Безпечність ендоназальних кортикостероїдів

Скорочений виклад¹

Benninger M. S., Ahmad N., Marple B. F.
Otolaryngol Head Neck Surg 2003; 129: 739 — 750

Проблеми безпечності використання ендоназальних кортикостероїдів (ЕКС) спричинені як підвищенням освідомленості лікарів та кількості суперечок протягом останніх кількох років, так і їх ширшим застосуванням та активнішою роллю у лікуванні алергічного риніту. Запровадження новіших препаратів та їх посилена роль у лікуванні хронічних захворювань, а також у лікуванні педіатричної та геріатричної популяції викликали істотний інтерес до ефективності та профілю безпечності цих ліків. Деякі аспекти цієї статті стосуватимуться повідомлень з дитячої та загальної алергології та імунології, також буде використано певну кількість інформації з отоларингологічної літератури. Як отоларингологи ми постійно стикаємося з пацієнтами, які мають сезонний та цілорічний алергічний риніт. Такий досвід вимагає ретельного огляду сучасної літератури для висвітлення безпечності ЕКС. Тому основною метою є розуміння того, чи призведе лікування ЕКС до появи місцевих або системних побічних ефектів.

Підґрунтя

ЕКС отримали широке визнання як препарати першого ряду в лікуванні алергічного риніту. Попередні схеми лікування включали антигістамінні препарати першого покоління у поєднанні з деконгестантами для оптимального усунення симптомів риніту. Усе частіше виявлення седативних та серцевих побічних ефектів деяких антигістамінних препаратів, “рикошетне” утруднення носового дихання, асоційоване з пролонгованим використанням місцевих деконгестантів, обмеження застосування пероральних деконгестантів у різних групах пацієнтів обмежило застосування цих препаратів у вигляді ліків вибору при постійному лікуванні алергічного риніту. Неседативні антигістамінні препарати другого покоління переважно не мають деяких негативних характеристик препаратів першого покоління, проте вони не ліквідовують усі симптоми алергічного риніту, особливо закладеність носа. Ефективність та зручність ЕКС утвердила їх як незамінні препарати для контролю симптомів цілорічного та сезонного алергічного риніту.

ЕКС діють місцево на слизову оболонку, і більшість доступних препаратів ефективні при застосуванні один раз на день, що відображає безпечність, ефективність та зручність цих ліків. У світі доступні такі препарати: першого покоління (беклометазону дипропіонат, тріамцинолону ацетонід, флунізолід, будесонід) та другого покоління або новіші ЕКС (флутиказону пропіонат² та мометазону фуроат). Усі ці ліки ефективні при лікуванні сезонного та цілорічного алергічного риніту.

Алергічний риніт уражає більш як 40 млн американців щороку. Вважають, що щорічно з ним пов’язані витрати приблизно 4,5 млрд американських доларів прямих коштів та приблизно 4 млн пропущених днів у школі та на роботі. Тому соціально-економічне значення цієї патології величезне, що створює тягар не тільки для пацієнта, але й також для системи охорони здоров’я. Впровадження ЕКС суттєво вплинуло на можливість лікування складних симптомів алергічного риніту, що зменшило вартість лікування.

Хоча дослідження алергічного риніту засвідчує терапевтичну ефективність та безпечність ЕКС порівняно з плацебо та антигістамінними препаратами, лікарі продовжують обережно виписувати ці ліки через їх потенційні системні побічні ефекти. Недостатнє застосування ЕКС відображає помилкову концепцію, яка твердить, що постійне використання цих препаратів спричинятиме системні ефекти. Причиною цього є кілька факторів. По-перше, є повідомлення про побічний вплив на гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникову систему (ГГН-систему), а також на ріст дітей, кістковий метаболізм та функцію очей. Хоча деякі повідомлення свідчать про зміни окремих маркерів активності таких систем, вони ніколи не корелювали з клінічно значущими системними ефектами, а також не мали прогностичного значення щодо таких ефектів. По-друге, ЕКС часто застосовують у поєднанні з інгаляційними кортикостероїдами для супутнього лікування астми, яка часто трапляється у пацієнтів з алергозами. Таке кумулятивне кортикостероїдне навантаження сприймають як потенційне перевищення допустимого кортикостероїдного рівня. І насамкінець, оскільки ці препарати посилено застосовують протягом тривалого часу у великої популяції пацієнтів, питання виникають щодо довготривалих ефектів цих ліків. Огляд сучасної літератури допоможе не тільки подолати цю помилкову концепцію, але також подасть клінічному лікарю підтвердження їх безпечності, базоване на доказах.

Отже, ми вважаємо, що користь застосування ЕКС набагато переважає ризики, асоційовані з цими препаратами.

Механізм дії кортикостероїдів

Кортикостероїди дуже ефективно зменшують запалення. Здатність модулювати експресію різних ланок імунної відповіді обумовлює широке застосування при різних запальних станах. Кортикостероїди діють передусім шляхом регулювання синтезу білків, що є наслідком їх специфічного механізму дії. При призначенні системно або місцево незв’язана молекула стероїду входить у цитоплазму клітин, які реагують на кортикостероїди, шляхом пасивної дифузії через клітинну мембрану. У цитоплазмі вона з’єднується з глюкокортикоїдним рецептором з утворенням комплексу, який підлягає конформаційним змінам. Комплекс стероїд–рецептор переміщується в ядро, де зворотно зв’язується зі специфічними місцями хроматину, відомими як елементи кортикостероїдної відповіді. Зв’язування комплексу з ДНК приводить до індукції або супресії транскрипції гена. Утворюються мРНК, які транспортуються в цитоплазму і підлягають трансляції рибосомами. Унаслідок цього утворюються білки, відповідальні за різноманітні ефекти в рамках запального каскаду.

Кортикостероїди пригнічують утворення прозапальних цитокінів, включаючи інтерлейкін-1 (ІЛ-1), ІЛ-2, рецептор ІЛ-2, інтерферон-α (ІФН-α), фактор некрозу пухлин (TNF) та різні колонієстимулюючі фактори, такі як ІЛ-3. Навіть у дуже низьких концентраціях кортикостероїди пригнічують синтез різноманітних прозапальних ферментів, включаючи колагеназу макрофагів, еластазу та активатор плазміногену. Мало того, кортикостероїди in vitro також пригнічують проліферацію лімфоцитів та реакції гіперчутливості сповільненого типу.

Роль кортикостероїдів у лікуванні алергічного риніту зумовлена їх впливом на клітини запалення та хімічні медіатори, які вивільнюються в ранній та пізній фазі алергічної реакції. Рання фаза алергічної реакції характеризуються початковим періодом сенсибілізації до специфічного алергену. Подальша експозиція до ініціюючого алергену призводить до перехресного зв’язування IgE-антитіл, розміщених на поверхні мастоцитів у слизовій оболонці носа. Це призводить до дегрануляції мастоцитів і вивільнення різноманітних хімічних медіаторів, таких як гістамін. Медіатори є причиною інфільтрації запальних клітин з периферичної крові до місця експозиції. Наступний каскад подій називають пізньою фазою алергічної реакції, він характеризується гіперреактивністю слизової носа. Ефективність кортикостероїдів у пригніченні таких реакцій добре з’ясована.

Кортикостероїди утворюються ендогенно і регулюються шляхом зворотного зв’язку з залученням ГГН-системи на кількох рівнях. Якщо рівень стероїдів перевищує нормальний фізіологічний рівень або порушує звичайний щоденний циркадний ритм, то надалі це пригнічує подальше вивільнення кортикостероїдів. Така ситуація потенційно може призвести до істотних проблем. Проблемою для клінічного лікаря є те, чи терапевтична доза екзогенного стероїду призведе до підвищення рівня стероїдів і, отже, до негативного пригнічення утворення кортикостероїдів. Кілька досліджень, які будуть обговорені далі, засвідчили, що ЕКС при правильному застосуванні безпечні і не несуть жодного ризику системних побічних ефектів. Мало того, ці дослідження засвідчили, що дози цих ліків є набагато нижчими від доз, які є причиною клінічно значущих побічних ефектів. Більшість доступних препаратів ефективні при прийомі один раз на день, що посилює безпечність і поліпшує комплаєнс.

Фармакологічні властивості ендоназальних кортикостероїдів

Є кілька показників, які потребують визначення при оцінці профілю безпечності ЕКС. Серед них характеристики абсорбції, пов’язані з місцевою потенційною активністю, жиророзчинністю та системною біодоступністю. На кількість ЕКС, яка досягає цільової клітини, впливає кілька факторів. Водопомпові спреї, які подають препарат, забезпечують поширення великої кількості на слизовій оболонці. Однак, як і при застосуванні інгаляційних кортикостероїдів, більшість дози ЕКС заковтується і це слід враховувати при з’ясуванні справжньої системної біодоступності.

Багате кровопостачання слизової оболонки носа створює велику поверхню всмоктування для абсорбції препарату. Хоча цей шлях менш суттєвий, ніж частка при заковтуванні, кількість, яка потрапляє в системний кровоплин, не підлягає метаболізму першого проходження. Тому суттєва частка препарату, подана на слизову носа, безпосередньо доступна для системного кровоплину. Два інші фактори визначають кількість препарату, яка дифундує через слизову носа, та проникнення в кровоплин. Це місцева потенційна активність та жиророзчинність препарату. На імовірність появи побічних ефектів також впливає специфічність ЕКС щодо глюкокортикоїдних рецепторів, тобто постає запитання, чи вони також не діють і на інші рецептори.

Місцева потенційна активність

Потенційну активність різних ЕКС часто оцінюють за допомогою аналізу МакКензі, який вимірює місцеву вазоконстрикцію через шкірні реакції. У статті Джонсона та співпр. зазначено, що препарати новішого покоління флутиказону пропіонат та мометазону фуроат потужніші від інших ЕКС. Вважають, що цей аналіз відображає відносні вазоконстрикторні властивості різних препаратів, але його користь у прогнозуванні протизапальних властивостей обмежена. Іншим способом вимірювання потенційної активності є пригнічуюча дія ЕКС на утворення цитокінів клітинами CD4+, таких як ІЛ-4, ІЛ-5 та ІФН-гамма. Дослідження з використанням цього методу засвідчило, що флутиказону пропіонат та мометазону фуроат однаково ефективні у пригніченні вивільнення цитокінів, вони також мають більшу пригнічуючу активність, ніж інші ЕКС (беклометазон, тріамцинолон, будесонід та бетаметазон). Отже, цей метод вимірювання визначає протизапальну активність.

Але зв’язуюча спроможність кортикостероїдного рецептора нині є найліпшим доступним порівняльним способом визначення потенційної активності. Хоча дехто вважає цей метод суперечливим, проте він відображає стимуляцію глюкокортикоїдних рецепторів і опосередковану ними трансактивацію експресії генів. Проте жодна з таких теоретичних переваг потенційної активності поки що не знайшла свого підтвердження у ліпшому чи гіршому клінічному результаті.

Жиророзчинність

Ліпофільна природа речовин відображає їхні властивості проникнення в жири. Тому для високоліпофільних речовин характерне високе та швидке захоплення їх слизовою носа, більше затримання їх у межах тканини та посилене зв’язування з глюкокортикоїдними рецепторами.

Специфічність щодо глюкокортикоїдних рецепторів

Дія кортикостероїдів проявляється через глюкокортикоїдні рецептори. Вони належать до ядерних стероїдних рецепторів, до яких також належать прогестеронові, естрогенові, мінералокортикоїдні та андрогенові рецептори. Ці рецептори за структурою дуже подібні і багато синтетичних речовин можуть зв’язуватися з більш як одним видом рецепторів. Тому постає питання про специфічність синтетичних ЕКС щодо глюкокортикоїдних рецепторів. Виконано одне фундаментальне дослідження, яке засвідчило, що флутиказону пропіонат є більш специфічним щодо глюкокортикоїдних рецепторів, ніж мометазону фуроат. Останній виступає також і як агоніст прогестеронових та мінералокортикоїдних рецепторів, тоді як флутиказону пропіонат так не діє, а більше зосереджений на глюкокортикоїдних рецепторах. Тому специфічність дії мометазону нижча, що, мабуть, може проявитися певними побічними ефектами внаслідок стимуляції прогестеронової та мінералокортикоїдної систем, особливо при довготривалому використанні.

Системна біодоступність

Фармакокінетичні дослідження засвідчують, що новіші ЕКС (флутиказон та мометазон) мають суттєво нижчу системну біодоступність, ніж усі інші. Після призначення в одній пероральній дозі системна біодоступність цих новіших ЕКС становить менше 1%. Як уже було сказано, системна біодоступність відображає і частку препарату, абсорбованого зі слизової оболонки носа, і частку, яка заковтується та абсорбується з шлунково-кишкового каналу (ШКК). Частка фракції, абсорбованої з носа, мінімальна порівняно з фракцією препарату, яка абсорбується з ШКК. Хоча різні препарати мають різну абсорбцію зі слизової носа, системна біодоступність передусім визначається різним ступенем метаболізму в печінці при першому проходженні препарату через неї. Біодоступність при пероральному введенні ЕКС першого покоління така: 10,6% для тріамцинолону ацетоніду, 21% для флунізоліду та 44% для беклометазону пропіонату. Ці пероральні показники добре корелюють з показниками системної біодоступності ЕКС (табл. 1)

Рис. 1. Доля ендоназальних кортикостероїдів. Частка ЕКС, яка досягає системного кровоплину, є сумою назальної на пероральної біодоступної фракцій. Більшість препарату заковтується і системна біодоступність визначатиметься абсорбцією зі шлунково-кишкового каналу та рівнем інактивації в печінці при першому проходженні препарату через неї. Абсорбція фракції, яка залишається на слизовій оболонці, відрізняється залежно від препарату, на неї впливають характеристики розчинності та інші фактори. (НД — недоступно).

Таблиця 1. Відносна біодоступність різних кортикостероїдних препаратів
при введенні ендоназально та перорально. (НД — недоступно)

Системні побічні ефекти

Оскільки показання до застосування ЕКС продовжують розширюватися, то зростає зацікавлення до потенційних небажаних ефектів цих препаратів на різні фізіологічні системи. Зростаюче застосування ЕКС в педіатричній, постменопаузальній та геріатричній популяції посилює інтерес до профілю клінічної безпеки ЕКС. Мало того, ЕКС широко застосовують у комбінації з пероральними або інгаляційними кортикостероїдами при супутніх станах, таких як алергічний дерматит або астма, які часто діагностують у пацієнтів з алергічним ринітом. Хоч імовірність серйозних побічних ефектів у цій популяції низька, таке потенційно підвищене кортикостероїдне навантаження сприяє небажанню виписувати ці ліки.

Вплив ЕКС на ГГН-систему, ріст, метаболізм кісток, функцію очей вивчали інтенсивно, і ці дослідження чітко підтвердили безпечність цих препаратів. Подальше обговорення базується на аналізі сучасної літератури та ілюструє різні методи оцінки системних ефектів ЕКС.

Вплив на ГГН-систему

Секреція кортизолу у відповідь на стрес та метаболічні потреби викликає негативний зворотний вплив на гіпоталамус та гіпофіз. Підвищена концентрація кортизолу у плазмі зменшує вивільнення кортикотропін-вивільнюючого фактору (КВФ) з гіпоталамуса та секрецію адренокортикотропного гормону (АКТГ) з гіпофіза, чим знижується секреція кортизолу наднирниками. Дуга зворотного зв’язку визначає секрецію кортизолу. Екзогенні кортикостероїди також мають потенційний вплив на цей фізіологічний зворотний зв’язок ГГН-системи.

Переважна більшість даних літератури вказує на те, що терапевтичні дози ЕКС мають надзвичайно низький вплив на функцію ГГН-системи. Час призначення дози ЕКС демонструє різний ефект на ГГН-систему. Кілька досліджень засвідчили, що введення препарату (ендоназальний будесонід один раз на день (400 та 800 мкг/день), беклометазон (200, 400 та 800 мкг/день) після обіду або ввечері впливає на нормальне нічне зниження концентрації кортизолу у плазмі. Кілька досліджень засвідчили відсутність впливу або ж незначний ефект найсучасніших ЕКС на циркадний ритм ГГН-системи при введенні ЕКС один раз на день уранці.

Крім того, дослідження довели, що ЕКС навіть у вищих від терапевтичних дозах мають незначний вплив на ГГН-систему. У дослідженнях з застосуванням флутиказону пропіонату в дозі 200 мкг/день протягом тривалого періоду (до 5 тижнів) не зазначено про жодний вплив на ГГН-систему.

Особливою популяцією у призначенні ЕКС є діти. Декілька досліджень засвідчили однаковий профіль безпечності ЕКС щодо впливу на ГГН-систему, як це було і в дорослих. Одне з останніх досліджень безпечності виконували в дітей у віці від 2 до 3 років з алергічним ринітом. При застосуванні дози флутиказону пропіонату по 2 спреї в кожну ніздрю 2 рази на день протягом 6 тижнів не виявлено жодного порушення роботи ГГН-системи. Ці дослідження відповідають результатам, отриманим у дорослих, і це підтверджує, що застосування ЕКС у дітей безпечне та ефективне.

Вплив на ріст та метаболізм кісток

На небажання багатьох практичних лікарів призначати ЕКС також впливає їх занепокоєння щодо впливу цих препаратів на ріст пацієнта та метаболізм кісток. Добре відомо, що стероїди мають пригнічуючий вплив на ріст. Підвищене стероїдне навантаження потенційно може порушувати нормальний ріст унаслідок кількох механізмів. До них належать зниження вивільнення гормону росту, пригнічення активності інсуліноподібного фактору росту 1 типу, зниження експресії рецепторів гормону росту та пригнічення утворення колагену (рис. 2). Проте застосування місцевих стероїдів з мінімальною системною біодоступністю істотно зменшує таке стероїдне навантаження. Загалом дослідження засвідчили, що ЕКС у рекомендованих дозах не асоціюються з порушенням росту та остаточним ростом у дорослому віці. Проте ці дослідження обмежені, оскільки вони не були проспективними та не містили аналізу довготривалого впливу регулярного використання ЕКС на остаточний ріст у дорослому віці.

Рис. 2. Механізми пригнічення росту кортикостероїдами. (РФГР — рилізинг-фактор гормону росту, ГР — гормон росту, ІФР-1 — інсуліноподібний фактор росту 1 типу).

Дослідження, які аналізували ефекти ЕКС на ріст, умовно можна поділити на короткотривалі (до 6 місяців), помірної тривалості (більш як 6 місяців) та довготривалі (протягом кількох років). Короткотривалі дослідження застосовували кнемометрію, яка вимірює ріст ноги. Обмеженням цього методу вимірювання є неточна кореляція з загальним лінійним ростом, і тому це не є достовірним клінічним прогностичним показником негативного впливу на ріст. Так само і дослідження помірної тривалості не оцінювали остаточний ріст у дорослому віці. Помірнотривалі та довготривалі дослідження переважно застосовували стадіометрію, яка вимірює статуральний ріст. Як уже було сказано, довготривалих досліджень недостатньо, і вони мали б забезпечити переконливіші докази впливу на швидкість росту. Важливо звернути увагу на те, що вимірювання впливу ЕКС на швидкість росту не враховує декілька суміжних показників, таких як стан відживлення пацієнта, фізичну активність, супутні захворювання та попередні експозиції на стероїди. Мало того, вирізняють три фази росту — початкову фазу швидкого росту у віці немовляти, потім період швидкого сповільнення росту, пов’язаний зі станом відживленням дитини; фазу дитячого росту, на яку впливає вивільнення гормону росту та пубертальний ріст, який регулюється гормоном росту та статевими гормонами. Важко оцінити ефекти ЕКС на кожну з цих фаз, а також періоди, під час яких може виникнути стероїд-індуковане порушення росту. Дослідження, які включали би всі ці фази, забезпечать реальну оцінку ефектів ЕКС на ріст.

Стероїди проявляють свій негативний ефект на метаболізм кісток шляхом порушення кальцієвого гомеостазу та утворення статевих гормонів наднирниками. Перевищення стероїдного навантаження впливає на регуляцію обміну кальцію шляхом порушення остеобластичної та остеокластичної активності, наслідком чого є підвищена резорбція кістки та підвищення концентрації кальцію в сечі. У гострих випадках стероїди підвищують активність остеокластів, проте у хронічних випадках вони пригнічують активність остеобластів та сприяють їх апоптозу. Мало того, пригнічується вітамін-Д-залежна абсорбція кальцію в кишках, що ще більше сприяє зниженню загального рівня кальцію. Таке закрите коло призводить до вторинного гіперпаратироїдизму, оскільки організм намагається відновити гомеостаз кальцію. Стероїди також порушують вивільнення статевих гормонів, що також може сприяти зменшенню кісткової маси. Це особлива проблема при застосуванні ЕКС у жінок у постменопаузі (рис. 3).

Рис. 3. Вплив кортикостероїдів на метаболізм кісток, який сприяє підвищенню ризику остеопорозу.

Є три дослідження, які демонструють суперечливі результати впливів ЕКС на ріст. В однорічному плацебо-контрольованому, подвійному сліпому дослідженні дітей у віці 6—10 років з цілорічним алергічним ринітом, яких лікували беклометазону дипропіонатом у дозі 168 мкг двічі на день, було незначне (0,9 см різниці), проте статистично суттєве зниження росту та швидкості росту (різниця 0,004 см/день). Подібне дослідження, яке оцінювало мометазону фуроат (100—200 мкг/день) у дітей віком 3–9 років, не зареєструвало зниження швидкості росту. Мало того, однорічне подвійно сліпе дослідження Аллена та співпр. засвідчило, що водний назальний спрей флутиказону пропіонату в максимально рекомендованій дозі по 2 спреї у кожну ніздрю (200 мкг) один раз на день був еквівалентний плацебо щодо відсутності ефекту на ріст у дітей препубертатного періоду. Такі суперечливі результати відображають сучасний стан справ –– досі не було проведено ефективних довготривалих досліджень, які підтверджують, що ЕКС справді можуть порушити швидкість росту. Для ретельної оцінки впливу ЕКС на ріст необхідні подальші довготривалі дослідження, які вивчатимуть остаточний ріст у дорослому віці, а також сумарний ефект інгаляційних та ендоназальних кортикостероїдів на швидкість росту. І все ж таки нині спостерігають поступове зменшення віку, при якому FDA схвалює застосування ЕКС.

Вплив ЕКС на метаболізм кісток є особливою проблемою у певних груп пацієнтів, таких як діти, особи похилого віку, жінки у постменопаузі та особи, які отримують стероїди з приводу інших захворювань. Такі пацієнти чутливіші до потенційних побічних ефектів застосування стероїдів, оскільки в них можуть бути перевищення порогових концентрацій або наближення до них.

Більш достовірним показником кісткової мінеральної щільності (КМЩ) отримують завдяки подвійній рентгенографічній абсорпітометрії. У дослідженнях, які оцінювали інгаляційні кортикостероїди, були повідомлення про зниження КМЩ при застосуванні в астматиків. Проте короткотривале дослідження Булет та співпр. не засвідчило жодних змін у КМЩ при застосуванні інгаляційних кортикостероїдів у дорослих та дітей.

У плацебо-контрольованому дослідженні у пацієнтів з цілорічним ринітом призначення 200 мг один раз на день флутиказону протягом 1 року не впливало на мінеральну щільність кісток чи на біохімічні маркери метаболізму в кістках.

Таких тривалих досліджень мало, і тому сучасна інформація, яка б оцінювала впливи ЕКС на метаболізм кісток, також обмежені недостатньою кількістю довготривалих спостережень. Як і з впливом на ріст, важко оцінити вплив ЕКС на кістки внаслідок наявності суміжних факторів, таких як стан відживлення та наявність інших захворювань. Однак короткотривалі дослідження дітей та дорослих не свідчать про істотний вплив на мінеральний метаболізм кісток.

Зміни з боку очей

Хронічне застосування пероральних кортикостероїдів підвищує ризик побічних ефектів з боку очей, таких як глаукома чи катаракта. Дослідження наводять на думку про зв’язок між інгаляційними кортикостероїдами та підвищеним ризиком катаракти, який часто вважають дозозалежним. Однак дослідження, які б оцінювали ефект ЕКС на внутрішньоочний тиск та утворення катаракти, засвідчили, що частота цих побічних ефектів подібна до частоти при застосуванні плацебо.

Дербі та співпр. довели, що використання ЕКС не асоціюється з підвищеним ризиком утворення катаракти. Інше дослідження засвідчило відсутність ризику очної гіпертензії чи задньої субкапсулярної катаракти при тривалому застосуванні ЕКС. Дослідження 9793 пацієнтів у віці 66 років і більше зі щойно встановленим діагнозом пограничної глаукоми, відкритокутової глаукоми або очної гіпертензії та 38325 контрольних випадків виконали Гарбе та Свісса. Автори зробили висновок, що немає підвищеного ризику цих захворювань при застосуванні ЕКС, проте пацієнти, які використовують високі дози (1600 мкг/день) інгаляційних кортикостероїдів протягом 3 місяців і довше, мають підвищений ризик з коефіцієнтом 1,44.

В адекватно контрольованому дослідженні, яке включало приблизно 10 000 пацієнтів, повідомляють про відсутність ризику очної гіпертензії та відкритокутової глаукоми навіть при високих дозах ЕКС (більш як 200 мкг флутиказону або більш як 400 мкг беклометазону, будесоніду чи тріамцинолону).

Місцеві побічні ефекти

ЕКС асоціюються з деякими місцевими побічними ефектами, такими як носова кровотеча, сухість та печіння. Ці побічні ефекти трапляються з частотою 5–10%. Дослідження зосереджували увагу на впливі ЕКС на слизову оболонку носа. Початкові побоювання щодо атрофії слизової носа при хронічному викоритсанні ЕКС вивчали в дослідженнях довготривалого застосування новіших ЕКС з залученням гістології носа. Застосування мометазону фуроату та флутиказону пропіонату протягом 12-місячного періоду підтвердило відсутність доказів атрофії чи метаплазії. Дослідження, яке вивчало ефект ендоназального тріамцинолону ацетоніду на сухість слизової носа та мукоциліарну функцію, засвідчило відсутність атрофії чи порушень мукоциліарної функції при подовженому лікуванні. Є окремі випадки перфорації переділки носа, яка асоціювалася з застосуванням ЕКС, проте таке ускладнення виникало найчастіше з використанням старіших препаратів і його можна уникнути при правильному застосуванні ЕКС. Загалом слід сказати, що немає повідомлень за весь час застосування флутиказону про випадки перфорації переділки носа. Загальні рекомендації стосуються правильного скерування спрею на латеральну стінку носа, від переділки носа, для отримання максимального протизапального ефекту з уникненням потенційної сухості, насихання кірок та підкровлювання з переділки носа.

Отже, ЕКС, будучи найпотужнішими препаратами, не асоціюються з суттєвим ризиком місцевих побічних ефектів.

Висновки

Частота системних та місцевих побічних ефектів при застосуванні ЕКС мінімальна. Оскільки більшість досліджень демонструють відсутність суттєвого ефекту на ГГН-систему, то резонно вважати, що безпечність цих ліків переважає ризик, асоційований з їх застосуванням. Хоча проведено недостатньо довготривалих досліджень оцінки безпечності ЕКС щодо росту та кісткового метаболізму, наявні надзвичайно широкі докази загальної їх безпечності. Також є різні твердження щодо більшої чи меншої безпечності ЕКС, які базуються на ліпофільності та біодоступності. Проте між різними препаратами немає клінічних відмінностей у пригніченні ГГН-системи, лінійного росту чи кісткового метаболізму.

Ми маємо великий досвід застосування ЕКС і вважаємо їх ефективними, зручними та безпечними. Призначення один раз на день у рекомендованих дозах забезпечує бажаний терапевтичний ефект без шкоди для здоров’я пацієнтів. Проблеми безпечності ЕКС при їх комбінації з інгаляційними та/або пероральними кортикостероїдами потребують подальшого вивчення. Мало того, необхідні довготривалі дослідження, які б оцінили вплив ЕКС на лінійний ріст дітей, а також на метаболізм кісток у дітей та дорослих для з’ясування, чи виникають клінічно значущі побічні ефекти. Незважаючи на такі певні обмеження, дослідження, в яких вивчали ГГН-систему, однозначно засвідчили, що ці ліки не призводять до суттєвих фізіологічних пертурбацій або клінічно істотних ефектів. Отже, доведено, що ЕКС і ефективні, і безпечні в лікуванні алергічного риніту.

Підготував Федір Юрочко

• ¹ Для підготовки статті використано інформацію, з оригінальної статті, опублікованої у 2003 році, а також з книги Косаковського А. Л., Юрочка Ф. Б. та Михайлова О. Б. “Ендоназальні кортикостероїди”. — Львів, 2005.
• ² Ендоназальний флутиказону пропіонат зареєстровано в Україні компанією GSK під назвою ФЛІКСОНАЗЕ.