Сучасні аспекти застосування моксифлоксацину

Огляд

Федір Юрочко

Застосування фторхінолонів охоплює досвід лікування більш як 800 млн пацієнтів, і нині вони є одним з основних класів у антимікробному арсеналі практичної медицини. Такі досягнення стали можливими після чіткого розуміння взаємозв’язку структури й активності молекул цього класу антибіотиків. Ці знання стали підставою для синтезу нових похідних з ширшим спектром, потужнішою активністю та поліпшеним фармакокінетичним профілем, тобто всіх властивостей для забезпечення найліпшого клінічного результату. Вважають, що приблизно 10 000 нових молекул цього класу антибіотиків узагалі було синтезовано. Але “коефіцієнт корисної дії” цих молекул надзвичайно низький — відпадало приблизно 999 з кожної тисячі молекул. Проте ці зусилля здебільшого були перекреслені появою резистентності, а також тим, і це важливіше, що в деяких таких фторхінолонів виявлено неприйнятні побічні ефекти.

Є кілька класифікацій фторхінолонів, які розділяють препарати за спектром їх антимікробної активності. Деякі з них відрізняються за місцем окремих препаратів в певних поколіннях. Одна з останніх класифікацій, яка враховує хімічну структуру фторхінолонів та їх активність, наведена F. van Bambeke et al. в 2005 році (табл. 1).

Таблиця 1. Сучасна класифікація фторхінолонів 2005 року*

*Курсивом у таблиці виділено антибіотики, комерційне поширення яких зупинено або заборонено внаслідок серйозних побічних ефектів або рішення реєстраційних органів; жирним шрифтом виділено фторхінолони, які найчастіше призначають в Європі.

Основною ознакою хінолонів, починаючи від їх ІІ покоління є наявність атома фтору в шостій позиції молекули, що суттєво підвищує активність. З ІІ покоління нині найчастіше призначають офлоксацин та ципрофлоксацин, а ципрофлоксацин нині вважають найактивнішим проти Pseudomonas aeruginosa. Офлоксацин є хіральною молекулою, але тільки лівообертаючий його ізомер є активним. Потім вийшов на ринок левофлоксацин (лівообертаючий ізомер офлоксацину), який є удвічі активніший від офлоксацину в перерахунку на одиницю маси, проте не має переваг щодо спектра активності. Інші представники ІІ покоління (2б) розглядають окремо через особливості хімічної структури, яка підвищує їх активність проти Streptococcus pneumoniae, проте ці препарати внаслідок токсичних властивостей нині знято з фармацевтичних ринків більшості країн.

Подальше вдосконалення молекули привело до появи третього покоління хінолонів з суттєвою активністю проти анаеробів. З цього покоління тровафлоксацин є одним із найактивніших, проте внаслідок появи випадків гепатотоксичності його вилучили з комерційного продажу в Європі, а в США недавно обмежили застосування тільки в разі важких інфекціях. Спектр побічних ефектів гатифлоксацину, засвідчених переважно у постмаркетингових дослідженнях (вплив на метаболізм глюкози, подовження інтервалу QT, гепатотоксичність), стримує від широкого його застосування в деяких країнах світу.

Недавно виведено на ринки Кореї, Нової Зеландії, США та Канади геміфлоксацин з широким спектром активності. Проте геміфлоксацин асоціюється з подовженням інтервалу QT, периферичною нейропатією (парестезії, дизестезії, гіпоестезії та слабість) та розривами сухожиль. А постмаркетингові дослідження засвідчили часту появу макулопапульозних висипань у пацієнтів, які приймають геміфлоксацин. Механізм появи висипань досі не з’ясували. Найчастіше вона траплялася у жінок у віці понад 40 років — аж в 15%, хоча первинно повідомляли про частоту 2,8%. Тому FDA наразі рекомендує зменшити тривалість лікування ним до 5–7 днів.

Інтенсивні дослідження фармакохімії дозволили усунути фтор з шостої позиції і синтезувати молекули четвертого покоління; такі препарати назвали дезфторхінолонами. Перший представник — гареноксацин. З’явились окремі повідомлення про досить високу частоту алергічних реакцій на гареноксацин — до 20%. Тому майбутнє цієї молекули поки що невідоме.

Фундаментальні дослідження моксифлоксацину

Після появи нового антибіотика завжди постають запитання: чим він відрізняється від інших? Чим ліпший від інших? На ці запитання спочатку дають відповідь фундаментальні дослідження, з яких найважливішими є мікробіологічні, а також вивчення поширення та розподілу препарату в тканинах і мікроорганізмі. Потім новий препарат утверджують клінічні дослідження, під час яких його порівнюють з традиційними схемами лікування.

Далі буде обговорено нові аспекти застосування моксифлоксацину — одного з найперспективніших і найбезпечніших сучасних фторхінолонів.

Моксифлоксацин є 8-метоксифторхінолоном широкого спектра, який взаємодіє переважно з ДНК-гіразою грамнегативних і з топоізомеразою IV типу грампозитивних бактерій. Він має розширену активність проти грампозитивних коків, проте зберігає активність проти грамнегативних бактерій. Моксифлоксацин також має добру активність проти атипових респіраторних патогенів (Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae та Mycoplasma pneumoniae). Ще однією його особливістю є висока протианаеробна активність.

Мікробіологія моксифлоксацину

Активність фторхінолонів пов’язують передусім з утворенням комплексів з ДНК та ІІ типом топоізомераз, названих ДНК-гіразою, а також топоізомеразою IV типу. Ці два ферменти відіграють ключову роль у суперзакрученні ДНК. Швидкий бактерицидний ефект фторхінолонів є наслідком оголення кінців ДНК, а це індукує апоптоз бактерії.

Нові мікробіологічні параметри для фторхінолонів

Сучасні дослідження in vitro та дослідження на тваринних моделях вказують, що низькі показники коефіцієнта AUC₂₄/MIК¹ навіть при клінічній ефективності антибіотика будуть сприяти селекції резистентних мутантів. Більш фундаментальна тактика, імовірно, буде застосована для впровадження сучасного показника потенційної активності фторхінолонів, названого “мутанто-запобігаюча концентрація” (МЗК). Первинно описана для Mycobacterium bovis МЗК — це концентрація, яка запобігає росту мутантів наступного покоління бактеріальних штамів. Тобто це поріг концентрації, якого потребує бактерія для одночасного зазнавання двох резистентних мутацій під час росту у присутності фторхінолону. Фторхінолони ІІІ покоління (особливо моксифлоксацин) мають низьку МЗК для ізолятів S. pneumoniae порівняно зі старшими фторхінолонами. Для P. aeruginosa ципрофлоксацин має меншу МЗК, ніж левофлоксацин. Дослідження МЗК привели до формування концепції “мутантно-селекційного вікна”. Згідно з нею, резистентні мутанти найліпше селекціонуються при концентрації антибіотика вище МІК, але нижче від МЗК. Ця концепція нині підтверджена in vitro для S. pneumoniae та для S. aureus.

Мікробіологія моксифлоксацину

Моксифлоксацин має високу активність проти різних збудників (табл. 2).

Таблиця 2. Спектр антимікробної активності моксифлоксацину
з вказуванням МІК₉₀ збудників

Моксифлоксацин порівняно з препаратами попереднього покоління має дуже добру активність проти анаеробів. Він проявляє добрий або відмінний антимікробний ефект проти більшості анаеробних бактерій (більш як 97% усіх видів анаеробів). Порівняно зі “старішими” фторхінолонами він набагато активніший проти анаеробів. Навіть при порівнянні з фторхінолонами в межах свого покоління моксифлоксацин ефективніший проти анаеробів — наприклад гатифлоксацин активний тільки проти приблизно 32% анаеробів.

При порівнянні з антибіотиками інших класів рівень резистентності до моксифлоксацину у одного з найчастіших анаеробів B. fragilis найнижчий і порівняльний з іміпенемом (табл. 3).

Таблиця 3. Рівень резистентності B. fragilis до антибіотиків

В еру сучасного широкого застосування різних засобів (катетери, канюлі, зонди та ін.) для підтримання життєдіяльності важко хворих пацієнтів у відділах інтенсивної терапії зростає частота інфекцій, асоційованих з тривалою присутністю в організмі таких засобів. Як звичайно, збудники таких інфекцій резистентні до багатьох антибіотиків. Резистентність мікробів сягає навіть глікопептидів — ванкоміцину та тейкопланіну, хоча резистентність до моксифлоксацину найнижча (табл. 4). Проте з’ясувалося, що при додаванні in vitro моксифлоксацину до ванкоміцину чи тейкопланіну завжди отримували бактерицидний ефект проти ципрофлоксацин-метицилін-резистентного S. aureus. Отже, моксифлоксацин можна комбінувати з цими препаратами для подолання зростаючої резистентності в умовах відділу інтенсивної терапії.

Таблиця 4. Активність моксифлоксацину, ванкоміцину та тейкопланіну проти S. aureus

M-C-RSA — метицилін-ципрофлоксацин-резистентний S. aureus

M-C-SSA — метицилін-ципрофлоксацин-чутливий S. aureus

Моксифлоксацин показує високу активність проти S. aureus. Зокрема при порівнянні з амоксициліном, гентаміцином та ванкоміцином він активніше пригнічує активність т. зв. дрібноколонієвих варіантів S. aureus, які мають істотне значення при хронічних, рецидивуючих чи резистентних інфекціях. Також в межах класу фторхінолонів моксифлоксацин показує найвищу активність проти S. aureus — найбільш проблемного збудника з високим потенціалом резистентності.

А проти основних збудників внутрішньочеревних інфекцій серед фторхінолонів моксифлоксацину немає рівних (табл. 5).

Таблиця 5. Активність (МІКи) фторхінолонів проти основних збудників внутрішньочеревних інфекцій.

MSSA — метицилін-чутливий S. aureus

MRSA — метицилін-резистентний S. aureus

Моксифлоксацин проти збудників інфекцій черевної порожнини та інфекцій у пацієнтів з діабетичною стопою

Причиною інфекцій черевної порожнини і таза, а також інфекцій у пацієнтів з синдромом діабетичної стопи є змішана флора, яка часто резистентна до антибіотиків. Починаючи з запровадження в 1980-х роках ципрофлоксацину фторхінолони розглядають як потужні протимікробні препарати для лікування важких грамнегативних інфекцій. Новіші хінолони мають більшу ефективність проти анаеробних бактерій. Для з’ясування ефективності моксифлоксацину виконано дослідження in vitro щодо анаеробних та аеробних клінічних ізолятів, отриманих від пацієнтів з синдромом діабетичної стопи та внутрішньочеревними інфекціями.

Протягом 3 років (з 1999 по 2002 рр.) взяли 900 послідовних ізолятів (350 аеробних і 550 анаеробних штамів) і дослідили ефективність моксифлоксацину, ципрофлоксацину, піперацілін-тазобактаму, кліндаміцину та метронідазолу. Моксифлоксацин засвідчив широкий спектр активності in vitro щодо грампозитивних і грамнегативних анаеробних і аеробних хірургічних ізолятів порівняно іншими антибіотиками, які широко застосовують для лікування хірургічних інфекцій. Емпірична терапія змішаних, анаеробних та аеробних інфекцій залишається складною проблемою внаслідок підвищення частоти резистентності збудників хірургічних інфекцій типу E. coli та B. fragilis. Неадекватна терапія важких анаеробних інфекцій (наприклад септичного ускладнення перитоніту) була пов’язана зі збільшенням смертності принаймні вдвічі, а також достовірним збільшенням частоти клінічної та бактеріологічної неефективності.

У цьому дослідженні моксифлоксацин засвідчив добрий або відмінний ефект по відношенню більшості аеробних (90,8%) та анаеробних (97,7%) мікроорганізмів. Ці дані підтверджують результати попередніх досліджень, згідно з якими моксифлоксацин високоактивний проти клінічних ізолятів B. fragilis. Моксифлоксацин також має добрий або відмінний ефект проти різних видів Clostridium та різних видів Fusobacterium в ізолятах при інфекціях органів черевної порожнини. Крім того, всі анаеробні стрептококові ізоляти від пацієнтів з діабетичною стопою і з внутрішньочеревними інфекціями були чутливими до моксифлоксацину.

Вибір ефективного протимікробного препарату для лікування хірургічної інфекції вимагає знання етіології та патогенезу інфекційного процесу, а також розуміння фармакології та фармакокінетики препаратів. Хінолони виявилися ефективними для лікування вказаних хірургічних інфекцій, оскільки вони проявляють прекрасну дію проти аеробних грамнегативних бактерій і дуже добре проникають у тканини. Проте деякі фторхінолони не мають потужної протианаеробної активності і тому їх необхідно комбінувати з протианаеробними препаратами.

Це дослідження засвідчує, що моксифлоксацин має високу активність як проти аеробів, так і проти анаеробів. Названий препарат може бути ефективним засобом для лікування як позалікарняних, так і внутрішньолікарняних внутрішньочеревних інфекцій та інфікованої діабетичної стопи, для етіології яких характерні мікробні асоціації.

Пенетрація у тканини

Щоб оцінити, чи новий антибіотик може бути корисним для лікування і профілактики бактеріальної інфекції, важливо з’ясувати концентрацію препарату у тканинах, оскільки концентрація препарату у плазмі не завжди достовірно вказує на прогнозовану клінічну ефективність.

Фторхінолони добре проникають у рідину, яка вкриває епітелій дихальних шляхів. Вони також добре проникають у такі важкодоступні тканини, як кістка та простата. Проникнення у спинномозкову рідину надзвичайно важливе, це зумовлює доцільність застосування фторхінолонів при лікуванні менінгіту. Важливою ознакою фторхінолонів є їх спроможність накопичуватися в поліморфноядерних лейкоцитах та макрофагах з внутрішньоклітинною концентрацією, яка в 5–20 разів перевищує зовнішньоклітинну концентрацію.

Фторхінолони проявляють активність у великій кількості досліджень моделей клітин, інфікованих бактеріями, що перебувають у різних субклітинних структурах. Засвідчено активність проти Listeria monocytogenes (цитозоль), Salmonella spp. (фагосоми), Legionella pneumophila (ендоплазматичний цитозоль, фаголізосоми), Chlamydia spp. (включення), Mycobacterium spp. (ендосоми).

Також досліджували кінетику проникнення моксифлоксацину в підшлункову залозу, порівнюючи два шляхи введення — внутрішньовенний та пероральний. Засвідчено, що моксифлоксацин добре проникає в підшлункову залозу як при внутрішньовенному, так і при пероральному введенні. Концентрація моксифлоксацину у тканині підшлункової залози перевищувала концентрацію у плазмі аж у 2–3 рази, також вона перевищувала МІК₉₀ щодо важливих патогенів (E. coli, Klebsiella spp., S. aureus) принаймні протягом 5 годин протягом міждозового інтервалу.

Пенетрація моксифлоксацину у шлунково-кишкові тканини людини

Моксифлоксацин має дуже високу пероральну біодоступність, а його абсорбція не залежить від прийому їжі та рН шлунка. Метою дослідження було з’ясувати пенетрацію та накопичення моксифлоксацину в різних тканинах травного тракту.

Досліджувана популяція становила 28 пацієнтів, яким виконали елективну хірургічну операцію на шлунково-кишковому каналі. Брали зразки слизової зі шлунка, тонкого та товстого кишечника. До операції пацієнти отримали дві дози моксифлоксацину по 400 мг, перша доза за 22 ± 2 години до операції, друга — за 2 години. Препарат вводили внутрішньовенною інфузією протягом 60 хв. (в/в група), за винятком 8 пацієнтів, у яких оперували товсту кишку, вони отримали моксифлоксацин перорально (per os група).

Найвища концентрація моксифлоксацину була у шлунку (10,9 ± 5,1 мг/кг), у товстому кишечнику (7,8 ± 7,1 мг/кг) після в/в введення та 6,6 ± 3,6 мг/кг після введення per os) та слизовій оболонці тонкого кишечнику (5,4 ± 0,5 мг/кг). Співвідношення концентрації моксифлоксацину у тканині та сироватці становило 2,0 ± 1,6 для слизової тонкого кишечнику, 5,8 ± 3,4 та 6,8 ± 3,9 для слизової товстого кишечнику після введення в/в та per os відповідно та 9,7 ± 5,7 для слизової шлунка.

Найвища концентрація моксифлоксацину засвідчена у слизовій оболонці шлунка, що вказує на акумуляцію препарату в цих тканинах. Найнижча концентрація — у тонкому кишечнику, проте вона все ж таки перевищувала МІК₉₀ для більшості анаеробних бактерій (2 мг/л). Високі тканинні концентрації моксифлоксацину можуть відкривати нові перспективи для потенційного застосування препарату при лікуванні бактеріальних інфекцій травного каналу. Оскільки недавнє дослідження засвідчило, що потрійна терапія на основі моксифлоксацину приводить до ерадикації 90% Helicobacter pylori і високі концентрації моксифлоксацину виявлено у шлунку, то цей препарат можна вважати кандидатом для ерадикаційної схеми проти інфекції H. pylori.

Хоча порівняння тканинної концентрації моксифлоксацину не дає доказів, що висока та ефективна концентрація також наявна в місці інфекції або місці контамінації, усе ж автори висувають гіпотезу, що ефективна концентрація препарату може бути наявна й у просвіті нижніх відділів ШКК. Було також засвідчено і в інших дослідженнях, що моксифлоксацин створює високі концентрації у фекальних масах, які набагато вищі від МІКів багатьох мікроорганізмів.

Потенційна роль моксифлоксацину для лікування бактеріальних інфекцій травного каналу, таких як дивертикуліт сигмоподібної кишки чи бактеріальний гастроентерит, потребує оцінки в подальших клінічних дослідженнях.

Моксифлоксацин у клінічній практиці

Терапевтичні показання до застосування фторхінолонів у разі інфекцій сечових шляхів у 1970-х роках нині розширилися до їх використання при наявності інфекцій майже в усіх частинах тіла (табл. 6). Більшість фторхінолонів мають чудову біодоступність, що робить їх ідеальними препаратами для амбулаторних пацієнтів та для лікування стаціонарних хворих методом перехідної терапії (з внутрішньовенного на пероральний метод введення).

Таблиця 6. Клінічні показання до застосування фторхінолонів

Нові фторхінолони активно розширюють спектр застосування при лікуванні різних складних інфекцій. Моксифлоксацин є так само ефективним, як і стандартні методи лікування ускладнених абдомінальних інфекцій і ускладнених інфекцій шкіри та м’яких тканин, що підтверджують дослідження, представлені на 44 Міжнародній конференції з антимікробних препаратів та хіміотерапії (ІСААС) у США восени 2004 року. Також моксифлоксацин має високу активність при тазових запальних захворюваннях, вивчення цієї його дії проведено в багатоцентровому дослідженні. Про це — далі.

Активний при абдомінальних інфекціях

Ускладнені абдомінальні інфекції (УАІ) поширюються за межі органів черевної порожнини і часто призводять до виникнення абсцесу та перитоніту. Інфекцію часто викликають бактеріальні асоціації. Тому багатьом пацієнтам призначають лікування двома або більше антибіотиками широкого спектра. Моксифлоксацин, фторхінолоновий антибіотик, як було засвідчено раніше in vitro, активний проти найчастіших збудників УАІ і дуже добре проникає через слизову оболонку шлунково-кишкового каналу.

Ефективність моксифлоксацину при лікуванні УАІ оцінювали в рандомізованому, подвійному сліпому дослідженні ІІІ фази в 71 центрі Канади, Ізраїлю та США. Критеріями включення в дослідження були наявність вираженого перитоніту з інтенсивним гнійним ексудатом, внутрішньочеревним абсцесом, макроскопічно підтверджена шлунково-кишкова контамінація або гнійний вміст у черевній порожнині. Пацієнтам треба було виконати лапаротомію або черезшкірну аспірацію гною для підтвердження одного з таких діагнозів:

• абсцес черевної порожнини;
• вторинний бактеріальний перитоніт;
• апендицит з перфорацією або абсцесом;
• гостра перфорація шлунка або дванадцятипалої кишки;
• травматична перфорація тонкої або товстої кишки;
• перфорація кишки, не пов’язана з травмою;
• інфекція, пов’язана з попередньою операцією на органах черевної порожнини.

У дослідження включили 681 пацієнта, які отримували моксифлоксацин 400 мг на добу внутрішньовенно з подальшим переходом на пероральний прийом моксифлоксацину в дозі 400 мг один раз на день (n = 338) або піперацилін/тазобактам 3,375 г внутрішньовенно кожні 6 годин з переходом надалі на пероральний прийом амоксициліну/клавуланату в дозі 800 мг двічі на добу. Загальна тривалість лікування становила 5–14 днів. Пацієнтів стратифікували за важкістю захворювання за шкалою АРАСНЕ ІІ. Рішення про перехід з внутрішньовенного на пероральний прийом приймав дослідник, який враховував клінічний стан пацієнта та імовірну переносимість перорального лікування.

Первинні параметри хворих були подібні в обох групах лікування. Середня тривалість інфекції в пацієнтів становила 3,8 дня, середній бал за шкалою АРАСНЕ ІІ — 6,4. Більшість хворих були чоловіками (64,6%); середній вік — 46 років.

Подібна клінічна ефективність

Серед хворих, яких оцінювали клінічно, середня тривалість внутрішньовенного лікування становила 6,3 дня у пацієнтів, які отримували моксифлоксацин, і 6 днів у групі порівняння. Частота клінічного одужання у групах була подібною (79,9% у групі моксифлоксацину та 78,2% у групі порівняння). Серед 58 пацієнтів з госпітальною інфекцією клінічна ефективність лікування була статистично суттєво ліпша в пацієнтів, які отримували моксифлоксацин, ніж у групі порівняння (відповідно 81,5% і 54,8%).

Бактеріологічна ерадикація

Загальна частота бактеріальної ерадикації становила 77,9% для групи моксифлоксацину та 77,4% для групи порівняння. Моксифлоксацин переважав за частотою ерадикацї анаеробних бактерій. Наприклад, B. fragilis — 85,4% порівняно з 72,0%.

Мікробіологічно оцінена популяція включала клінічно обстежених пацієнтів, у яких було встановлено етіологічний діагноз. Частота бактеріологічно підтвердженої ерадикації в обох групах була порівнянною (табл. 7).

Таблиця 7. Бактеріологічна ерадикація у пацієнтів з ускладненими інфекціями черевної порожнини залежно від виду лікування

*Піперацилін/тазобактам внутрішньовенно та амоксицилін/клавуланат перорально.

Найчастіше виявленою аеробною та анаеробною флорою були бактерії видів Escherichia coli i Bacteroides fragilis, відповідно. Середня кількість мікроорганізмів, ідентифікованих в одного пацієнта, була 3,9 у групі моксифлоксацину та 4,2 у групі порівняння; у 76% пацієнтів виявлено мікробні асоціації. Тобто, як і очікували, переважала полімікробна інфекція — приблизно 3/4 випадків у кожній групі.

Не було засвідчено суттєвих відмінностей щодо побічних ефектів лікування між обома групами лікування. Найчастішими побічними ефектами були діарея, нудота і підвищення рівня гамма-глютаматтрансферази.

Додаткова користь

Послідовна монотерапія моксифлоксацином переносилася добре і була така ж ефективна, як і порівняльне лікування ускладнених внутрішньочеревних інфекцій.

Монотерапія таких дуже складних інфекцій може стати багатообіцяючим методом лікування. Крім показників ефективності та безпеки, порівнянними з лікуванням піперациліном/тазобактамом з переходом на пероральний амоксицилін/клавуланат, послідовний внутрішньовенний та пероральний прийом моксифлоксацину один раз на добу має зручніший терапевтичний режим, а одноразовий прийом може знизити імовірність помилок у лікуванні.

Успішне лікування шкірних інфекцій

На думку лікарів, які рідко стикаються з інфекціями шкіри та м’яких тканин, це — банальні інфекції. Проте спектр ускладнених інфекцій шкіри та м’яких тканин (ІШМТ), причиною яких найчастіше є травми або хірургічні втручання, включає в себе як прості інфіковані виразки, так і важкий некротизуючий фасціїт. У хворих з наявністю факторів ризику причиною захворювання можуть бути резистентні грампозитивні та грамнегативні бактерії. При раневій інфекції виявляють анаеробні грампозитивні коки та анаеробні грамнегативні бацили. Тому в усіх випадках необхідне призначення антибіотиків широкого спектра.

У другому дослідження, представленому на конгресі ІСААС, досліджували клінічну та бактеріологічну ефективність моксифлоксацину при лікуванні ускладнених ІШМТ. У цьому рандомізованому, подвійному сліпому дослідженні ІІІ фази брало участь 617 пацієнтів з 59 центрів Аргентини, Канади, Чилі, Ізраїлю, Перу та США. Пацієнтів з ускладненими ІШМТ тривалістю менш як 21 день включали в дослідження, якщо в них були більш ніж три з таких симптомів: виділення з рани, еритема, флюктуація, локальна гіпертермія, біль або болючість при пальпації, гарячка, лейкоцитоз або зміщення лейкоцитарної формули вліво. У дослідження включали пацієнтів з тривалістю захворювання більш як 7 днів, а також наявністю результатів забарвлення за Грамом і культурального дослідження.

Спектр досліджуваної патології: інфіковані ішемічні виразки, інфікована діабетична стопа, інфікована виразка гомілки, великі абсцеси, карбункули, інші інфекції шкіри та придатків, які потребували хірургічного втручання, інфекції глибоких структур шкіри, включаючи хірургічні раневі інфекції, інфекції внаслідок укусів людини чи тварини. У дослідження також включали пацієнтів з наявністю супутніх ускладнюючих факторів (наприклад імунологічні захворювання, цукровий діабет, периферична нейропатія, судинні захворювання).

На момент рандомізації пацієнти отримували моксифлоксацин 400 мг внутрішньовенно один раз на добу з подальшим переходом на пероральний прийом моксифлоксацину 400 мг один раз на добу або піперацилін/тазобактам 3,375 г внутрішньовенно кожні 6 годин з подальшим переходом на пероральний прийом амоксициліну/клавуланату 800 мг двічі на день. Внутрішньовенне введення препаратів тривало більше 3 днів; час переходу на пероральне лікування визначав дослідник за клінічним станом хворого і його переносимістю перорального лікування; загальна тривалість лікування становила 7–14 днів.

Найчастішими інфекціями серед клінічно оціненої популяції хворих (n = 367) були абсцеси (29,7% пацієнтів), целюліт (23,4%) і інфекційні ускладнення синдрому діабетичної стопи (21,2%). Середній вік хворих становив 52,6 року, 65,4% пацієнтів були чоловіками.

Гідна альтернатива стандартному лікуванню

У клінічно оціненої популяції хворих клінічна ефективність в обох групах була порівнянна (79,4% у групі моксифлоксацину та 81,8% у групі порівняння). Середня тривалість внутрішньовенного лікування становила 8 днів.

Частота бактеріологічно підтвердженої ерадикації в мікробіологічно оціненої популяції (n = 238) була порівнянною в обох групах (табл. 8).

Таблиця 8. Бактеріологічна частота ерадикації в пацієнтів
з ускладненими ІШМТ залежно від лікування

*Піперацилін/тазобактам внутрішньовенно та амоксицилін/клавуланат перорально.

Найчастішим мікроорганізмом був Staphylococcus aureus, його виявлено в 64 пацієнтів з групи моксифлоксацину та 59 пацієнтів з групи порівняння. Частота мономікробних та полімікробних інфекцій, а також частота ерадикації були порівнянними в обох групах.

Частота побічних ефектів була подібною в обох групах. Про побічні ефекти, пов’язані з лікуванням вказаними антибіотиками, повідомляли 31% пацієнтів з групи моксифлоксацину та 30% пацієнтів з групи порівняння.

Учені зробили висновок, що монотерапія моксифлоксацином виявилась ефективною для ерадикації найчастіших аеробних та анаеробних бактерій, які були причиною ускладнених ІШМТ.

Просте лікування запальних захворювань таза

Тазові запальні захворювання (ТЗЗ) спричинені різноманітними мікроорганізмами, які висхідним шляхом потрапляють з нижніх статевих у верхні статеві шляхи. Основними патогенами є Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus spp., Escherichia coli, Haemophilus inflluenzae та анаероби, такі як Prevotella spp. та Peptostreptococcus. Точна етіотропна діагностика складна, а лікування переважно емпіричне і повинне покривати більшість імовірних патогенів.

Дослідження було багатонаціональне, багатоцентрове, проспективне, рандомізоване, подвійно сліпе. Воно залучало 43 центри з 14 країн. Порівнювали моксифлоксацин 400 мг один раз на день з комбінацією ципрофлоксацину 500 мг (одна доза) плюс доксициклін по 100 мг двічі на день плюс метронідазол по 400 мг тричі на день (група порівняння). Тривалість лікування становила 14 днів.

У дослідження включали жінок у віці більш як 18 років на амбулаторному або стаціонарному лікуванні. Клінічні ознаки — наявність болю в животі або в ділянці таза, болючість унизу живота при пальпації, болючість при рухомості шийки матки або тіла матки. Клінічну підозру на ТЗЗ підтверджували або лапароскопічно, або за наявності однієї чи кількох із таких ознак: ректальна температура 38,5 град С або вище, ШОЕ більш як 15 мм/год, СРБ більш як 10 мг/л, бактеріологічно підтверджена цервікальна інфекція. Неускладнену природу захворювання (відсутність абсцесу) підтверджували або на УЗД, або при лапароскопії.

З 686 пацієнтів, включених у дослідження, 668 рандомізували для лікування, а ефективність оцінювали в 434 пацієнтів. Демографічні характеристики обох груп були подібними.

Висока ефективність моксифлоксацину

Частота одужання в кінці лікування була подібною в обох групах лікування — 96,6% у групі моксифлоксацину та 98,0% у порівняльній групі. Лікування моксифлоксацином клінічно було принаймні таким же ефективним, як і за порівняльною схемою.

Рівень ерадикації в кінці лікування становив у групі моксифлоксацину 92,5%, у групі порівняння — 88,2%. При аналізі щодо найчастіших патогенів з’ясовано, що частота ерадикації Chlamydia trachomatis у групі моксифлоксацину становила 95,5%, а у групі порівняння — 85,0%, частота ерадикації Neisseria gonorrhoeae у групі моксифлоксацину становила 91,7%, а у групі порівняння — 90,0%. Крім того, у групі порівняння в 5,0% засвідчено появу суперінфекції при попередньому висіванні Chlamydia trachomatis. Бактеріологічна ефективність була подібною між обома групами.

Порівняльна безпечність

Пов’язані з лікуванням побічні ефекти траплялися з однаковою частотою в обох групах — 43,7% у групі моксифлоксацину та 49,4% у групі порівняння. Рідше у групі моксифлоксацину (26,5%) виникали побічні ефекти з боку шлунково-кишкового каналу, ніж у групі порівняння (37,1%). Передчасне припинення лікування у зв’язку з побічними ефектами зафіксовано у 5,3% пацієнтів групи моксифлоксацину та 7,7% пацієнтів групи порівняння. Найчастішою причиною припинення лікування були нудота, блювання, запаморочення та діарея.

Додаткова перевага моксифлоксацину

Двотижневий курс лікування ТЗЗ моксифлоксацином принаймні так само ефективний, як і комбіноване лікування ципрофлоксацином плюс доксициклін плюс метронідазол протягом 2 тижнів. Просте лікування один раз на день моксифлоксацином у якості монотерапії може мати переваги в комплаєнсі порівняно з комбінованою терапією, особливо у важко контрольованих амбулаторних умовах.

Висновки

Нове не завжди означає ліпше. Проте це твердження не спрацьовує стосовно моксифлоксацину.

Він має мікробіологічні переваги над своїми “колегами” по класу, передусім за високою активністю проти анаеробів. Переваги щодо пенетрації практично в усі тканини організму підтверджують його можливу універсальність у лікуванні інфекцій різних локалізацій. Клінічні дослідження свідчать про принаймні не гіршу клінічну ефективність при різних поширених інфекціях у людини. А можливість монотерапії моксифлоксацином, тим більше із застосуванням один раз на день, суттєво підвищує шанси на одужання хворих.

Легкість застосування (пероральне введення один раз на день) також сприяє отриманню доброго результату, проте в серйозно хворих пацієнтів комплаєнс не є основною проблемою. Легкість переходу з внутрішньовенного на пероральний шлях введення також може сприяти меншій тривалості перебування в лікарні.

Усі ці переваги дають підставу стверджувати, що в арсеналі практичного лікаря з’явився препарат, який дозволить поліпшити, полегшити та спростити лікування багатьох складних інфекцій різної локалізації.

Література

1. Wirtz M., Kleeff J. et al. Moxifloxacin penetration into human gastrointestinal tissues Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2004) 53, 875–877
2. F. Van Bambeke, J.-M. Michot et al. Quinolones in 2005: an update Clin Microbiol Infect 2005; 11: 256–280
3. Heystek M. J., Tellarini M. et al. Efficacy and safety of moxifloxacin (MFX) vs ciprofloxacin plus doxycycline plus metronidazole for the treatment of uncomplicated pelvic inflammatory diseases (PID) 9201-01 PH Wegener 24.06.1999 9:42 Uhr Seite 1
4. Moxifloxacin moves in on standart therapy for complicated infections. Infarma weekly. Rapid Alerts to News on Drugs and Drugs Therapy. 1472: 13-14 (29 Jan 2005)
5. Malangoni M, et al. Sequential IV/PO moxifloxacin versus IV pipcracillin-tazobactam plus minus PO arnoxicillin-clavulanate for treatment of complicated inlra-abdominal infections. 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy: 390 (plus poster) abstr. L-990, 30 Oct 2004.
6. Giordano P. el al. Sequential IV/PO moxifloxacin versus IV pipcracillin-tazobactam plus minus PO amoxicillin-clavulanate for treatment of complicated skin and skin structure infection. 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy : 390 (plus poster) abstr. L-987, 30 Oct 2004.
7. Hermsen E. D., Hovde L. B. et al. Levofloxacin plus metronidazole administered once daily versus moxifloxacin monotherapy against a mixed infection of Escherichia coli and Bacteroides fragilis in an in vitro pharmacodynamic model. Antimicrob Agents Chemother 2005 Feb;49(2):685-9
8. Milatovic D., Verhoef J., Fluit A. C. Activities of Moxifloxacin and Ciprofloxacin in Combination with Piperacillin, Ceftazidime, Imipenem, and Tobramycin against Pseudomonas aeruginosa 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy: 390 (plus poster) abstr. E-2074, 30 Oct 2004.
9. Edmiston CE; Krepel CJ; Seabrook GR; Somberg LR; Nakeeb A; Cambria RA. in vitro activities of moxifloxacin against 900 aerobic and anaerobic surgical isolates from patients with intra-abdominal and diabetic foot infections. Antimicrob Agents Chemother 2004 Mar;48(3):1012-6
10. Blondeau J. M., Missaghi B. Gemifloxacin: a new fluoroquinolone. Expert Opin Pharmacother. 2004;5:1117-1152.
11. Tarasi A, Cassone M. et al. Activity of moxifloxacin in combination with vancomycin or teicoplanin against Staphylococcus aureus isolated from device-associated infections unresponsive to glycopeptide therapy. J Chemother 2003 Jun; 15 (3): 239-43
12. Von Eiff Ch., Dalhoff A. et al Comparative bactericidal activity of moxifloxacin, amoxicillin, gentamycin and vancomycin against genetically defined small colony variant of Staphylococcus aureus 9181-01 PH Wegener 23.06.1999 12:00 Uhr Seite 1
13. Staples A. M., Blosser R. S. et al. A Resistance to Oxacillin and Other Agents among Staphylococcus aureus in the United States. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2000 Poster #161
14. Lamothe F. , Turgeon P. L. in vitro activity of moxifloxacin (MFX) against anaerobes 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy: abstr. E-65, 30 Oct 2004.

• ¹AUC₂₄ — area under curve, площа під кривою концентрації препарату в сироватці протягом доби.