консервативна терапія і медикаментозна профілактика гострого мозкового інсульту
(Огляд)*
- *Закінчення. Початок у попередньому числі журналу.
Визначення механізму ішемічного інсульту. Усі інфаркти мозку зазвичай мають три головні причини: емболію, тромбоз великих і дрібних судин. Визначення патофізіологічного механізму інсульту (наприклад, кардіоемболії) не тотожне з’ясуванню його специфічної етіології (наприклад, фібриляції передсердь). Для визначення причини інсульту з високим ступенем точності і без надмірних витрат необхідно з’ясувати вік та анамнез хворого, деталі початку хвороби і взяти до уваги дані безпосереднього фізикального обстеження пацієнта. Після цього лікар має відповісти на запитання: з яким різновидом інсульту я стикнувся? Які специфічні причини найбільш імовірно відповідальні за патофізіологічний процес, що лежить в його основі? Які допоміжні обстеження підтвердять мої клінічні спостереження?
Навіть при інтенсивній нейродіагностиці специфічна причина ішемічного інсульту не буде ідентифікована у значному відсотку випадків. Особливо це стосується пацієнтів молодого віку. У кількох останніх дослідженнях на великих групах хворих виявлено, що частота ішемічного інсульту з нез’ясованою причиною становить від 18% до 40%. Чи реагуватимуть такі пацієнти на лікування подібно до тих, у кого ми знаємо причину хвороби, залишається невідомим.
Ускладнення інсульту
Неврологічні ускладнення інсульту включають його прогресування (25% хворих) або рецидив (менш поширений, його рівень залежить від механізму розвитку захворювання). Судоми виникають майже у кожного десятого хворого в якийсь момент після початку інсульту, зокрема, це стосується САК або паренхіматозного крововиливу та масивних уражень кори. Зазвичай вони добре контролюються одним протисудомним препаратом (фенітоїном, інколи клоназепамом). Підвищений ВЧТ є найлетальнішим післяінсультним ускладненням і може бути прямим наслідком гематоми або набряку мозку. Останній переважно має цитотоксичний характер і стає симптомним через 1–4 дні, його проявами є зниження рівня свідомості, асиметрія зіниць, параліч відвідного нерва, набряк дисків зорових нервів і центральні нейрогенні зміни дихання. Лікування підвищеного ВЧТ — обмеження прийому рідини, підвищення головного кінця ліжка (на 30 градусів), призначення осмодіуретиків (250 мл 10% розчину гліцерину протягом 2–3 годин двічі на день або 125 мл 20% розчину манітолу 4 рази на день) і гіпервентиляція (2–4 літри кисню за хвилину через носовий катетер). Кортикостероїди не викликають достовірного зменшення клінічних проявів, крім того, підвищують ризик тромбозів та гіперглікемії. Певний ступінь когнітивного дефіциту чи явна деменція може розвинутися у 33–50% хворих після інсульту. Останні дані свідчать, що для корекції цих порушень можна з певним успіхом використати антихолінестеразні препарати (донепезил, ривастигмін, галантамін). Необхідно проводити постійний психологічний моніторинг післяінсультних хворих, оскільки серед них майже у 60% розвивається депресія, котра цілком піддається медикаментозній і психотерапевтичній корекції. Екстраневрологічні ускладнення, що виникають після інсульту, найчастіше включають серцеві порушення (аритмії, інфаркт міокарда [ІМ]), тромбоемболію легеневої артерії, інфекційні процеси сечовивідних шляхів чи легень і шлунково-кишкові кровотечі.
Нові шляхи лікування
У хворих із гострою мозковою ішемією, яким не показаний внутрішньовенний тромболізис, при наявності відповідного обладнання і кваліфікованого персоналу слід розглянути можливість внутрішньоартеріального введення тромболітиків. Проспективні рандомізовані контрольовані дослідження ролі внутрішньоартеріального введення проурокінази продемонстрували його позитивну роль у групі дібраних хворих із інсультом у басейні середньої мозкової артерії. На основі цього у деяких центрах внутрішньоартеріальне введення тАП було запроваджено в рутинні лікарські протоколи. Безпека та ефективність поєднання низьких доз внутрішньовенного тАП із подальшим внутрішньоартеріальним його введенням нині досліджуються. Інші антитромботичні агенти для лікування інсульту, що тепер вивчаються, — гепарин внутрішньовенно в інтервалі 12 годин від початку хвороби, антагоніст глікопротеїнових рецепторів тромбоцитів IIb/IIIa (абциксимаб) і прямий інгібітор тромбіну (аргатробан).
Різні нейропротекторні препарати (ноотропи, антагоністи кальцію, натрію, глутамату) вже давно досліджують як ізольовано, так і в поєднанні з тромболітиками, але, на жаль, дотепер ефект жодного з них не доведений. Згідно з інформацією преклінічних моделей і пілотних досліджень, помірна гіпотермія залишається добрим методом нейропротекції під час інсульту.
Дивлячись у перспективу, треба сказати: загалом малоймовірно, що в лікуванні гострого цереброваскулярного розладу лише один напрям лікування стане “магічною кулею” для всіх хворих, скоріш за все в терапії майбутнього застосовуватимуться комбіновані лікарські стратегії, що ґрунтуватимуться на різновиді та локалізації інсульту, а також даних дифузійно-перфузійної МРТ.
Первинна і вторинна профілактика інсульту: загальні заходи
Первинна профілактика інсульту — це лікування факторів ризику в цілому в популяції. Саме тут останніми роками медицина досягла певного успіху. Вторинна профілактика в осіб з ТІА чи інсультом в анамнезі застосовується у невеликої кількості хворих, які, проте, мають дуже високий ризик рецидиву. Згідно з дослідженням Джонсона і співпр., хворі, виписані з нейрореанімаційного відділення з діагнозом ТІА або інсульту, мали ризик повторної госпіталізації через повторний інсульт у 10,5% в наступні 90 днів, причому половина всіх цих інсультів сталася в наступні 48 годин. Наявність скороминучих розладів мозкового кровообігу і малий інсульт є найсерйознішими передвісниками гострої цереброваскулярної катастрофи в наступні дні.
Горелік і співпр. переглянули доступну літературу про запобігання інсульту і виділили чотири фактори стилю життя (куріння, вживання алкоголю, фізична активність і дієта) і шість факторів ризику (гіпертензія, ІМ, фібриляція передсердь, цукровий діабет, гіперліпідемія і безсимптомний стеноз сонної артерії), важливі для виникнення цього ургентного стану в майбутньому.
Недавно фактори стилю життя вивчалися у Дослідженні здоров’я медсестер, згідно з яким медичні працівники, що споживали п’ять і більше разів на тиждень рибу, яка містила омега-жирні кислоти, мали на 52% нижчий ризик інсульту порівняно з тими, хто її не їв. Вживання фруктів, фолієвої кислоти, калію і невеликих кількостей гомоцистеїну також пов’язують із нижчим рівнем цереброваскулярних захворювань. В одній із статей було повідомлення про асоціацію між прийомом цільного зерна і зниженою частотою інсульту. Разом з тим, специфічних дієтичних рекомендацій для запобігання цій хворобі не розроблено. Більшість давніших досліджень позитивно оцінювали роль фізичних вправ у запобіганні як серцево-, так і нейро-судинним хворобам. Згідно з даними вищезгаданого Дослідження здоров’я медсестер, вони сприятливо діють на зниження рівня інсультів, особливо в режимі швидкої ходьби протягом 30 хвилин хоча би 3 рази на тиждень. Куріння статистично достовірно підвищує захворюваність на гострі судинні хвороби головного мозку в 1,5–2 рази. Алкоголь може здійснювати захисний вплив стосовно розвитку ішемічного інсульту в його помірних споживачів, проте підвищення ризику ВЧК збільшується при будь-якій вжитій кількості. Стрес є “прискорювачем” інсульту, визнаним як хворими, так і їхніми сім’ями. Одне з досліджень в Уельсі підтвердило специфічний зв’язок між рівнем життєвих труднощів і частотою летальних інсультів.
Зниження артеріального тиску
Лікування підвищеного кров’яного тиску нині є однією із найактивніших ділянок досліджень у профілактиці інсульту. Гіпертензія є найпоширенішим його фактором ризику і наявна приблизно у 50 млн. американців. Усі епідеміологічні дослідження беззастережно підтвердили залежність між підвищеним тиском і інсультом. Мета-аналіз результатів досліджень різних аспектів гіпотензивної терапії засвідчив, що середнє зниження артеріального тиску на 5–6 мм рт. ст. викликає 42% зменшення частоти інсульту. Дослідження “Програма систолічної гіпертензії в осіб похилого віку” (SHEP) продемонструвало 37% зниження ішемічного інсульту у старших людей, лікованих одним із трьох гіпотензивних препаратів. Два недавні дослідження наводять на думку, що особливо ефективними у цьому плані можуть бути інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ), порівняльні ж дослідження доводять це саме стосовно блокатора рецепторів ангіотензину ІІ (АІІ) лосартану. У дослідженні НОРЕ серед хворих з високим ризиком, яким було більше 55 років, інгібітор АПФ раміприл загалом знижував частоту інсульту, ІМ та інших судинних захворювань на 22% порівняно з плацебо, частота ж інсульту знизилася на 32%. У дослідженні LIFE, в якому вивчалася первинна профілактика гострих мозкових катастроф у пацієнтів з високим ризиком, виявили кращий рівень запобігання інсульту блокатором рецепторів АІІ лосартаном, ніж бета-адреноблокатором атенололом.
Вторинна профілактика інсульту у хворих, що вже мали його або ТІА в анамнезі, вивчалася у дослідженні PROGRESS. У ньому 6105 пацієнтів були рандомізовані для активного лікування інгібітором АПФ периндоприлом із діуретиком індапамідом та без нього порівняно з плацебо. При використанні активного лікування виявляли 28% зниження ішемічних інсультів порівняно з плацебо, а також ІМ та ВЧК. Середнє зниження артеріального тиску становило 9/4 мм рт. ст., але поліпшення відчули хворі як з підвищеним, так і з нормальним тиском. З другого боку, підгрупа хворих, що одержувала лише периндоприл, мала зниження тиску тільки на 5/3 мм рт. ст. і в них не було статистично суттєвого зменшення частоти інсультів, тоді як у групі, в якій застосовували комбіновану терапію, зниження артеріального тиску становило 12/5 мм рт. ст. і спостерігалося виражене зменшення рівня цереброваскулярних катастроф.
На основі результатів цих досліджень ми можемо зробити висновок, що гіпотензивна терапія допомагає запобігати інсультам. “Нейропротекторний” ефект інгібіторів АПФ чи блокаторів рецепторів АІІ залишається недоведеним. Дослідження LIFE наводить на думку, що останні кращі від бета-адреноблокаторів для запобігання інсульту, а PROGRESS — що для цієї мети комбінація інгібітору АПФ і діуретика ефективніша від самого лише інгібітору АПФ. Тому, ймовірно, всім інсультним пацієнтам слід застосовувати гіпотензивну терапію (інгібітор АПФ або блокатор рецепторів АІІ з діуретиком), за винятком абсолютних протипоказань (гіпотензія та ін.).
Роль ліпідознижуючої терапії в запобіганні інсульту
Холестерин довгий час ігнорували як фактор ризику інсульту, оскільки кореляція між гіперліпідемією та гострими судинними захворюваннями головного мозку не є настільки тісна, як з ІМ. Наприклад, у Фремінгемському дослідженні більшість залежностей між гіперліпідемією та інсультом зникли, коли було усунуто “три великі” асоціації — гіпертензію, цукровий діабет і серцеві захворювання. Аналіз, проведений під час дослідження MRFIT, засвідчив, що рівень холестерину сироватки при інсульті підвищувався головним чином за рахунок холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ). Вплив холестерин-знижуючих агентів на запобігання інсультам у здорового населення залишається недоведений; у дослідженні в Західній Шотландії повідомляли про 10% зниження цього захворювання, проте невелика кількість пацієнтів не дала можливості зробити статистично достовірні розрахунки і висновки.
На відміну від цих малозначущих кореляцій дослідження впливу статинів у хворих із ішемічною хворобою серця засвідчило виражений превентивний ефект стосовно інсультів. У першому такому дослідженні (Скандинавському дослідженні 4S) цереброваскулярні хвороби спеціально вивчати не планували, проте після попереднього аналізу даних виявили 30% зниження рівня ТІА та інсульту при використанні симвастатину. Повторні перерахунки дали результат 28%. Аналогічно в дослідженні пацієнтів з ІМ CARE багато з них мали нормальні рівні ліпідів плазми, але призначення правастатину дало подібний превентивний ефект щодо інсультів. Адміністрація з харчових продуктів та ліків США (FDA) визнала запобігання цереброваскулярним хворобам як показання для використання обох середників — як симвастатину, так і правастатину. Одне з останніх досліджень LIPID продемонструвало 19% зниження частоти інсульту при застосуванні правастатину.
Не існує чітких показань для застосування статинів у пацієнтів з інсультом чи ТІА в анамнезі, у яких, проте, немає ознак ішемічної хвороби серця чи захворювань периферичних судин. Ще не завершено дослідження SPARCL, розроблене для виявлення профілактичної дії аторвастатину у хворих з ТІА та ішемічним інсультом, але без патологічного залучення екстраневральних судин.
Необхідність використання препаратів статинового ряду для запобігання гострим цереброваскулярним розладам ґрунтується не лише на їх ліпідознижуючих властивостях. Дослідження вказують на “плейотропні” впливи цих ліків, включаючи стабілізацію атеросклеротичних бляшок, зниження рівня маркерів запалення і вільнорадикального окислення, а також антитромбоцитарну дію.
Нещодавно керівництво Національної освітньої програми з холестерину (НОПХ) США втретє видало рекомендації щодо ліпідознижуючої терапії. У цих настановах наявність діабету визнано еквівалентом ризику ішемічної хвороби серця чи захворюванням периферичних судин щодо потреби зниження рівня ЛПНЩ нижче 2,6 ммоль/л. Симптомна ішемічна хвороба серця також є показанням, але лише єдиним, пов’язаним із інсультом, у поточних рекомендаціях. У хворих із наявністю двох та більше факторів ризику метою є зниження цього показника до менш ніж 3,4 ммоль/л; серед вищезгаданих факторів — вік понад 45 років у чоловіків та 55 років у жінок, гіпертензія, куріння, ранній початок ішемічної хвороби серця в сімейному анамнезі і низький рівень ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ < 1,0 ммоль/л).
Зниження рівня холестерину, очевидно, має стати елементом програми запобігання інсульту. Для хворих із ішемічною хворобою серця чи захворюваннями периферичних судин є виправданим агресивне лікування. Дослідження ж SPARCL має дати докладнішу інформацію про позитивну роль терапії статинами у хворих з ТІА або інсультом, але без проявів позаневрологічної судинної патології.
Антитромбоцитарна терапія
Ефективність препаратів проти утворення тромбів у первинній профілактиці інсульту не з’ясовано, за винятком антикоагулянтів у хворих із кардіологічними причинами емболічного інсульту (фібриляцією передсердь, ІМ з пристінковим тромбом, клапанними протезами і застійною серцевою недостатністю з низьким викидом). Аспірин запобігає ІМ у здорових осіб середнього віку, це підтверджено британськими та американськими дослідженнями, але жодне з них не забезпечило очевидних доказів його ефекту в запобіганні інсульту.
Найкращі результати вторинного запобігання інсульту стосуються антитромбоцитарної терапії. Кілька великих рандомізованих досліджень підтвердили необхідність застосування аспірину для запобігання гострому порушенню мозкового кровообігу. Канадське дослідження 1978 року задокументувало майже 50% зниження рівня інсультів і смертності у чоловіків з ТІА, яких лікували аспірином у дозі 1300 мг/день; у жінок цього не спостерігали. Це було одне з перших “ґрунтованих на доказах” досліджень у неврології. Щодо оптимальної дози аспірину суперечки тривають і досі. Невеликі дози (80 мг/добу і навіть менше) обґрунтовуються необхідністю збереження простациклінової системи судинної стінки; оскільки тромбоцити не мають ядер, їх здатність утворювати тромбоксан А2 буде незворотно блокуватися ацетилсаліциловою кислотою. У Британському дослідженні не було виявлено різниці в ефективності між дозами аспірину 325 і 1300 мг/добу, але обидва режими були ліпшими, ніж плацебо, у комбінованому запобіганні смерті від інсульту, ІМ і захворювань периферичних судин. Шведське дослідження SALT підтвердило подібний ефект при використанні 75 мг аспірину порівняно з плацебо. У Голландському дослідженні ТІА не відзначено різниці у прогнозі між хворими, що приймали 30 та 270 мг ацетилсаліцилової кислоти. У Дослідженні після каротидної ендартеректомії виявлено нижчу частоту смертності внаслідок інсульту, ІМ та захворювань периферичних судин у хворих, що приймали аспірин у дозі 81 або 325 мг/добу, порівняно з тими, кому було призначено 650 або 1300 мг/добу протягом 3 місяців після проведення цієї операції. Джерелом інформації про антитромбоцитарну терапію є публікації груп “Antiplatelet Trialists” і “Antithrombotic Trialists”, які задокументували позитивний ефект аспірину в багатьох дослідженнях на рівні 20–25% зниження ризику судинних хвороб і наполягають на режимах невеликих доз — 75–150 мг/добу. Поточні директиви FDA рекомендують для запобігання інсульту аспірин у дозах 50–325 мг/добу.
Застосування тиклопідину, тієнопіридинового середника, що блокує опосередковану аденозин-дифосфатом агрегацію тромбоцитів, засвідчило виражені переваги в середній дозі 250 мг двічі на день. У порівняльному Дослідженні тиклопідину й аспірину при інсульті (TASS), у якому в досліджувану групу входили пацієнти із ТІА та легкими цереброваскулярними епізодами, тиклопідин знижував рівень інсульту порівняно з аспірином на 21% за 3 роки. Проте від нього значною мірою відмовилися через токсичні впливи (шкірний висип, понос, інколи нейтропенія). Клопідогрель (Плавікс), тієнопіридин, близький за структурою до тиклопідину, має набагато ліпший профіль побічних ефектів і подібні властивості при дослідженнях in vitro (середня доза — 75 мг/день). У дослідженні CAPRIE вивчили понад 19 000 хворих із інсультом, IМ чи захворюваннями периферичних судин і виявили помірне (на 26%) зниження відносного ризику при використанні клопідогрелю порівняно з аспірином. Отже, клопідогрель дещо ліпший за ацетилсаліцилову кислоту, хоча в поточних схемах лікування ці препарати зазвичай застосовують у комбінації. У дослідженні CURE у хворих із гострим коронарним синдромом плавікс продемонстрував ліпший ефект у поєднанні з аспірином, хоча також і підвищений рівень геморагічних ускладнень. Нині немає доказів щодо комбінованого використання аспірину і клопідогрелю при інсульті; дослідження MATCH, у якому порівнюють поєднання клопідогрелю з аспірином із самим лише клопідогрелем у вторинній профілактиці інсульту, ще не завершене. Найостанніший схвалений пероральний антитромбоцитарний препарат — комбінація дипіридамолу повільного вивільнення з аспірином. У Європейському дослідженні з запобігання інсульту II аспірин у поєднанні з дипіридамолом (Агренокс 25/200 мг двічі на день) запобігав розвитку інсультів на 19% більше, ніж сам лише аспірин, і на 37% більше, ніж плацебо.
Варфарин все ще застосовують для запобігання інсульту, інколи емпірично, у хворих, які не реагують на антитромбоцитарні препарати. Порівняльне Дослідження варфарину й аспірину при рецидиві інсульту не засвідчило різниці між цими препаратами у вторинному запобіганні інсульту у хворих, які мали ішемічний інсульт без ознак суттєвого каротидного стенозу чи серцевих причин емболії. Після цього, ймовірно, рутинне використання варфарину у хворих з неемболічним інсультом зменшиться. Хворі з розшаруванням сонної артерії, тромбозом венозних синусів, стенозом внутрішньочерепних судин, низькою фракцією серцевого викиду і станами гіперкоагуляції можуть мати певні позитивні ефекти від нього, хоча у великих дослідженнях такі відносно малопоширені розлади рідко беруть до уваги. Переваги варфарину адекватно перевірені лише для первинної та вторинної профілактики інсульту при фібриляції передсердь.
Вищеподані дані про антитромбоцитарну терапію не дозволяють нам рекомендувати лише один препарат для вторинної профілактики інсульту. Для цього широко цитовані директиви Американської колегії торакальних лікарів рекомендують як прийнятні ліки першого вибору як аспірин, так і клопідогрель чи агренокс. У них стверджується, що комбінація аспірин/дипіридамол “може бути” ефективнішою, ніж аспірин, хоча має подібний профіль побічних ефектів. Застосування комбінації аспірину і клопідогрелю для запобігання інсульту залишатиметься недоведеним доти, доки не будуть оприлюднені результати дослідження MATCH.
Післяслово
Нещодавно було оприлюднено розгорнуті результати Дослідження гіпотензивної і ліпідознижуючої терапії в запобіганні гострим серцевим епізодам (ALLHAT), у якому порівнювали ефекти блокатора кальцієвих каналів амлодипіну, інгібітору АПФ лізиноприлу й альфа-адреноблокатора доксазозину порівняно з тіазидовим діуретиком хлорталідоном у запобіганні гострим серцевим епізодам та інсульту у групі 33 357 пацієнтів віком більше 55 років з гіпертензією і як мінімум з одним фактором ризику судинних захворювань. Група, у якій приймали хлорталідон, не відрізнялася від інших, проте в ній виявлено тенденцію до зменшення частоти інсульту порівняно з групою лізиноприлу. Пояснити це поки що неможливо, але діуретик справді знижував артеріальний тиск більше, ніж інгібітор АПФ. Чи різні інгібітори АПФ, зокрема, із більшою тканинною проникністю, наприклад, раміприл або периндоприл, будуть ліпшими, ніж хлорталідон, залишається нез’ясованим. Розробники дослідження рекомендують хлорталідон як препарат першого ряду в лікуванні гіпертензії.
Література
- Cavendish JJ, Cramer SC, Graham GD. Role of antiplatelet therapy in cardiovascular disease II: Ischemic stroke. Curr Med Res Opin. 2004 Nov;20(11):1845-9.
- Fulgham JR, Inghall TJ, Cloft HJ, Wijdicks EF, Flemming KD. Management of acute ischemic stroke. Mayo Clin Proc. 2004 Nov;79(11):1459-69.
- Warburton E. Stroke management. Clin Evid. 2004 Dec;(12):236-52.
- Williams J. Advances in prevention and treatment of stroke and TIA. Nurs Times. 2005 Apr 5-11;101(14):30-2.
