РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Ефективність Тіоцетаму в лікуванні дисциркуляторних енцефалопатій унаслідок атеросклеротичного ураження церебральних артерій

Дзяк Л. А., Голик В. А.
Український державний НДІ медико-соціальних проблем інвалідності,
Дніпропетровська державна медична академія

Актуальність проблеми

Гостра і хронічна цереброваскулярна патологія є важливою медичною і соціальною проблемою. За даними епідеміологічних досліджень, дисциркуляторні енцефалопатії (ДЕ) становлять до 67% у структурі цереброваскулярних захворювань. З них 15–20% зумовлені кардіогенною патологією, 47–55% випадків ― атеросклеротичним ураженням судин мозку в поєднанні з артеріальною гіпертензією (АГ) [1].

Терміном “дисциркуляторна енцефалопатія” описують цереброваскулярну патологію, яка розвивається при множинних вогнищевих або дифузних ураженнях мозку. Діагноз дисциркуляторної енцефалопатії встановлюється за наявності основного судинного захворювання і розсіяних вогнищ неврологічних симптомів у поєднанні з загальномозковими: біль голови, запаморочення, шум у голові, зниження пам’яті, працездатності й інтелекту [2, 3].

Атеросклеротична енцефалопатія виникає внаслідок ішемічної гіпоксії, яка розвивається при недостатності кровопостачання мозку через порушення прохідності артерій. Це призводить до ішемічної атрофії нервових клітин із вторинною реакцією глії, розпадом мієлінової оболонки і осьового циліндра. Для атеросклеротичної ангіоенцефалопатії характерні поєднання вогнищ неповного некрозу з малими поверхневими (гранулярна атрофія кори) і глибинними інфарктами, а часто і більш обширні корково-підкоркові інфаркти [4].

Фармакологічний ефект Тіоцетаму зумовлюється взаємопотенціюючою дією тіотріазоліну і пірацетаму. Препарат проявляє протиішемічні, антиоксидантні, мембраностимулюючі і ноотропні властивості. Позитивно впливає на метаболічні процеси в ЦНС, стимулюючи обмін макроергічних сполук. Тіацетам здатний прискорювати окислення глюкози в реакціях аеробного і анаеробного окислення, нормалізувати біоенергетичні процеси, підвищувати фонд АТФ, стабілізувати метаболізм у тканинах мозку. Препарат нормалізує співвідношення АТФ і АДФ, підвищує активність фосфоліпази А, стимулює пластичні і біоенергетичні процеси в нервовій тканині, прискорює контакти між нейронами і обмін нейромедіаторів. Посилює синтез дофаміну, підвищує рівень норадреналіну в головному мозку. Підвищує стійкість тканин мозку до гіпоксії і токсичних впливів, оптимізує споживання кисню і глюкози при недостатньому кровопостачанні і гострій церебральній ішемії, знижує вираженість вестибулярних розладів, не маючи судинозвужуючої дії. Тіоцетам поліпшує асоціативні процеси, інтегративну діяльність мозку, стимулює процеси мислення і пам’яті, поліпшує здатність до концентрації і навчання.

Метою дослідження була оцінка ефективності і переносимості препарату Тіоцетам виробництва АТ “Галичфарм” у лікуванні дисфиркуляторної енцефалопатії ІІ стадії на фоні атеросклеротичного ураження судин головного мозку.

Завданням дослідження була порівняльна динамічна нейропсихологічна та електрофізіологічна оцінка стану хворих з цією патологією при лікуванні препаратом Тіоцетам.

МЕТОДИ І МАТЕРІАЛИ

Це клінічне дослідження виконано відповідно до вимог Державного фармакологічного центру МОЗ України і відповідно до закону України “Про ліки” і етичних принципів Гельсинської декларації на базах неврологічної клініки Українського державного НДІ медико-соціальних проблем інвалідності і невролого-нейрохірургічної клініки Дніпропетровської державної медичної академії.

У дослідження включили 125 хворих, що перебували на стаціонарному та амбулаторному лікуванні. Усіх пацієнтів, які були потенційними учасниками дослідження, поінформували про характер клінічного дослідження, досліджуваний і референтний препарати, а також про можливий ризик, пов’язаний з прийомом препаратів. Усі пацієнти, включені в дослідження, дали письмову інформовану згоду на участь у дослідженні.

Критеріями включення хворих у клінічне дослідження були: вік 18–65 років, діагностована дисциркуляторна енцефалопатія ІІ стадії на фоні атеросклеротичного ураження судин головного мозку, верифікованого даними церебральної ангіографії.

Критеріями виключення хворих були: підвищена чутливість до компонентів досліджуваного препарату, вагітність, лактація, психічні розлади, психомоторне збудження, лікування препаратами, що впливають на мозковий кровоплин і мозковий метаболізм протягом 2-х місяців, що передували включенню пацієнта в дослідження, артеріальна гіпертензія з АТ вище 165/100 мм рт. ст., клінічно значущі відхилення лабораторних показників, супутні некомпенсовані захворювання або гострі стани, здатні вплинути на результати дослідження.

Хворих було рандомізовано в такі клінічні групи: І група (основна ― 75 пацієнтів) ― препарат Тіоцетам (АТ “Галичфарм”) ― по 2 таблетки 3 рази на добу; ІІ група (50 пацієнтів) ― препарат Пірацетам (Україна) по 0,4 г ― прийом по 1 таблетці 3 рази на добу. Лікування досліджуваним препаратом проводилось як монотерапія. Тривалість застосування препаратів для кожного хворого становила 21 день.

Під час дослідження в кожного хворого оцінювали неврологічний статус за спеціально розробленою методикою і проводилось двократне (день 0 і день 21) дослідження, яке включало проведення електроенцефалографії і дослідження когнітивних і мнестичних функцій. Для характеристики стану біоелектричної активності головного мозку проводили двократне електроенцефалографічне (ЕЕГ) дослідження (комп’ютерні електроенцефалографи з топографічним картуванням біопотенціалів Neurolab 2000 і DX-ExpertTM, м. Харків, Україна). Використовували шкалу бальної оцінки основних компонентів кривої, яка базувалась на класичних семіологічних показниках. Оцінювали: домінуючий ритм (1 бал ― a, 2 бали ― b, 3 бали ― Δ, 4 бали ― q), форму хвиль (1 бал ― синусоїдальна, 2 бали ― дезорганізована), вольтаж домінуючого ритму (1 бал ― 10–40 мкВ, 2 бали ― 41–100 мкВ, 3 бали ― 100–200 мкВ, 4 бали ― більше 200 мкВ), індекс “швидка хвиля — повільна хвиля” (1 бал ― менше 15%, 2 бали ― 16–30 %, 3 бали ― 31–60 %, 4 бали ― більше 60%), міжпівкульову асиметрію (1 бал ― немає, 2 бали ― a діапазон, 3 бали ― b діапазон), наявність пароксизмальної активності (1 бал ― немає, 2 бали ― наявна), іритативну активність (1 бал ― немає, 2 бали ― наявна), стовбурову дисфункцію (1 бал ― немає, 2 бали ― верхньостовбурова, 3 бали ― нижньостовбурова).

Дослідження когнітивних і мнестичних функцій включало градаційну оцінку оперативної (Леонтьєв А. Н., 1972), зорової (Кроткова О. А., 1986), слухової, вербальної (Рубінштейн С. Я., 1970, Лурія А. Р., 1976), моторної (Лурія А. Р., 1969), емоціональної (Леонтьєв А. Н., 1972) пам’яті за допомогою набору тестів. Тестова шкала, модифікована Шестопаловою Л. Ф. (2002), з можливістю цифрової обробки отриманих даних (відповідно від 0 до 3 балів, де 0 балів ― немає порушень, 3 бали ― важкі порушення функції).

Також проводили моніторинг соматичних і лабораторних показників досліджень з метою оцінки загального впливу препарату на організм пацієнта (на початку і в кінці дослідження).

Оцінка ефективності препарату проводилась за такими критеріями: динаміка даних когнітивних функцій і пам’яті, динаміка даних ЕЕГ (відповідно 3 бали при статистично достовірній позитивній динаміці 2-х показників, 2 бали ― одного, 1 бал ― немає статистично значущих змін).

Проводили оцінку переносимості досліджуваного препарату з урахуванням частоти виникнення побічних дій і їх впливу на прийом препарату (табл. 1).

Таблиця 1. Критерії переносимості досліджуваного препарату

Добра Не відзначаються побічні дії 3 бали
Задовільна Відзначаються незначні побічні дії, які не завдають серйозних проблем пацієнту і не вимагають відміни препарату 2 бали
Незадовільна Наявна небажана побічна дія, яка чинить суттєву негативну дію на стан хворого і вимагає відміни препарату і застосування додаткових медичних заходів 1 бал
Статистичну обробку отриманих даних проводили з використанням критерію Ст’юдента і непараметричного методу χ2. Результати представлено у вигляді М ± σ, де σ ― стандартне відхилення.

РЕЗУЛЬТАТИ І ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Характеристика клінічних груп

Група І ― 38 жінок і 37 чоловіків у віці від 38 до 65 років (відповідно 51,3 ± 11,1 і 49,8 ± 13,6 років). Група ІІ ― 27 жінок і 23 чоловіки у віці від 33 до 60 років (відповідно 49,0 ± 9,4 і 50,7 ± 8,6 років). З урахуванням наведених даних обидві групи репрезентативні за статевою і віковою ознаками. До атеросклеротичних уражень у досліджуваних групах зараховували: атеросклеротичне стенозування магістральних артерій голови (внутрішніх сонних і хребтових артерій до 75%, більше 75%), оклюзії внутрішніх сонних артерій. Відповідно у групі I ― 48, 32 і 20%, групі II ― 44, 38 і 18%. У низки пацієнтів діагностували мультифокальне атеросклеротичне ураження магістральних артерій голови: у 18 хворих групи І і 9 хворих клінічної групи ІІ. Поєднане ураження обох каротидних басейнів (відповідно 9 і 8 пацієнтів), каротидного і вертебрального басейнів (відповідно 7 і 1 пацієнт), у 2 хворих групи I виявили поєднання оклюзії правої внутрішньої сонної артерії і стенозу (відповідно 80 і 75%) лівої внутрішньої сонної артерії. У всіх пацієнтів діагноз дисциркуляторної енцефалопатії ІІ стадії був підтверджений клінічно даними неврологічного статусу і параклінічно ― рентгенівською комп’ютерною томографією головного мозку. Супутню компенсовану соматичну патологію виявили у 15 хворих групи І і 7 осіб групи ІІ. Вона була представлена: патологією шлунково-кишкового каналу (холецистопанкреатити, коліти), сечокам’яною хворобою, фіброматозом тіла матки, дискогенним радикулоневритом.

Результати дослідження

Оцінка отриманих даних засвідчила, що дослідження у запланованому режимі завершили всі пацієнти. Коефіцієнт “прихильності до лікування” становив 1,0. Динамічна оцінка даних соматичних показників в обох групах не виявила відхилень від базисних показників за весь період спостереження. Аналіз показників, що характеризують біоелектричну активність головного мозку за даними електроенцефалографії, представлено у табл. 2.

Таблиця 2. Динаміка показників біоелектричної активності
головного мозку в досліджених хворих

Група І Група ІІ
День 0 День 21 День 0 День 21
Домінуючий ритм 3,6 ± 0,2 2,1 ± 0,1* 3,8 ± 0,4 3,4 ± 0,3
Форма хвиль 1,6 ± 0,1 1,1 ± 0,2* 1,7 ± 0,4 1,4 ± 0,2
Вольтаж домінуючого ритму 2,4 ± 0,3 3,1 ± 0,1 2,5 ± 0,1 2,7 ± 0,3
Індекс швидка хвиля –повільна хвиля 3,8 ± 0,4 2,0 ± 0,2* 3,4 ± 0,5 3,0 ± 0,2
Міжпівкульова асиметрія 2,2 ± 0,5 2,4 ± 0,3 2,7 ± 0,3 2,6 ± 0,3
Пароксизмальна активність 1,5 ± 0,2 1,8 ± 0,1 1,8 ± 0,2 1,8 ± 0,2
Іритативна активність 1,7 ± 0,2 1,7 ± 0,3 1,6 ± 0,3 1,5 ± 0,2
Стовбурова дисфункція 2,8 ± 0,2 1,7 ± 0,3* 2,5 ± 0,4 1,9 ± 0,1*

*p<0,05

Застосування досліджуваного і референтного препаратів виявило вплив на біоелектричну активність мозку пацієнтів після 21-добового прийому.

Так, для групи І відзначено статистично значущий вплив Тіоцетаму на такі характеристики: домінуючий ритм (зменшення представленості повільнохвильової патологічної активності на 41%), форма хвиль (зменшення фактів реєстрації дезорганізованої форми хвиль — 31%), індекс “повільна хвиля — швидка хвиля” (зменшення частки повільнохвильової активності у спектрі — 21%), стовбурова дисфункція (збільшення випадків відсутності ознаки ― 32%) (p < 0,05). Відзначено недостовірні зміни таких показників: вольтаж домінуючого ритму (збільшення амплітуди домінуючого ритму), пароксизмальна активність (збільшення кількості випадків реєстрації спалахів в α і θ діапазонах). Відзначено відсутність впливу препарату на показники міжпівкульової асиметрії, іритативної активності.

Оцінка динаміки біоелектричної активності пацієнтів групи ІІ засвідчила статистично значущий вплив прийому препарату на показник стовбурової дисфункції (збільшення кількості випадків відсутності реєстрації ознаки ― 24%) (p < 0,05). Нормалізуючий вплив на домінуючий ритм, форму хвиль, індекс “швидка хвиля — повільна хвиля” був статистично не значущим. Треба відзначити, що в цій групі вплив прийому препарату на показники вольтажу домінуючого ритму і пароксизмальної активності був мінімальним і недостовірним.

Таким чином, порівняльна оцінка впливу препаратів у клінічних групах засвідчила більш позитивний вплив на досліджувані показники препарату Тіоцетам (група І). Водночас відзначено недостовірну тенденцію до збільшення показників пароксизмальної активності (негативна тенденція), яка також спостерігалась у другій групі.

Дані динамічного дослідження показників когнітивних функцій представлено в таблиці 3.

Таблиця 3. Динаміка показників тестування когнітивних функцій

Група І Група ІІ
День 0 День 21 День 0 День 21
Проба Бурдона
Кількість рядків 21,4±0,11 27,2±0,12* 20,1±0,15 24,5±0,10*
% помилок 2,8±0,10 1,9±0,08** 2,9±0,11 2,4±0,07
Проба Шульте (с) 53,4±1,46 36,2±1,11** 55,2±1,16 48,7±1,13

*p<0,05, **p<0,01

Аналіз отриманих даних засвідчив такі особливості.

Так, у групі І відзначено статистично значущий позитивний вплив Тіоцетаму на всі досліджувані функції: збільшення показника “кількість рядків” на 27% (p<0,05), зменшення частки помилок на 32% (p<0,01), прискорення виконання проби Шульте на 32% (p<0,01).

У групі ІІ зареєстровано статистично значущий позитивний вплив прийому контрольного препарату на показник “кількість рядків” тесту Бурдона на 22% (p<0,05). Кількість помилок під час виконання цього тесту зменшувалась, швидкість виконання тесту Шульте також зазнавала позитивних змін, але вони були статистично не достовірними.

Таблиця 4. Динаміка показників тестування функції пам’яті

Група І Група ІІ
День 0 День 21 День 0 День 21
Моторна пам’ять 2,3 ± 0,4
43
1,3 ± 0,1** 2,7 ± 0,5
22
2,1 ± 0,2*
Вербальна пам’ять 2,6 ± 0,2 2,1 ± 0,7 2,5 ± 0,4 2,3 ± 0,5
Зорова пам’ять 1,9 ± 0,3 1,3 ± 0,1 1,7 ± 0,4 1,6 ± 0,6
Оперативна, емоційна, опосередкована пам’ять 1,2 ± 0,4
41
0,7 ± 0,2* 1,4 ± 0,3
28
1,0 ± 0,3*

*p<0,05, **p<0,01

Аналіз показників в обох клінічних групах свідчить про позитивний вплив досліджуваного препарату на основні види пам’яті, причому статистично значущим є вплив на моторну і оперативну пам’ять, тимчасом як зміни зорової і вербальної пам’яті, будучи позитивними в кількісному відношенні, не мали статистичної значущості.

Кількісні характеристики позитивних, статистично значущих впливів Тіоцетаму для групи І такі: поліпшення показників моторної пам’яті на 43% (p < 0,01), оперативної, емоційної, опосередкованої — на 41% (p < 0,05), для групи ІІ ― відповідно 22 і 28% (p < 0,05).

Реєстрація суб’єктивної симптоматики на фоні призначення досліджуваного препарату не виявила суттєвих негативних змін.

Відзначено відсутність змін лабораторних показників в обох клінічних групах протягом часу приймання досліджуваного препарату.

У цьому дослідженні не зареєстровано фактів розвитку побічних дій під час застосування препарату у клінічних групах (підвищена збудливість, дратівливість, занепокоєння, розлади сну, підвищена втомлюваність, сонливість, алергічні реакції, розлади функції ШКК, запаморочення, тремор) або алергічних реакцій у пацієнтів. Оцінка переносимості за використаною бальною шкалою — 3 бали (добра переносимість).

На основі результатів клінічних досліджень було проведено сумарну оцінку ефективності використання препарату Тіоцетам.

Відзначено позитивний вплив Тіоцетаму на показники біоелектричної активності головного мозку хворих дисциркуляторну енцефалопатію ІІ стадії на фоні атеросклеротичного ураження магістральних артерій голови: домінуючий ритм, форма хвиль, індекс “повільна хвиля — швидка хвиля”, стовбурова дисфункція, когнітивні функції і пам’ять (моторна, вербальна, зорова, оперативна, емоційна, опосередкована). Статистично значущим цей вплив є для моторної і оперативної (емоційної, опосередкованої) пам’яті. Зареєстровано переважання позитивного впливу препарату дослідження порівняно з референтним препаратом.

Таким чином, з урахуванням наведених вище фактів отримано сумарний бал ефективності препарату серед пацієнтів, які брали участь у дослідженні: для групи І (Тіоцетам) — 2,56, для групи ІІ (Пірацетам) — 2,12.

Отже, за сумарними показниками ефективності Тіоцетам (АТ “Галичфарм”) є лікарським препаратом, який сприяє нормалізації показників когнітивних, мнестичних функцій, біоелектричної активності головного мозку в пацієнтів з дисциркуляторною енцефалопатією ІІ стадії на фоні атеросклерозу судин головного мозку.

Висновки

  • Лікарський препарат Тіоцетам (АТ “Галичфарм”) сприяє нормалізації показників когнітивних, мнестичних функцій, біоелектричної активності головного мозку в пацієнтів з дисциркуляторною енцефалопатією ІІ стадії на фоні атеросклерозу судин головного мозку.
  • Препарат Тіоцетам має добру переносимість.
  • Рекомендовано застосування препарату Тіоцетам у дозі 2 таблетки 3 рази на добу в лікуванні хворих з дисциркуляторною енцефалопатією ІІ стадії на фоні атеросклерозу судин головного мозку.

Література

  1. Davis P.H., Hachinski V. Epidemiology of cerebrovascular disease. // Neuroepidemiology: A Tribute to Bruce Schoenberg. — CRC Press. Inc., 1991. — P. 258-316.
  2. Волошин П.В., Міщенко Т.С. До питання про класифікацію судинних захворювань головного мозку // Укр. вісник психоневрол. — 2002. — Т. 10. — Вип. 2 (31). — С. 12–17.
  3. Бурцев Е.М. Дисциркуляторная (сосудистая) энцефалопатия // Журн. неврол. и псих. им. С. С. Корсакова. — 1998. — №1. — С. 45–48.
  4. Яхно Н.Н., Дамулин И.В. Дисциркуляторная (сосудистая) энцефалопатия // Рос. мед. журн. — 1999. — №5. — С. 41–43.
  5. Волошина Н.П. Дементирующие процессы головного мозга. — Харьков: Основа, 1997. — 181 с.