РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Аторвастатин* не впливає на антитромбоцитарну ефективність клопідогрелю, якщо їх призначають одночасно протягом 5 тижнів у пацієнтів з гострими коронарними синдромами

Скорочений виклад

J. V. Mitsios, A. I. Papathanasiou, F. I. Rodis et al.
Circulation 2004;109:1335-1338


*Препарат зареєстрований в Україні компанією “Пфайзер” під назвою ЛІПРИМАР.


Kлопідогрель — це пероральний препарат із групи тієнопіридинів, який метаболізується переважно печінкою і перетворюється в активний метаболіт, що селективно і незворотно інгібує агрегацію тромбоцитів, індуковану аденозин-5-дифосфатом (АДФ). Недавно було доведено, що за метаболізм і активацію клопідогрелю in vivo в основному відповідає цитохром Р-450 (ізоформа 3А4 ― CYP3A4). Kілька досліджень засвідчили, що клопідогрель знижує частоту тромбозів коронарних стентів і цей препарат схвалений для зниження частоти інфарктів міокарда, інсультів і судинної смерті у пацієнтів атеросклеротичним ураженням судин.

Пацієнтам із симптоматичною ішемічною хворобою серця (ІХС) і гіперхолестеринемією часто призначають клопідогрель разом із статином. Деякі статини (аторвастатин, ловастатин, симвастатин) метаболізуються in vivo переважно ферментом CYP3A4, тоді як інші не метаболізуються через систему цитохромів Р-450 (правастатин) або метаболізуються через інші ізоформи цитохрому Р-450 (флювастатин). У кількох недавніх дослідженнях вивчали можливу взаємодію статинів, які метаболізуються через CYP3A4, з антитромбоцитарною ефективністю клопідогрелю in vivo протягом перших днів сумісного призначення в пацієнтів, яким імплантували стенти в коронарні артерії. У цих дослідженнях отримано суперечливі результати, які свідчать про те, що статини або послаблюють, або не впливають на антитромбоцитарну ефективність клопідогрелю.

У цьому дослідженні ми оцінювали наслідки сумісного призначення аторвастатину і клопідогрелю протягом 5 тижнів у пацієнтів з першим епізодом гострого коронарного синдрому (ГKС) на антитромбоцитарну ефективність клопідогрелю. Ми вперше засвідчили, що аторвастатин не чинить суттєвого впливу на терапевтичну ефективність клопідогрелю, якщо обидва препарати призначають одночасно протягом 5 тижнів у пацієнтів з ГKС.

МЕТОДИ

Пацієнти

У дослідження включили 45 пацієнтів (середній вік 61 рік) з першим епізодом ГKС (біль у грудній клітці плюс зміни на ЕKГ і/або зростання біохімічних маркерів) і рівнями холестерину ЛПНГ >2,6 ммоль/л (визначали в межах 24 годин від початку симптомів). Жоден з пацієнтів не мав в анамнезі серцево-судинного захворювання і не отримував медикаменти перед виникненням ГKС. Після госпіталізації всі пацієнти отримали аспірин (100 мг). Пацієнтів рандомізували на отримання або 10 мг аторвастатину (n = 21), або 40 мг правастатину (n = 24) у межах 24 годин від надходження у стаціонар. У 30 пацієнтів, яким виконали черезшкірне коронарне втручання (ЧKВ) з імплантацією стента, розпочали терапію клопідогрелем (навантажувальна доза 375 мг за 6–12 годин до виконання ЧKВ, пісдя чого призначали 75 мг/день). П’ятнадцяти пацієнтам, які отримували аторвастатин (n = 8) або правастатин (n = 7) і відмовились від виконання ЧKВ, терапію клопідогрелем не призначали. У дослідження включили також 8 нормоліпідемічних пацієнтів (холестерин ЛПНГ <2,6 ммоль/л). Їм виконали ЧKВ з імплантацією стента і призначили лікування клопідогрелем, але без терапії статином (група клопідогрелю).

Лабораторні показники

Венозну кров для аналізу тромбоцитарної функції і ліпідів брали в межах 30 хвили після надходження у стаціонар і через 5 тижнів. Визначали агрегацію тромбоцитів під дією АДФ (2,5 і 10 мкмоль/л) чи пептиду-14, який активує тромбінові рецептори (TRAP-14, 10 мкмоль/л). Ступінь активації тромбоцитів також оцінювали, визначаючи поверхневу експресію Р-селектину (CD62р) і CD40L, індукованих АДФ чи TRAP-14 (для цього застосовували відповідні моноклональні антитіла). Активацію тромбоцитів in vivo також досліджували, визначаючи рівень у плазмі розчинного CD40L (sCD40L).

Визначали рівні ліпідів сироватки, біохімічні маркери функції печінки і м’язів.

Результати

Не було відмінностей у вихідних параметрах серед груп пацієнтів. Жоден з пацієнтів не отримував лікування препаратами, які могли б впливати на метаболізм цитохрому Р-450 чи на функцію тромбоцитів. Як показано в таблиці, вихідні параметри активації тромбоцитів не відрізнялись між групами. Призначення клопідогрелю протягом 5 тижнів суттєво послабило агрегацію тромбоцитів ex vivo під дією трьох різних концентрацій АДФ. Аналогічно клопідогрель пригнічував індуковану АДФ експресію Р-селектину і CD40L. Призначення клопідогрелю разом з аторвастатином чи правастатином пригнічувало індуковану АДФ активацію тромбоцитів до такого ж ступеня, як і у групі пацієнтів, що отримували тільки клопідогрель (табл.).

Таблиця 1. Параметри активації тромбоцитів у пацієнтів з гострим коронарним синдромом, яких лікують клопідогрелем і статинами

Параметр Kлопідогрель (n = 8) Kлопідогрель + Аторвастатин
(n = 13)
Kлопідогрель + Правастатин
(n = 17)
Вихідний рівень Після лікування Зміни,% Вихідний рівень Після лікування Зміни, % Вихідний рівень Після лікування Зміни, %
Максимальна агрегація,%
АДФ, 2 мкмоль/л 31±9 16±7* -52,1±5,9 29±10 13±7* -69,9±11,6 33±12 17±11* -66,5±14,3
АДФ, 5 мкмоль/л 50±8 26±10* -51,3±10,5 54±14 30±13* -60,5±14,4 55±13 32±12* -55,6±9,9
АДФ, 10 мкмоль/л 68±14 41±15** -42,5±11,7 63±18 37,3±18,6** -59,3±16,2 68±15 42±13** -46,4±16,2
TRAP-14, 10 мкмоль/л 53±12 51±14 -4,9±0,7 48±18 44,9±17,5 -6,9±0,9 50±20 47±25 -6,4±1,2
Експресія Р-селектину, СФІ
АДФ, 50 мкмоль/л 26,2±9,6 13,6±6,5*** -47,9±10,0 33,3±13,0 16,6±9,5*** -50,5±12,8 27,3±6,3 14,8±5,7** -45,6±13,0
TRAP-14, 50 мкмоль/л 58,0±16,4 52,5±18,0 -9,3±3,4 65,2±25,9 59,2±12,9 -9,1±2,5 66,6±22,8 60,9±21,9 -8,4±1,7
Експресія CD40L, СФІ
АДФ, 50 мкмоль/л 0,96±0,33 0,54±0,28**** –44,1±14,1 0,88±0,37 0,48±0,29**** -45,1±15,1 0,91±0,32 0,54±0,22**** -40,8±12,7
TRAP-14, 50 мкмоль/л 1,68±0,49 1,55±0,56 –7,4±3,2 1,74±0,39 1,63±0,56 -6,5±1,8 1,89±0,51 1,79±0,43 -5,6±1,5
SCD40L, нг/мл 8,51±3,22 7,98±2,65 -6,2±1.1 8,24±2,67 7,7±1,54 -6,6±2,0 7,92±3,12 7,46±2,39 -5,8±1,4

СФІ ― середня флюоресцентна інтенсивність.

*Р<0,01, **Р<0,02, ***Р<0,03 і Р<0,04 на противагу вихідним показникам.

Kлопідогрель не впливав на агрегацію тромбоцитів у відповідь до TRAP-14 чи на індуковану TRAP-14 поверхневу експресію Р-селектину і CD40L, хоча показники після лікування були нижчими, ніж вихідні (табл.). Подібні результати одержано в пацієнтів, які отримували клопідогрель з аторвастатином чи правастатином, а також у тих, яких лікували лише статином. І насамкінець, рівні sCD40L у плазмі після лікування, які використовували як маркер активації тромбоцитів in vivo, були нижчими, але суттєво не відрізнялись від вихідних показників у всіх групах пацієнтів (табл.).

Це дослідження також засвідчило, що сумісне призначення клопідогрелю з аторвастатином протягом 5 тижнів не впливало на гіполіпідемічні ефекти аторвастатину, аналогічні результати було отримано в пацієнтів, які приймали клопідогрель разом із правастатином. Важливо наголосити, що в жодного з наших пацієнтів не виявили підвищених рівнів у сироватці печінкових чи м’язових ферментів, або міозиту.

ОБГОВОРЕННЯ

Результати нашого дослідження свідчать, що одночасне призначення аторвастатину з клопідогрелем протягом 5 тижнів пацієнтам, які мають перший епізод гострого коронарного синдрому, не чинить суттєвого впливу на антитромбоцитарну активність клопідогрелю. Завдяки недавнім дослідженням отримано суперечливі результати стосовно того, що короткотривала терапія (1–8 днів) клопідогрелем у комбінації з ліпофільними статинами може послаблювати антитромбоцитарну ефективність клопідогрелю. Дані аналізу дослідження CREDO (Clopidogrel for Reduction of Events During Observation) засвідчили, що при одночасному призначенні клопідогрелю і статину не було негативного впливу на сукупну клінічну кінцеву точку на 28-й день чи через 1 рік. Аналогічно результати проспективного дослідження MITRA PLUS довели, що не було суттєвих відмінностей між терапією аторвастатином та іншими статинами протягом періоду спостереження 14 місяців стосовно клінічних наслідків (смертність та інсульт) у пацієнтів, які отримували клопідогрель. Не суперечачи процитованим дослідженням, результати нашого дослідження вперше продемонстрували, що лікування аторвастатином разом із клопідогрелем протягом 5 тижнів є настільки ж ефективним (стосовно функції тромбоцитів), як і при призначенні самого лише клопідогрелю або комбінації клопідогрель плюс гідрофільний правастатин. Загалом на підставі результатів усіх недавніх досліджень, у тому числі нашого, ми можемо зробити припущення, що хоча статини, які метаболізуються через CYP3A4, можуть впливати на антитромбоцитарну ефективність клопідогрелю в межах перших днів сумісного призначення, проте застосування цих ліків протягом більш тривалого періоду часу (4–5 тижнів чи довше) не чинить негативного впливу на функцію тромбоцитів і не впливає на клінічні наслідки.

Результати нашого дослідження доводять, що клопідогрель не впливає на гіполіпідемічну ефективність аторвастатину і, що найважливіше, у жодного нашого пацієнта не відзначено підвищення печінкових чи м’язових ферментів, що можна було б спостерігати у випадках конкурентного інгібування метаболізму аторвастатину, при чому виникала б висока концентрація цього статину в плазмі.

Отже, наше дослідження вперше засвідчило, що на терапевтичну ефективність клопідогрелю у пацієнтів з ГKС одночасне призначення аторвастатину протягом 5 тижнів суттєво не впливає. Крім того, клопідогрель не впливає на терапевтичну ефективність аторвастатину.

Чи пригнічує аторвастатин антитромбоцитарні ефекти клопідогрелю? Уже сформульоване,
але ще адекватно не перевірене наукове запитання

Скорочений виклад

V. L. Serebruany, S. R. Steinhubl, C. H. Hennekens

Стосовно антитромбоцитарної терапії рандомізовані дослідження і мета-аналізи цих досліджень свідчать про позитивний ефект клопідогрелю, який використовують як альтернативу або як доповнення до терапії аспірином у деяких пацієнтів високого ризику. Що стосується метаболічних шляхів клопідогрелю, активний метаболіт тіолу швидко і незворотно зв’язується з рецепторами АДФ тромбоцитів, таким чином пригнічуючи агрегацію тромбоцитів. Kлопідогрель (тієнопіридин) ― це блокатор АДФ-рецепторів тромбоцитів; відомо, що цей препарат корисний під час і після виконання стентування коронарних артерій. Kлопідогрель в основному метаболізується печінкою і при цьому утворюється активний метаболіт ― похідне тіолу. Результати досліджень засвідчили, що в оксидативний метаболізм клопідогрелю залучено кілька цитохромів.

У рандомізованих дослідженнях вторинної і первинної профілактики серцево-судинних захворювань та їх мета-аналізах статини знижували ризик інфаркту міокарда, інсульту і серцево-судинної смерті. Недавно у рандомізованому дослідженні пацієнтів, яким виконували черезшкірні коронарні втручання, статини засвідчили свою здатність знижувати частоту виникнення серйозних коронарних подій, особливо в підгрупах пацієнтів з діабетом і при багатосудинному ураженні. Згідно з сучасними рекомендаціями у цих пацієнтів треба знижувати рівень холестерину ЛПНГ до менш ніж 2,6 ммоль/л. Із п’яти статинів, наявних на ринку (аторвастатин, флювастатин, ловастатин, правастатин і симвастатин) чотири (аторвастатин, флювастатин, ловастатин і симвастатин) також метаболізуються через систему цитохрому Р450.

Таким чином, у пацієнтів, яким виконують коронарне стентування, як клопідогрель, так і статини, очевидно будуть сприяти зниженню частоти серцево-судинних ускладнень. У недавньому повідомленні було вказано на можливість того, що аторвастатин може пригнічувати здатність клопідогрелю впливати на тромбоцити. У згаданому дослідженні кількість пацієнтів була малою (n = 44), добір пацієнтів був нечітким і дані були ретроспективними і нерандомізованими. Проблемним було й те, що застосовували лише один метод для оцінки функції тромбоцитів. Крім того, дані з більшого ретроспективного дослідження PRONTO порівнювали інгібування тромбоцитів за допомогою клопідогрелю у 100 пацієнтів, яким виконували коронарні втручання і які також отримували статин. У цьому дослідженні не було виявлено ознак якоїсь специфічної негативної взаємодії між клопідогрелем і аторвастатином стосовно активності тромбоцитів. Аналіз засвідчив, що лише в 4 із 25 пацієнтів з групи аторвастатину не відбувалось адекватного пригнічення функції тромбоцитів на 2-й і 5-й день після лікування клопідогрелем і аспірином. Те ж саме виявили у 2 з 9 пацієнтів, які отримували флювастатин, і в 1 з 6 пацієнтів, які отримували правастатин (жоден з цих двох статинів не метаболізується через шлях цитохрому Р450 3A4. І, врешті-решт, що має більше відношення до цієї гіпотези, адекватного пригнічення функції тромбоцитів не виявили в 12 із 75 пацієнтів, які взагалі не отримували статину. Загалом приблизно у 20% пацієнтів клопідогрель не викликає глибокого інгібування функції тромбоцитів, і це не має жодного зв’язку з лікуванням статинами. Можна запропонувати гіпотезу, що в деяких пацієнтів ступінь активації тромбоцитів є настільки високим, що стандартне лікування є недостатнім для досягнення навіть помірного інгібування тромбоцитів. Ретроспективні дані з досліджень CAPRIE і CURE серед підгруп пацієнтів, які одночасно отримували клопідогрель і статини, не свідчать про якусь клінічно значущу негативну взаємодію.

Необхідні додаткові дані, особливо з проспективних досліджень, щоб перевірити гіпотезу потенційної взаємодії між клопідогрелем і статинами. Одним з таких досліджень є INTERACT, у ньому будуть у динаміці оцінювати різноманітні характеристики тромбоцитів.

Отже, на нинішній день гіпотеза потенційної взаємодії клопідогрелю з аторвастатином залишається лише науковою гіпотезою, яка буде перевірятись у майбутніх дослідженнях. Нині ж клініцисти повинні при показаннях застосовувати обидва препарати, як окремо, так і в комбінації, доки не з’являться достатні дані, які б спонукали змінити клінічну практику.

Підготував Володимир Павлюк