Обстеження дитини з пурпурою

Скорочений виклад

A. K. C. Leung, Ka Wah Chan
Am Fam Physician 2001;64:419-28

Пурпура виникає внаслідок екстравазації крові з судинного русла в шкіру або слизові, тому ділянки пурпури не бліднуть при натисканні. Залежно від розміру ураження розрізняють петехії (точкоподібні крововиливи діаметром менш як 2 мм), власне пурпуру (від 2 мм до 1 см) та екхімози (більш як 1 см). Хоча пурпура не становить небезпеки для життя, вона може бути симптомом серйозного первинного захворювання. У цій статті розглянуто етіологію пурпури в дітей та запропоновано алгоритм відповідного обстеження.

Гемостаз у нормі

У нормі механізми гемостазу включають судинну реакцію, утворення тромбоцитарного тромбу та активацію факторів згортання крові з утворенням фібрину для стабілізації тромбоцитарного тромбу.

Після ушкодження судини відразу виникає вазоконстрикція та ретракція, зменшуючи кровоплин до ушкодженої ділянки. З ендотеліальних клітин виділяється VIII фактор фон Віллєбранда (фактор VIII-vWF) та з’єднується з оголеним колагеновим матриксом. За сприяння фактору VIII-vWF тромбоцити прикріплюються до ендотеліоцитів ушкодженої судинної стінки та, реагуючи на оголений субендотеліальний колаген, виділяють АДФ та тромбоксан A2. Ці речовини зумовлюють подальшу агрегацію тромбоцитів та утворення тромбоцитарного тромбу, який і забезпечує первинний гемостаз.

Механізми вторинного гемостазу включають ланцюг послідовних ферментних реакцій за участю різних факторів згортання крові, які призводять до утворення згустка фібрину. Внутрішній механізм активується оголеним колагеном, а зовнішній — тканинним тромбопластином.

Цілісність судинного русла залежить від трьох взаємопов’язаних компонентів: тромбоцитів, факторів згортання крові та кровоносних судин. Тип кровотечі до певної міри залежить від дефекту окремого компонента гемостазу: дисфункція тромбоцитів, як звичайно, проявляється петехіями, кровотечею зі слизових (“мокра пурпура”) або рідше — крововиливами в ЦНС; патологія факторів згортання крові призводить до екхімозів або гемартрозів; патологія судин зумовлює пурпуру, яку можна пропальпувати.

Патологія тромбоцитів

Проста пурпура дуже характерна для якісної або кількісної патології тромбоцитів.

Тромбоцитопенія

Тромбоцитопенія може зумовлюватися підвищеним руйнуванням, зменшенням синтезу або депонуванням тромбоцитів.

Підвищене руйнування тромбоцитів найчастіше спричиняється імунною тромбоцитопенією. Ідіопатична (імунна) тромбоцитопенічна пурпура (ІТП) — найчастіша причина тромбоцитопенії в дітей. Ця пурпура зумовлюється появою аутоантитіл класу IgG до антигенів мембрани тромбоцитів унаслідок незбалансованої відповіді організму на інфекцію або аутоімунної реакції. Характерні прояви — раптова поява синців, пурпури, кровотечі із слизових та петехій у дитини, яка більше ні на що не скаржиться. В анамнезі часто можна виявити нещодавно перенесену вірусну інфекцію, особливо верхніх дихальних шляхів. Пік захворюваності припадає на 2–4-річний вік, представники обох статей хворіють однаково часто. Характерна відсутність гарячки, летаргії, схуднення, болю в кістках та суглобах, блідості, лімфаденопатії та гепатоспленомегалії (у 5–10% дітей буває мінімальна спленомегалія). ІТП триває тимчасово, 80–90% дітей одужують протягом 6–12 місяців, звичайно в межах кількох тижнів. Хронічна ІТП частіше трапляється в дівчаток підліткового віку та дітей з первинними імунними захворюваннями і розвивається більш поступово.

Пеніцилін, вальпроїкова кислота, хінідин, сульфаніламіди, циметидин та гепарин можуть взаємодіяти як гаптени з антигенами мембрани тромбоцитів, викликаючи імунну тромбоцитопенію.

Імунна тромбоцитопенія, зумовлена руйнуванням тромбоцитів імунною системою, буває рідкісним симптомом ВІЛ, цитомегаловірусу та герпетичної інфекції, трапляється приблизно в 10% пацієнтів з системним червоним вовчаком; часом тромбоцитопенія може бути єдиним симптомом захворювання.

Посттрансфузійна пурпура характеризується раптовою появою тромбоцитопенії приблизно через 5–14 днів після трансфузії. Попередні трансфузії можуть сенсибілізувати пацієнтів до чужорідних тромбоцитарних антигенів.

Неонатальна ізоімунна (алоімунна) тромбоцитопенія виникає тоді, коли в матері з’являються алоантитіла на антиген тромбоцитів плода (найчастіше P1^A1), відсутній на тромбоцитах матері. Ці антитіла класу IgG проникають через плаценту та викликають тромбоцитопенію у плода. Ця патологія найчастіше трапляється в P1^A1-негативних жінок, попередньо сенсибілізованих до P1^A1-позитивних тромбоцитів.

Неонатальна аутоімунна тромбоцитопенія може бути викликана ідіопатичною тромбоцитопенічною пурпурою, системним червоним вовчаком або медикаментозною імунною пурпурою, коли материнська антитіла проникають через плаценту, зв’язуються з тромбоцитами плода та руйнують їх.

Неімунна тромбоцитопенія буває при гемолітично-уремічному синдромі, тромботичній тромбоцитопенічній пурпурі або ДВЗ.

Гемолітично-уремічний синдром характеризується тріадою: мікроангіопатичною гемолітичною анемією, тромбоцитопенією та гострим ураженням нирок. Цей синдром найчастіше пов’язаний з Escherichia coli O157:H7, яка виділяє вероцитотоксин. Спочатку відбувається ушкодження ендотелію токсинами, після чого в мікроциркуляторному руслі нирок відкладається фібрин і руйнуються еритроцити та тромбоцити. Пошкоджені ендотеліоцити виділяють речовини, які сприяють агрегації тромбоцитів та мають вазоактивну дію, внаслідок чого утворюються тромбоцитарні тромби.

При гемолітично-уремічному синдромі тромбоцитопенія також може виникати внаслідок руйнування або підвищеного споживання тромбоцитів, їх агрегації в нирках, депонування в печінці чи селезінці або комбінації цих факторів. Тромбоцити, які залишаються в циркуляторному руслі, виглядають “виснаженими” і циркулюють у дегранульованій формі, без нуклеотиду та вмісту гранул. Функціонально такі тромбоцити проявляють знижену здатність до агрегації.

Для тромботичної тромбоцитопенічної пурпури та гемолітично-уремічного синдрому характерні подібні клінічні та лабораторні ознаки, проте перше захворювання частіше трапляється у дорослих, а неврологічні симптоми більш виражені, ніж ниркові.

ДВЗ-синдром може виникати внаслідок важкого сепсису, переливання несумісної крові, укусу змії, гігантської гемангіоми або злоякісного захворювання та характеризується генералізованою активацією плазмових шляхів згортання крові в судинах малого калібру з утворенням фібрину та споживанням всіх факторів згортання крові та тромбоцитів. Діти з ДВЗ-синдромом перебувають у важкому стані, у них виявляють масивні пурпурні ураження та петехії, а також множинні вогнища крововиливів.

Блискавична пурпура — гострий, часто летальний синдром дисемінованої внутрішньосудинної коагулопатії, виникає внаслідок важкої бактеріальної інфекції (особливо менінгококової) або дефіциту білків C чи S. Ушкодження шкіри швидко прогресують, характеризуються тромбозом дрібних судин у дермі, який урешті-решт призводить до периваскулярних крововиливів та некротичної гангрени з мінімальним запаленням.

Зниження синтезу тромбоцитів трапляється при деяких рідкісних спадкових синдромах.

TAR-синдром (тромбоцитопенія з відсутністю променевих кісток) успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Пурпура може виникнути протягом перших кількох днів життя або через кілька тижнів.

Анемія Фанконі — аутосомно-рецесивне захворювання — характеризується панцитопенією, гіперпігментацією та плямами café au lait ², низькою статурою, аномаліями м’язово-скелетної та сечостатевої систем. Хоча це вроджене захворювання, гематологічні прояви часто виникають лише в 2–3-річному віці.

• ² Пігментовані макули специфічного світло-коричневого кольору, подібного на колір кави з молоком. (Прим. перекл.)

Синдром Віскотта-Олдріча успадковується за рецесивним типом, пов’язаним з Х-хромосомою, і проявляється мікротромбоцитопенією, екземою та рецидивними інфекціями внаслідок імунодефіциту. Тромбоцитопенія виникає внаслідок порушення синтезу тромбоцитів, незважаючи на адекватну кількість мегакаріоцитів у кістковому мозку.

Вроджена амегакаріобластична тромбоцитопенія — рідкісна причина тромбоцитопенії в неонатальному періоді, успадковується за аутосомно-домінантним або рецесивним типом. У деяких дітей це захворювання виникає внаслідок дефіциту тромбопоетину.

До набутих причин зниження синтезу тромбоцитів належать інфекції, злоякісні захворювання та дія ліків, які пригнічують синтез мегакаріоцитів (алкілюючих препаратів, антиметаболітів, протисудомних, хлортіазидових діуретиків та естрогенів).

Тромбоцитопенія, зумовлена пригніченням функції кісткового мозку, є частим ускладненням вірусних та бактеріальних інфекцій, особливо септицемії. Внутрішньоутробне інфікування так званими TORCH-мікроорганізмами (токсоплазмоз, краснуха, цитомегаловірус, вірус простого герпесу та іншими вірусами) в неонатальному періоді може призводити до тромбоцитопенії.

У хворих з лейкозом, гістіоцитозом, хворобами накопичення, нейробластомою, мієлофіброзом та гранульоматозом тромбоцитопенію може викликати інфільтрація кісткового мозку. При остеопетрозі простір кісткового мозку заміщується справжньою кістковою тканиною.

Депонування тромбоцитів. Спленомегалія або гігантська гемангіома можуть спричинювати тромбоцитопенію внаслідок депонування тромбоцитів. У нормі приблизно третина загальної кількості тромбоцитів перебуває в селезінці. Депонування тромбоцитів у збільшеній селезінці незалежно від етіології може призводити до легкої тромбоцитопенії. Іноді також може відбуватися прискорене руйнування тромбоцитів.

Поєднання тромбоцитопенії та гігантської гемангіоми називають синдромом Казабаха-Мерітта. Окрім депонування тромбоцитів, також виявляють споживання факторів згортання крові та підвищення рівня продуктів деградації фібрину.

ПОРУШЕННЯ ФУНКЦІЇ ТРОМБОЦИТІВ

Вроджені захворювання. Тромбастенія Гланцманна — аутосомно-рецесивне захворювання, зумовлене дефіцитом глікопротеїнів IIb та IIIa на мембрані тромбоцитів, унаслідок чого порушується зв’язування фібриногену з тромбоцитами та знижується агрегація тромбоцитів під дією всіх стимуляторів, крім ристоцетину.

Хвороба Бернарда-Сульє — також аутосомно-рецесивне захворювання, при якому наявний дефіцит глікопротеїну Ib на мембрані тромбоцитів і X та V факторів згортання крові. У хворих виявляють великі тромбоцити та знижену агрегацію тромбоцитів під впливом ристоцетину.

Тромбоцитопатії недостатнього пулу накопичення — дефіцит у тромбоцитах щільних гранул, α-гранул або обох їх видів, унаслідок чого порушується виділення АДФ та серотоніну.

Набуті захворювання. Такі препарати, як аспірин, можуть пригнічувати простагландинсинтетазу і таким чином запобігати виділенню ендогенного АДФ та тромбоксану A ₂ — медіаторів, необхідних для агрегації тромбоцитів. Функцію тромбоцитів також можуть порушувати фуросемід, нітрофурани, гепарин, симпатоблокатори, клофібрат та деякі НСПЗП.

У хворих з уремією спостерігається знижена здатність тромбоцитів до адгезії внаслідок дії неспецифічного інгібітору або підвищеної протеолітичної активності циркулюючої крові, що призводить до підвищення катаболізму фактору фон Віллєбранда. У хворих з хронічними захворюваннями печінки описано дефіцит факторів згортання крові та різноманітні порушення функції тромбоцитів. Порушення фібринолізу та накопичення продуктів деградації фібриногену можуть пригнічувати агрегацію тромбоцитів.

Дефіцит факторів згортання крові

Пурпура може бути проявом вродженого або набутого дефіциту факторів згортання крові.

Описано вроджений дефіцит майже всіх факторів згортання крові, проте більшість із них рідкісні. Найчастіше трапляються дефіцит VIII, IX факторів та хвороба фон Віллєбранда. Дефіцит VIII та IX факторів згортання (гемофілія A і B) успадковуються за рецесивним типом, пов’язаним з Х-хромосомою. У хворих з дефіцитом цих факторів згортання часто трапляються спонтанні гемартрози. I та II типи хвороби фон Віллєбранда — аутосомно-домінантні, а III тип — аутосомно-рецесивний. Найчастіше трапляється І тип хвороби. Важкість хвороби буває різною, результати лабораторних тестів у кожного хворого з часом можуть змінюватися.

Набутий дефіцит факторів згортання крові виникає внаслідок ДВЗ-синдрому, циркулюючих антикоагулянтів, хвороб печінки, дефіциту вітаміну К або уремії.

Судинні фактори

Вроджені причини

Вроджена геморагічна телеангіектазія — аутосомно-домінантне захворювання — характеризується розвитком ламких телеангіектазій на шкірі та слизових. Поганий гемостаз зумовлений недостатністю м’язових або сполучнотканинних елементів судинної стінки. Найчастіші симптоми — носові кровотечі та пурпура.

Синдром Елерса-Данло — група генетично гетерогенних захворювань сполучної тканини — характеризується підвищеною еластичністю шкіри, надмірною рухливістю суглобів та ламкістю кровоносних судин шкіри. IV тип цього синдрому зумовлений дефіцитом гідроксилізину в колагені та проявляється екхімозами.

Набуті причини

Набуті причини васкулярної пурпури включають пурпуру Шенляйна-Геноха, інфекції, механічні та психогенні причини.

Пурпура Шенляйна-Геноха — системний васкуліт дрібних судин, опоседкований IgA. Це найчастіша форма васкуліту в дітей. Основні прояви — нетромбоцитопенічна пурпура, біль у животі, артрит та нефрит. Приблизно 75% випадків трапляється в дітей віком 2–11 років, хлопчики хворіють удвічі частіше, ніж дівчатка. У 60–75% хворих в анамнезі попередньо була інфекція верхніх дихальних шляхів, найчастіший збудник — стрептококи. Майже у 100% пацієнтів наявна пурпура, яку можна пропальпувати, половина хворих звертаються за допомогою у зв’язку з цим симптомом. Ураження бувають переважно петехіальними, пурпурними або змішаними. У деяких пацієнтів бувають мішенеподібні ураження: центральний точкоподібний крововилив оточений кільцеподібними ділянками блідої шкіри та крововиливів.

Такі препарати, як атропін та хлоралгідрат, іноді можуть спричинювати пурпуру внаслідок ураження судин. Така пурпура звичайно минає після відміни препарату. У пацієнтів, які тривалий час отримують кортикостероїди, може виникати пурпура внаслідок ураження периваскулярних тканин.

Кір, скарлатина та черевний тиф можуть спричинювати легку транзиторну нетромбоцитопенічну пурпуру. Менінгококцемія та захворювання, викликані рикетсіями, можуть безпосередньо пошкоджувати судини з появою пурпури.

Підвищення венозного тиску при сильному кашлі і блюванні може викликати петехії на голові або шиї. При наявності лінійних уражень у легкодоступних місцях слід виключити їх навмисне штучне нанесення. Деякі екхімози дивної форми можуть виникати внаслідок релігійних ритуалів або культурних традицій (наприклад, прикладання банок, натирання монетою або ложкою).

Насильство над дітьми слід запідозрити тоді, коли петехії або синці поширені по тілу або локалізовані в ділянках, які в нормі важко травмувати. У таких дітей типово бувають нормальні результати дослідження згортання крові та кількості тромбоцитів.

Психогенна пурпура (її також називають болючим синцевим синдромом, синдромом аутосенсибілізації еритроцитів або синдромом Ґарднера-Даймонда) характеризується спонтанними болючими екхімозами в пацієнтів з частою психологічною нестабільністю.

Клінічне та лабораторне обстеження

Обстеження дітей з пурпурою слід розпочати з ретельного збору анамнезу (таблиця 1) та фізикального обстеження (таблиця 2). Синці, розміщені тільки на руках та ногах активної дитини, трапляються часто і звичайно не вказують на наявність розладів згортання крові. У таких випадках показане радше ретельне спостереження, ніж докладне обстеження.

Таблиця 1. Кореляція між даними анамнезу
та можливою етіологією пурпури

¹ Тромбоцитопенія з агенезією променевих кісток. (Прим. перекл.)

Таблиця 2. Можлива етіологія пурпури залежно
від результату фізикального обстеження

Якщо дані анамнезу та фізикального обстеження вказують на наявність патологічної кровоточивості, скринінгове лабораторне обстеження може включати розгорнутий загальний аналіз крові, мазок периферичної крові, визначення протромбінового часу та активованого парціального тромбопластинового часу. За кількома винятками, за допомогою цих тестів можна встановити більшість розладів згортання крові (рисунок).

Низький рівень гемоглобіну вказує на крововтрату, гемоліз або недостатність функції кісткового мозку. Наявність шистоцитів характерна для гемолітично-уремічного синдрому, тромботичної тромбоцитопенічної пурпури або ДВЗ-синдрому, а підвищена кількість ретикулоцитів — для гемолітичної анемії.

Нейтрофільоз та зсув вліво або токсична зернистість нейтрофілів свідчать про наявність бактеріальної інфекції. Атиповий лімфоцитоз буває у хворих з інфекційним мононуклеозом або цитомегаловірусною інфекцією, іноді ці клітини плутають з бластами при лейкозі.

Анемія з тромбоцитопенією вказує на лейкоз, системний червоний вовчак або апластичну анемію. Якщо кількість тромбоцитів низька, але інші параметри розгорнутого загального аналізу крові перебувають у межах норми, найбільш імовірним діагнозом є ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура.

Середній об’єм тромбоцитів (СОТ), який визначається автоматичним аналізатором крові, має діагностичне значення: макротромбоцити (СОТ > 10 фл) характерні для ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури, хвороби Бернара-Сульє та аномалії Мей-Хеггліна³, а мікротромбоцити (СОТ < 6 фл) — для апластичної анемії, синдрому Віскотта-Олдріча, TAR-синдрому та деяких форм хвороб недостатнього пулу накопичення.

Час кровотечі — інтервал, протягом якого припиняється кровотеча після стандартного поверхневого розтину на передпліччі, у дітей цей тест застосовують рідко.

Протромбіновний час (ПЧ) — інтервал, протягом якого цитратна плазма згортається після додавання тканинного фактору (тромбопластину) та кальцію. Подовжений ПЧ вказує на дефіцит II, V, VII, X факторів згортання крові або фібриногену. Активований парціальний тромбопластиновий час (АПТЧ⁴) — інтервал, протягом якого цитратна плазма, попередньо інкубована з каоліном, згортається після додавання кальцію та тромбоцитів. Подовжений АПТЧ вказує на дефіцит II, V, VIII, IX, X, XI, XII факторів згортання крові або фібриногену.

Слід мати на увазі, що ПЧ або АПТЧ подовжуються лише тоді, коли дефіцит факторів згортання крові перевищує 40%. У немовлят до 3–4-місячного віку АПТЧ фізіологічно подовжений через незрілість печінки синтезувати фактори згортання крові. У пацієнтів з хворобою фон Віллєбранда часто виявляють незначне і непостійне подовження ПТ та АПТЧ. Для підтвердження специфічного діагнозу визначають рівень факторів згортання крові (VIII, IX або vWF).

• ³ Характерна тріада: тромбоцитопенія, гігантські форми тромбоцитів та базофільні веретеноподібні включення в лейкоцитах, успадковується за аутосомно-домінантним типом. (Прим. перекл.)
• ⁴ У нормі АПТЧ становить 45–55 с. (Прим. перекл.)

У хворих з імунною тромбоцитопенією бувають антитромбоцитарні антитіла, проте вони недостатньо чутливі для встановлення діагнозу. При підозрі на порушення функції тромбоцитів виконують такі тести: тест на агрегацію тромбоцитів із застосуванням активаторів (наприклад, АДФ, колагену, адреналіну, тромбіну і/або ристоцетину), тест на ретракцію згустка, тест на споживання протромбіну (для III тромбоцитарного фактору) та тест на виділення серотоніну.

Кістковий мозок слід досліджувати тоді, коли причина тромбоцитопенії невідома, особливо якщо інші паростки кісткового мозку (наприклад, лейкоцити або еритроцити) також пригнічені. Проте якщо клінічні та лабораторні дані типові для ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури, аспірація кісткового мозку навряд чи виявить якісь неочікувані результати.

Гематурія буває при пурпурі Шенлейна-Геноха, системному червоному вовчаку та гемолітично-уремічному синдромі. У хворого з вираженою артральгією або артритом слід визначити рівень ревматоїдного фактору та антинуклеарних антитіл. При підозрі на ниркову або печінкову недостатність необхідно провести відповідні обстеження.

При наявності органомегалії слід провести УЗД або КТ з контрастуванням. Якщо в неонатальному періоді кількість тромбоцитів становить менш як 50 х /10⁹/л, навіть за відсутності неврологічної симптоматики дитину треба скерувати на УЗД черепа.

Лікування

Лікування пурпури завжди спрямоване на корекцію первинного захворювання. Специфічне лікування різної етіології пурпури в цій статті не розглядається, слід звернутися до посібників з дитячої гематології.

Діти з схильністю до кровоточивості не повинні бути надмірно фізично активними або брати участь у контактних видах спорту. У більшості випадків внутрішньом’язові ін’єкції їм протипоказані. Також слід уникати вживання аспірину та НСПЗП. Іноді виникає потреба в переливанні тромбоцитів або факторів згортання крові. Для сімей з вродженими розладами згортання крові необхідна генетична консультація.

Підготував Богдан Борис