РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

ВПЛИВ СТАТИНІВ НА ПРОТИВАГУ НЕЛІКОВАНІЙ ДИСЛІПІДЕМІЇ НА НИРКОВУ ФУНКЦІЮ В ПАЦІЄНТІВ З ІШЕМІЧНОЮ ХВОРОБОЮ СЕРЦЯ.
АНАЛІЗ У ПІДГРУПАХ З ДОСЛІДЖЕННЯ GREACE*

(GREek Atorvastatin and Coronary heart disease Evaluation study)

Скорочений виклад

V. G. Athyros, D. P. Mikhailidis, A. A. Papageorgiou et al.
J Clin Pathol 2004;57:728-734


*Скорочений виклад результатів дослідження GREACE опубліковано в журналі "Медицина світу", 2002; т. XIII, ч. З, с. 139-144


Недавно було повідомлено, що при дослідженні 4483 явно здорових чоловіків із вихідним рівнем креатиніну сироватки <115 мкмоль/л, які брали участь у дослідженні здоров’я лікарів, особи з низьким рівнем холестерину ліпопротеїнів високої густини (ЛПВГ) і високим рівнем холестерину не-ЛПВГ мали подвійний ризик виникнення ниркової недостатності під час тривалого спостереження в динаміці після того, як було виконано корекцію за іншими факторами ризику. Хоча дослідження на тваринних моделях засвідчили позитивний ефект зниження ліпідів на прогресування ниркового захворювання, результати досліджень у людей є не такими чіткими, оскільки більшість контрольованих досліджень були надто малими, щоб зробити остаточний висновок. Гельсінкське дослідження серця (дослідження первинної профілактики) було першим дослідженням, в якому оцінювали виживання при застосуванні гіполіпідемічного лікування і вплив цього лікування на функцію нирок. Автори повідомили, що дисліпідемія підвищувала рівень креатиніну сироватки в пацієнтів з нормальною вихідною функцією нирок як у групі плацебо, так і групі гемфіброзилу, з чого зробили припущення, що лікування фібратом не запобігало погіршенню функції нирок.

Недавно опублікований аналіз у підгрупах з дослідження HPS стосовно учасників з діабетом засвідчив, що нескориговані концентрації креатиніну сироватки зростали в усіх пацієнтів, як з діабетом, так і без нього, протягом періоду спостереження 4,6 року. Однак лікування симвастатином у дозі 40 мг/день суттєво знизило швидкість зростання креатиніну сироватки як у пацієнтів з діабетом, так і без нього.

Дослідження GREACE (Greek atorvastatin and coronary heart disease evaluation study) було проспективним, рандомізованим, відкритим дослідженням вторинної профілактики ІХС, в якому було зроблено припущення, що структуроване лікування дисліпідемії з титруванням дози аторвастатину** може дати змогу досягти цільових рівнів холестерину відповідно до Національної освітньої програми з холестерину (НОПХ) і забезпечити суттєве зниження захворюваності і смертності порівняно зі стандартною медичною допомогою.


**В Україні препарат зареєстрований компанією "Пфайзер" під назвою ЛІПРИМАР.


У цьому аналізі в підгрупах з дослідження GREACE ми повідомляємо про довготермінові ефекти структурованого лікування на противагу стандартному, а також ефекти статину на противагу незастосуванню гіполіпідемічних медикаментів (аналіз на основі лікування) на показники кліренсу креатиніну (КлКр).

МЕТОДИ

Дизайн дослідження, пацієнти і методи

Залучені в дослідження пацієнти були чоловіками (78%) і жінками (22%) із встановленим діагнозом ІХС і віком менше 75 років. їх рівні холестерину ліпопротеїнів низької густини (ЛПНГ) і тригліцеридів сироватки повинні були бути відповідно >2,6 ммоль/л і <4,5 ммоль/л. Пацієнтів рандомізували або у групу структурованого лікування, або у групу стандартного лікування. У групі структурованого лікування стартова доза аторвастатину була 10 мг/день. Пацієнтів обстежували кожні 6 тижнів і при необхідності дозу титрували до 80 мг/день, щоб досягти цільового рівня холестерину ЛПНГ (<2,6 ммоль/л). Пацієнти у групі стандартного лікування отримували лікування, призначене їхнім лікарем. Пацієнтам з групи стандартного лікування не забороняли призначати аторвастатин та інші статини. Після титрування дози аторвастатину за пацієнтами стежили в середньому три роки, візити до клініки відбувались кожні 6 місяців. Нормальними коливаннями креатиніну сироватки вважались 55–115 мкмоль/л. Кліренс креатиніну розраховували з показників креатиніну сироватки за допомогою формули Cockroft-Gault.

Кінцеві точки

Первинними кінцевими точками були смертність від усіх причин і коронарна смертність, коронарна захворюваність (нефатальний ІМ, реваскуляризація, нестабільна стенокардія і застійна серцева недостатність), а також інсульт. Також застосовували композитну кінцеву точку, яка включала всі первинні кінцеві точки (усі коронарні події плюс інсульт). Вторинними кінцевими точками були безпека й ефективність довготривалого лікування аторвастатином, ефективність структурованого лікування стосовно затрат коштів і оцінка співвідношення між факторами ризику ІХС і клінічними наслідками. Теперішній аналіз є апостеріорним і базується на показнику креатиніну сироватки.

РЕЗУЛЬТАТИ

Лікування гіполіпідемічним засобом і його ефект на профіль ліпідів

Ці дані вже були докладно опубліковані. Якщо сказати коротко, то у групі структурованого лікування усі пацієнти (п = 800) отримували аторвастатин. Після титрування пацієнти з групи аторвастатину отримували такі дози: 4% (31 пацієнт) — 10 мг/день; 82% (657 пацієнтів) — 20 мг/день; 11% (87 пацієнтів) — 40 мг/день і 3% (25 пацієнтів) — 80 мг/день. Середня доза була 24 мг/день. У групі структурованого лікування 95% пацієнтів (n = 759) мали середні показники холестерину ЛПНГ <2,6 ммоль/л після завершення періоду титрування (середня зміна: –46%). Середнє зниження тригліцеридів було 31% і холестерину не-ЛПВГ 44%. Середнє зростання холестерину ЛПВГ було 7%. У групі стандартного лікування лише 25% (n = 211) пацієнтів отримували гіполіпідемічне лікування. Лише 3% пацієнтів з групи стандартного лікування досягли цільових рівнів холестерину ЛПНГ.

Кінцеві точки

Протягом трьох років спостереження було зареєстровано 292 пов’язані з ІХС події у 1600 пацієнтів: 196 пацієнтів (24,5%) з групи стандартного лікування мали повторну ішемічну подію або померли порівняно з 96 (12%) пацієнтами з групи аторвастатину. Порівняно із стандартним лікуванням структуроване лікування знизило загальну смертність на 43% (р = 0,0021), коронарну смертність на 47% (р = 0,0017), коронарну захворюваність на 54% (р < 0,0001) та інсульти на 47% (р = 0,034).

Вихідні показники функції нирок

Відповідно до рекомендацій хронічне захворювання нирок визначають за наявністю чи відсутністю пошкодження нирок і функцією нирок, незалежно від діагнозу. Серед пацієнтів із хронічним захворюванням нирок на основі швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) описують 5 стадій погіршення функції нирок. Стадія 1 асоціюється з пошкодженням нирок, але нормальною ШКФ (>90 мл/хв.), стадія 2 з пошкодженням нирок і помірно зниженою ШКФ (60–89 мл/хв.), стадія 3 із середнім ступенем зниження ШКФ (30–59 мл/хв.), стадія 4 із вираженим зниженням ШКФ (15–29 мл/хв.) і стадія 5, або ниркова недостатність з ШКФ менше 15 мл/хв. Відповідно до цієї класифікації 642 пацієнти мали першу, 864 — другу і 94 — третю стадію порушення функції нирок. Ці пацієнти були рівномірно розподілені між групами лікування.

Ефект дисліпідемії і лікування статином на кліренс креатиніну (аналіз, що базується на призначеному лікуванні)

Відсутність лікування статином

У групі стандартного лікування 687 пацієнтів не отримували довготривалого гіполіпідемічного лікування. Ці пацієнти засвідчили середнє зниження кліренсу креатиніну 5,3% (р < 0,0001; табл. 1 і рис. 1). На момент рандомізації не було суттєвих відмінностей стосовно факторів ризику ІХС між цими пацієнтами і пацієнтами з групи структурованого лікування (аторвастатин). Ті 17 пацієнтів, які у групі структурованого лікування припинили прийом аторвастатину з різних причин, мали зниження КлКр на 4,9% (р = 0,02; табл. 1 і рис. 1).

img 1

Таблиця. Вихідний кліренс креатиніну і кліренс через 48 місяців дослідження удвох групах лікування відповідно до призначення гіполіпідемічного засобу (аналіз на основі лікування)

Вихідний 48-й місяць Показник р
Стандартне лікування, немає статину (n = 703) 77(10) 72(12) –5,3% <0,0001
Стандартне лікування, є статин (n = 97) 78(12) 82(8) +4,9% 0,003
Структуроване лікування, немає аторвастатину (n = 17) 76(9) 73(9) –4,9% 0,02
Структуроване лікування, є аторвастатин (n = 783) 76(13) 84(3) +12% <0,0001

Лікування статином

У групі стандартного лікування симвастатин застосовували у 41 пацієнта (5%, середня доза 20 мг/день), це лікування викликало зростання КлКр на 5,2%; аторвастатин застосовували у 25 пацієнтів (3%, середня доза 15 мг/день), зростання КлКр на 8,1% (р = 0,0003); правастатин застосовували у 23 пацієнтів (3%, середня доза 24 мг/день) і флювастатин у 8 пацієнтів (1%, середня доза 40 мг/день), останні два препарати не супроводжувались суттєвим зростанням КлКр (відповідно 2,4% і 1,8%). Загальний ефект на кліренс креатиніну в лікованих статинами пацієнтів (n = 96) був 5% (р = 0,003; табл. 1 і рис. 1). У групі структурованого лікування 783 пацієнти були на довготривалому лікуванні аторвастатином (середня доза 24 мг/день) і засвідчили середнє зростання КлКр на 12% (р < 0,0001; табл. 1 і рис. 1). Це зростання залежало від вихідних показників КлКр. Так, пацієнти з вихідними показниками ШКФ < 77 мл/хв. засвідчили середнє зростання КлКр на 15,4%, тоді як пацієнти з ШКФ > 77 мл/хв. — середнє зростання КлКр на 3,1%. Таким чином, найбільший ефект було виявлено у пацієнтів з ранньою стадією дисфункції нирок. Пацієнти, що отримували вищі дози аторвастатину (40–80 мг/день; n = 112), засвідчили більше зростання КлКр, ніж ті, що отримували нижчі дози (10–20 мг/день; п = 688): відповідно 13,8% на противагу 10,9% (р = 0,001).

Зміни показників кліренсу креатиніну у групах структурованого і стандартного лікування

Група стандартного лікування

Середній вихідний показник КлКр був 77 ± 12 мл/хв. і до кінця дослідження він знизився до 74 ± 11 мл/хв. (–4,4%; р = 0,002).

Група структурованого лікування

Середній вихідний показник кліренсу креатиніну був 76 ± 13 мл/хв. і до кінця дослідження він зріс до 84 ± 8 мл/хв. (+11,6%; р < 0,0001).

Зв’язок між кліренсом креатиніну і клінічними наслідками

Багатофакторний аналіз пов’язаних з ІХС подій, виконаний в усіх пацієнтів, виявив співвідношення ризику (СР) 1,10 (95% ДІ, 1,03 до 1,21; р = 0,01) для кожних 5% зниження КлКр і СР 1,18 (95% ДІ, 1,09 до 1,29; p< 0,001) для кожних 10% зниження КлКр. І навпаки, багатофакторний аналіз пов’язаних з ІХС подій виявив СР 0,84 (95% ДІ, 0,73 до 0,95; р = 0,003) для кожних 5% зростання КлКр і СР 0,73 (95% ДІ, 0,64 до 0,82; р < 0,001) для кожних 10% зростання КлКр.

Обговорення

Проведене нами дослідження підтверджує, що ниркова функція знижується, про що свідчить суттєве зниження показників кліренсу креатиніну, протягом періоду трьох років у дисліпідемічних пацієнтів з ІХС і нормальною вихідною функцією нирок, якщо ці пацієнти не отримують лікування статином. Мало того, лікування статином не лише запобігає цьому погіршенню функції нирок, але воно суттєво збільшує КлКр в цих пацієнтів. Найбільшу користь ми виявили в тих пацієнтів, які мали ранню стадію дисфункції нирок.

У Гельсінкському дослідженні серця виявили середнє зростання креатиніну сироватки на 3% протягом 5 років спостереження (як у групі плацебо, так і групі гемфіброзилу). Це було дослідження первинної профілактики, тому зниження функції нирок могло бути повільнішим. Дисліпідемія і гіпертензія прискорюють такі зміни. Ефективне лікування в наших пацієнтів двох факторів ризику погіршення функції нирок (гіпертензії і дисліпідемії) може пояснити зниження креатиніну сироватки і відповідне зростання кліренсу креатиніну. Ефективне лікування лише високого AT протягом трьох років могло би пояснити лише стабілізацію показників КлКр, але не їх суттєве зростання. По-перше, 17 пацієнтів з групи структурованого лікування, які припинили прийом аторвастатину з різних причин, а також пацієнти з групи стандартного лікування, які не отримували статин (п = 687), мали суттєве зниження (порівняно з вихідним рівнем) КлКр відповідно на 4,9% і 5,3% до кінця дослідження (рис. 1), незважаючи на подібні показники систолічного і діастолічного AT у пацієнтів, лікованих статином. По-друге, зростання КлКр виявили у пацієнтів з групи структурованого лікування, які мали низькі вихідні показники КлКр, незважаючи на той факт, що вони мали подібні показники систолічного і діастолічного AT до пацієнтів з високим вихідним рівнем КлКр. По-третє, зниження КлКр було більш вираженим у пацієнтів з групи стандартного лікування, що мали низький вихідний рівень КлКр, незважаючи на той факт, що вони мали подібні показники систолічного і діастолічного AT до пацієнтів з високим вихідним рівнем КлКр. Крім того, у дослідженні LIFE було засвідчено, що протягом дослідження креатинін сироватки зріс на 13% в обох групах лікування, незважаючи на ефективний контроль AT.

Чим нижчим був вихідний рівень КлКр у групі структурованого лікування, тим більшим було його зростання після лікування статином. З цих даних можна зробити припущення, що це було прямим ефектом аторвастатину на функцію нирок, оскільки зростання КлКр вже проявилось на шостому тижні лікування. Мало того, у пацієнтів, які припинили прийом аторвастатину (з будь-яких причин), КлКр повернувся до попередніх показників у межах 4-х тижнів, хоча інші види лікування продовжувались. Збільшення показників КлКр поступово ставало більш вираженим після шести тижнів лікування. Є три можливі пояснення цього. По-перше, вплив аторвастатину може бути залежним від дози. Наші дані свідчать, що вищі дози аторвастатину більше підвищують КлКр, ніж нижчі дози. По-друге, поступове поліпшення ліпідного профілю протягом періоду титрування, оскільки доза аторвастатину збільшується, може бути ще одним імовірним поясненням. По-третє, пацієнти з групи структурованого лікування мали менше повторних ішемічних подій протягом періоду спостереження, тому в них була ліпша систолічна функція серця і, відповідно, нирковий кровоплин.

Раннє зростання кліренсу креатиніну у групі структурованого лікування, імовірно, пов’язане з впливом статинів на ендотелій-залежну вазодилятацію. Добре відомо, що статини мають позитивний ефект на ендотеліальну вазомоторну функцію. Справді, через короткий проміжок часу після початку терапії статином у дослідженнях документували поліпшення перфузії міокарда і поліпшений коронарний кровоплин. Тому цілком імовірно, що поліпшується й нирковий кровоплин. Малоймовірно, що через шість тижнів лікування вже відбудеться регресія атероматозного стенозу ниркової артерії, регрес гіперплазії інтими в дугоподібних артеріях нирок або реверсія гіалінового артеріосклерозу в аферентних артеріолах. Однак ці ефекти можуть відігравати роль у подальшому підвищенні кліренсу креатиніну протягом трирічного періоду спостереження. Також було зроблено припущення, що дисліпідемія сама по собі є важливим агравуючим фактором дисфункції нирок у пацієнтів з діабетом і гіпертензією. У дослідженні GREACE 20% пацієнтів мали діабет і 40% — артеріальну гіпертензію. Високий рівень холестерину в сироватці має подібну дію на гломерулярні мезангіальні клітини й ендотеліальні клітини. Це виглядає аналогічним процесу атеросклерозу, оскільки мезангіальні клітини мають місця зв’язування для ЛПНГ і окислених ЛПНГ, сприяють залученню макрофагів і секретують фактори проліферації. Клінічні й експериментальні дослідження засвідчили роль ліпідів і ліпопротеїнів у зниженні ниркової функції з наголосом на гломерулосклерозі. Було доведено, що статини мають захисний ефект на функцію нирок, зменшуючи ліпідний внесок у процес гломерулосклерозу, протидіючи інфільтрації нйтрофілів і макрофагів, стимулюючи синтез інтерлейкіну 6 і виділення оксиду азоту ендотелієм. Тобто можна припустити, що захисний вплив на функцію нирок мають як плейотропні ефекти аторвастатину, так і поліпшення ліпідного профілю.

Вірогідно, зниження показників креатиніну сироватки можна спостерігати лише при суттєвому зниженні холестерину ЛПНГ (у дослідженні HPS симвастатин лише сповільнив темпи зростання цього показника). У дослідженні GREACE середнє зниження холестерину ЛПНГ було 2,0 ммоль/л, тоді як у дослідженні HPS він знизився лише на 1,0 ммоль/л. Вихідні показники холестерину ЛПВГ, ще однієї важливої детермінанти погіршення функції нирок, були низькими в обох групах лікування дослідження GREACE (1 ммоль/л). У групі структурованого лікування холестерин ЛПВГ зріс суттєво — до 1,1 ммоль/л (7%, р<0,001). Це зростання було аналогічним тому, якого досягли в дослідженні HPS при лікуванні симвастатином. Тому відмінності між ефектами на ниркову функцію при лікуванні статином у дослідженнях HPS і GREACE в основному можна пояснити більш вираженим зниженням холестерину ЛПНГ і холестерину не-ЛПВГ у дослідженні GREACE, оскільки вплив статинів в обох дослідженнях на холестерин ЛПВГ був подібним.

У групі стандартного лікування 12% пацієнтів (n = 97) також отримували тривале лікування статином. У цих пацієнтів також виявили зростання кліренсу креатиніну, але менш виражене, ніж у пацієнтів з групи структурованого лікування (4,9% на противагу 12%).

Низький показник КлКр (і, відповідно, високий показник креатиніну сироватки) може бути постійним фактором ризику навіть у нормальних межах коливань. Імовірно, що до показника креатиніну сироватки можна застосувати принцип "чим нижче, тим ліпше", аналогічно як і до холестерину ЛПНГ і систолічного AT. Цю гіпотезу підтримують дані недавнього обсерваційного дослідження. Воно засвідчило, що вищі концентрації креатиніну сироватки, переважно у межах нормальних коливань (середні квартильні показники були 84, 94, 104 і 120 мкмоль/л), були сильним і незалежним предиктором ускладнень ІХС та інсульту після першого ІМ (за 2677 пацієнтами стежили в середньому 3,4 року).

Наше дослідження має кілька обмежень. Потенційний вплив аторвастатину на функцію нирок необхідно буде дослідити більш екстенсивно із застосуванням специфічніших тестів. Дослідження GREACE не було подвійним сліпим і плацебо-контрольованим через етичні і практичні міркування. Це не спонсороване дослідження не могло мати інший дизайн, оскільки основним завданням було оцінити клінічні переваги досягнення цільових рівнів холестерину ЛПНГ порівняно з лікуванням пацієнтів, яке вони отримують у реальній клінічній практиці.

Висновки

У дисліпідемічних пацієнтів з ІХС, які мають нормальну вихідну функцію нирок, протягом певного часу відбувається зниження кліренсу креатиніну, що ще більше підвищує ризик клінічних подій, пов’язаних з атеросклеротичним серцево-судинним захворюванням.

У пацієнтів, які отримують тривале агресивне лікування статином, відбувається суттєве зростання кліренсу креатиніну, що робить свій внесок у зниження ризику клінічних подій. Запобігання додатковому фактору ризику ІХС, такому як ниркова недостатність, може бути корисним у пацієнтів з діагностованою ІХС. Ураження нирок і ІХС можуть прогресувати паралельно. Аналогічне лікування (наприклад, статинами) може бути корисним як для серця, так і для нирок.

Підготував Володимир Павлюк