РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
Різний часовий проміжок для запобігання коронарним подіям та інсультам при застосуванні аторвастатину* в дослідженні ASCOT-LLA
Скорочений виклад
- *Препарат зареєстрований в Україні компанією “Файзер” під назвою ЛІПРИМАР.
Обсерваційні дослідження засвідчили наявність сильного зв’язку між підвищеними рівнями холестерину сироватки і частотою виникнення ускладнень ішемічної хвороби серця (ІХС) та прогнозом пацієнтів. Незважаючи на те, що причиною ішемічного інсульту є практично той самий атеросклеротичний процес, асоціація між холестерином сироватки та інсультом є менш чіткою, її виявляли в одних дослідженням, проте не виявляли в інших. Повний вплив експозиції до високих рівнів холестерину сироватки (яка переважно є наслідком вживання з їжею насичених жирів) на частоту виникнення ускладнень ІХС стає очевидним лише після багатьох років.
І навпаки, коли холестерин сироватки знижують за допомогою дієти і/або інших нефармакологічних методів, супутнє зниження частоти ішемічних подій можна спостерігати після 4-5 років. Введення в медичну практику класу інгібіторів 3-гідрокси-3-метилглютарил-коензиму А (ГМГ-КоА) (статинів) започаткувало нову еру в лікуванні дисліпідемії і в первинній та вторинній профілактиці серцевих і серцево-судинних подій. Результати масштабних багатоцентрових інтервенційних досліджень постійно засвідчували зниження частоти ускладнень ІХС під час терапії статинами. У багатьох, проте не усіх дослідженнях зниження частоти ускладнень ІХС супроводжувалось зниженням частоти інсультів. Однак порівняно з даними обсерваційних досліджень зниження частоти ускладнень ІХС під час терапії статинами проявлялось значно раніше, ніж можна було передбачити. Справді, зниження частоти ішемічних подій в деяких дослідженнях ставало очевидним у межах першого року активного лікування або й раніше. Поряд з даними експериментальних досліджень ці спостереження дали підставу зробити припущення, що певний позитивний ефект, асоційований зі статинами, може бути незалежним від їх здатності знижувати ліпіди.
Мало того, було багато спекуляцій з приводу того, чи існують відмінності між індивідуальними статинами стосовно їх неліпідознижуючих властивостей і відповідно потенційних відмінностей між ними у величині і швидкості настання позитивного ефекту при профілактиці ІХС та інших серцево-судинних подій. У цьому контексті ми виконали апостеріорний аналіз даних дослідження ASCOT-LLA (the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm) з метою визначити час, коли виникає зниження серцево-судинного ризику.
Апостеріорний аналіз дослідження ASCOT-LLA
Основні результати дослідження ASCOT-LLA* були опубліковані. Якщо коротко, то 10 305 амбулаторних пацієнтів з добре контрольованою гіпертензією і ≥ 3 додатковими серцево-судинними факторами ризику були рандомізовані на прийом плацебо або 10 мг аторвастатину на день. Первинною кінцевою точкою був нефатальний ІМ або фатальні ускладнення ІХС. Вихідний рівень загального холестерину крові у цих пацієнтів був ≤ 6,5 ммоль/л. Дослідження було припинене завчасу після середнього періоду 3,3 року, оскільки пов’язані з ІХС події в гілці лікування аторвастатином були знижені на 36% порівняно з гілкою плацебо (р = 0,0005). Крім того, зниження частоти ускладнень ІХС супроводжувалося зниженням інсультів на 27% (р = 0,02).
Аналіз засвідчив, що для пов’язаних з ІХС ускладнень криві Каплана-Мейєра для аторвастатину і плацебо розійшлись дуже рано після початку лікування (рис. 1). Подібні, хоч і менш виражені, відмінності спостерігалися для інсульту (рис. 2).
Часовий проміжок для зниження частоти подій, пов’язаних з ІХС
Відносне зниження ризику пов’язаних з ІХС ускладнень було найбільшим у межах перших кількох місяців лікування аторвастатином і після цього стабілізувалось (рис. 3). Очевидно, що вже через 30 днів лікування після рандомізації була тенденція позитивної дії аторвастатину (1 подія на противагу 6, р = 0,058). Статистично значущі переваги аторвастатину були виявлені через 90 днів (7 подій на противагу 21, р = 0,008), 180 днів (19 подій на противагу 36, р = 0,020), 1 рік (34 події на противагу 61, р = 0,005) і 2 роки (60 подій на противагу 96, р = 0,003).
Часовий проміжок для зниження частоти інсульту
На противагу виявленому ранньому позитивному ефекту аторвастатину стосовно зниження пов’язаних з ІХС подій, для інсульту не було виявлено подібної тенденції (рис. 2). Відносне зниження ризику для інсульту було постійним протягом усього дослідження (рис. 4). Статистично значущі переваги порівняно з плацебо були очевидні через 2 роки лікування (56 подій на противагу 78, р = 0,05) і на момент припинення дослідження (89 подій на противагу 121, р = 0,02).
Механізми, що лежать в основі раннього зниження ризику пов’язаних з ІХС ускладнень
Дані, отримані в дослідженні ASCOT-LLA, не дають змоги виявити механізми, які лежать в основі раннього зниження ризику пов’язаних з ІХС ускладнень. Однак малоймовірно, що ці позитивні ефекти пов’язані лише із швидким зниженням вмісту ліпідів у бляшках, що містяться в коронарному руслі. Більш імовірно, що тут відіграють роль так звані плейотропні ефекти статинів, деякі з них можуть бути незалежними від здатності знижувати холестерин ліпопротеїнів низької густини (Х-ЛПНГ), і до цих ефектів належать рання стабілізація нестабільних бляшок, поліпшення ендотеліальної функції, що, імовірно, пов’язано з індукцією синтази оксиду азоту поряд із зменшенням оксидативного стресу, а також пригнічення інгібітору активатора плазміногену. Про протизапальні ефекти аторвастатину свідчить спостереження стосовно зниження С-реактивного протеїну.
Враховуючи невелику кількість ранніх подій у дослідженні ASCOT-LLA, треба бути обережним стосовно висновків про часовий проміжок виникнення захисту проти інсульту і пов’язаних з ІХС ускладнень. Будь-які відмінності в ранньому захисті проти інсульту і пов’язаних з ІХС подій можна пояснити таким чином: хоча атеросклероз лежить в основі патогенезу більшості інсультів, проте різні механізми, включаючи атеротромбоз, емболи з сонних артерій і ендоміокардіальних тромбів, а також внутрішньомозковий крововилив, який робить свій внесок у загальну кількість інсультів, можуть не настільки критично залежати від зниження холестерину ЛПНГ чи від деяких плейотропних механізмів статинів. Проте дані дослідження ASCOT-LLA дають змогу припустити, що статини мають різний ефект на коронарне русло на противагу церебральному руслу, що підкреслює необхідність проведення подальших досліджень.
Спостереження, отримані в інших дослідженнях
Важливо відзначити, що знахідки, отримані в інших дослідженнях, засвідчують ранній позитивний ефект терапії статинами. Дослідження CARDS було припинене передчасно, що знову ж таки засвідчило раннє настання користі від лікування. Метою дослідження CARDS, в яке залучили близько 3000 пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, було оцінити ефективність ліпідознижуючої терапії аторвастатином (10 мг) як первинної профілактики ІХС у пацієнтів, які не мали в анамнезі цього захворювання. Первинної кінцевої точки, яка представляла час до виникнення гострих коронарних подій, інсульту чи коронарної реваскуляризації, було досягнуто і дослідження припинили на 2 роки раніше запланованого терміну. Лікування аторвастатином у цій популяції високого ризику знизило гострі ускладнення ІХС на 36%, кількість інсультів на 48%, частоту коронарної реваскуляризації на 31% і смертність на 27%.
Дослідження WOSCOPS (the West Scotland Coronary Prevention Study) було дослідженням первинної профілактики, яке також засвідчило раннє розходження кривої лікування статином і кривої плацебо. У цьому дослідженні 6595 чоловіків із гіперхолестеринемією середньої вираженості були рандомізовані на довготривале лікування плацебо або правастатином у дозі 40 мг. Первинною кінцевою точкою був фатальний і нефатальний ІМ, інша серцево-судинна смерть чи перше АКШ чи ЧТКА. Крива виживання для пацієнтів, які досягли кінцевої точки, засвідчила ранній захисний ефект для правастатину порівняно з плацебо. Однак початок появи відмінностей між групами стосовно виникнення кінцевої точки не з’явився так рано, як у дослідженнях аторвастатину. Зниження серцево-судинного ризику в дослідженні WOSCOPS було незалежним від зниження рівнів холестерину ЛПНГ, з чого також випливає, що позитивний ефект правастатину в цій популяції не був спричинений лише холестеринознижуючими властивостями статину.
Знахідки, отримані в дослідженні пацієнтів високого ризику, також засвідчують раннє зниження ризику ускладнень ІХС. У дослідженні PROVE-IT 4162 пацієнти, яких госпіталізували з приводу гострого коронарного синдрому, були рандомізовані на 2-річне лікування статином низької інтенсивності (правастатин 40 мг) чи високої інтенсивності (аторвастатин 80 мг). Первинна кінцева точка була сукупною точкою подій, включаючи смерть від будь-якої причини, нефатальний ІМ, повторну госпіталізацію з приводу нестабільної стенокардії, інсульту і коронарної реваскуляризації. Через 2 роки лікування частота виникнення сукупної кінцевої точки була 26,3% для лікування низької інтенсивності (правастатин 40 мг) і 22,4% для лікування високої інтенсивності (аторвастатин 80 мг) (р = 0,005). Статистично значуща різниця між групами лікування була виявлена через 6 місяців. Це дослідження, в якому безпосередньо порівнювались два статини, засвідчило, що більш виражене зниження холестерину ЛПНГ асоціювалось з суттєво більшим зниженням ризику ускладнень ІХС. Хоча це могло бути наслідком більшої потужності одного статину порівняно з іншим стосовно зниження Х-ЛПНГ, сприяти цим відмінностям могли і різні плейотропні властивості статинів.
Висновок
Описаний у цій статті аналіз забезпечує додаткові докази того, що зниження ризику ускладнень ІХС може бути раннім позитивним впливом лікування статинами. Це зниження ризику не можна передбачити екстраполяцією з обсерваційних досліджень, і ці знахідки повинні стимулювати подальші дослідження базисних механізмів такого позитивного ефекту, які перебувають на молекулярному і тканинному рівнях.
