливість до амоксициліну коливалася від 78 до 86% між 1998 та 2001 роками і це відображало поширеність утворення бета-лактамази (83% у 2001 році). Чутливість Н. influenzae до традиційних форм амоксициліну/клавуланату протягом цього періоду була > 97%, хоча високодозова форма забезпечила додаткове покриття — чутливість > 99% ізолятів (98-100% у 2001 році).

Щодо М. catarrhalis, то хоча 94% ізолятів утворювали бета-лактамазу у 2001 році, то чутливість цього мікроорганізму до традиційного амоксициліну/клавуланату була 99%, а до високодозової форми були чутливими 100% ізолятів. Ці результати засвідчують ефективну роль клавуланату в захисті амоксициліну від дії бета-лактамази, яку утворюють Н. influenzae та M.  catarrhalis.

Бактеріологічна ефективність амоксициліну/ клавуланату проти Н. influenzae та М. catarrhalis

Ефективність стандартних доз амоксициліну/клавуланату проти Н. influenzae порівняно з амоксициліном і макролідами засвідчена в моделі пневмонії у пацюків з використанням профілів антимікробної концентрації, еквівалентних профілям у сироватці в людей. Після 3 днів лікування, спрямованого проти бета-лактамазо-позитивного штаму Н. influenzae, амоксицилін/клавуланат (еквівалент дози для людини по 500/125 мг двічі на день) був суттєво ефективніший у зниженні кількості бактерій, ніж амоксицилін (по 500 мг двічі на день) (Р < 0,01). Амоксицилін/клавуланат також був суттєво ефективніший, ніж еритроміцин (еквівалент дози для людини по 500 мг тричі на день) та кларитроміцин (еквівалент дози для людини або по 250 мг, або по 500 мг двічі на день) (Р < 0,01). У подібному експерименті з використанням цього ж штаму Н. influenzae амоксицилін/клавуланат порівнювали з амоксициліном і азитроміцином. Знову ж таки амоксицилін був неефективним, отримані результати були подібними до результатів у групі контролю (Р > 0,05). Азитроміцин (еквівалент дози 500 мг один раз на день) суттєво зменшував кількість бактерій при порівнянні з контролем, але не настільки ефективно, як амоксицилін/клавуланат.

Ці результати підтверджуються результатами клінічних досліджень ГСО в людей. Виконання подвійного тимпаноцентезу дозволяє порівняти в нормі асептичний вміст середнього вуха до антимікробного лікування та після нього. Таким чином безпомилково можна порівняти антибактеріальний ефект антимікробної терапії. Амоксицилін/клавуланат (45/6,4 мг/кг/день у двох розділених дозах протягом 10 днів) порівнювали з азитроміцином (10 мг/кг в перший день, а потім 5 мг/кг протягом 4 днів) у сліпому дослідженні 238 немовлят та дітей з ГСО. Після 4–6 днів лікування пацієнтів, у яких культура була позитивна на Н. influenzae як монопатоген у скринінгу, у 26/30 (86,7%) в групі амоксицилін/клавуланату було досягнуто бактеріологічне вилікування порівняно з 13/33 (39,4%) у групі азитроміцину (Р = 0,0001). Вища бактеріологічна ефективність амоксициліну/клавуланату також спричинила вищу клінічну ефективність проти Н. influenzae на 12-14-й день (Р = 0,01) (рисунок 3). У цьому дослідженні амоксицилін/клавуланат також продемонстрував 100% частоту бактеріологічної ефективності проти М. catarrhalis (у групі азитроміцину не було виявлено жодної М. catarrhalis).

img 3

Доказ ефективності амоксициліну/клавуланату проти Н. influenzae також отримано в лікуванні ЗХБ. У відкритому рандомізованому дослідженні амоксициліну/клавуланату (по 875/125 мг двічі на день протягом 8 днів) порівняно з азитроміцином (500 мг один раз на день протягом 3 днів) при ЗХБ у 15 пацієнтів групи амоксициліну/клавуланату та в 26 пацієнтів групи азитроміцину ізольовано Н. influenzae з мокроти на початку лікування. У кінці лікування (через 10 днів після початку лікування) Н. influenzae не виявлено в мокроті всіх пацієнтів, які отримували амоксицилін/клавуланат, а в групі азитроміцину Н. influenzae виявлено у 13 пацієнтів (50,0%).

Ці дані з досліджень на тваринах та з клінічних досліджень ГСО та ЗХБ підтверджують високу ефективність амоксициліну/клавуланату проти Н. influenzae та М. catarrhalis, включаючи бета-лактамазопродукуючі штами. На відміну від цього препарату гіршими профілями ФК/ФД макролідів можна пояснити нижчу частоту бактеріологічної ерадикації в цих дослідженнях.

Ефективність високодозових форм проти Н. influenzae. Хоча традиційні форми амоксициліну/клавуланату клінічно та бактеріологічно високоефективні проти Н. influenzae, усе ж є потенціал для максимального поліпшення результату лікування високодозовими формами. Докази цього отримано в моделях in vitro та in vivo, а також у клінічних дослідженнях ЗХБ та ГСО.

Льовдін та співпр. вивчали фармакодинаміку амоксициліну/клавуланату по 2000/125 мг двічі на день в in vitro фармакокінетичній моделі порівняно з формами по 875/125 мг двічі на день та по 500/125 мг тричі на день. Хоча завдяки застосуванню обидвох стандартних форм досягнуто суттєвого знищення бактерій, усе ж таки фармакокінетично поліпшена форма по 2000/125 мг двічі на день була значно ефективнішою проти Н. influenzae.

Форму по 2000/125 мг двічі на день також вивчали в дії на Н. influenzae в моделі інфекції дихальних шляхів у пацюків у дозах, які симулювали фармакокінетику в людей. У цьому дослідженні використали БЛНАР штам Н. influenzae з амоксицилін/клавуланатною МІК 4мг/л. Проти цього штаму амоксицилін/клавуланат по 2000/125 мг двічі на день був суттєво ефективніший, ніж стандартна доза по 875/125 мг двічі на день та азитроміцин (азитроміцинова МІК 2 мг/л) (Р < 0,01). Проти іншого бета-лактамазо-позитивного штаму з амоксицилін/клавуланатною МІК 1 мг/л амоксицилін/клавуланат по 2000/125 мг двічі на день був принаймні так само ефективний, як і інші досліджувані форми: це вказує на те, що частка клавуланату достатня для захисту збільшеної концентрації амоксициліну. У клінічному дослідженні амоксициліну/клавуланату 2000/125 мг при ЗХБ бактеріологічно прогнозована ефективність проти Н. influenzae була 86,2% порівняно з 75% для форми 875/125 мг.

Дослідження високодозового амоксициліну/клавуланату (90/6,4 мг/кг/день) при ГСО засвідчує, що ця форма високоефективна проти Н. influenzae, ерадикуючи цей збудник в 78/83 (94,0%) пацієнтів через 4–6 днів. Для порівняння; подібне дослідження традиційної дози 45/6,4 мг/кг/день спричинило частоту бактеріологічної ерадикації 76,9% (30/39) (рисунок 4). Це суттєво гірший результат, ніж отриманий при застосуванні високодозової форми (Р = 0,01). Подібні результати отримано в порівняльному дослідженні, коли завдяки застосуванню високодозової форми амоксициліну/клавуланату ерадиковано 89,7% (35/39) Н. influenzae на 4–6 день лікування порівняно з 49,1% (27/55) ерадикації в групі азитроміцину (Р < 0,001).

img 4

Скорочений виклад Федора Юрочка

Закінчення в наступному числі журналу