Меропенем: огляд застосування при лікуванні інтраабдомінальних інфекцій

Скорочений виклад

Lowe M. N, Lamb H. M.
Drugs 2000, Sep; 60 (3): 619-646

1. ОГЛЯД ІНТРААБДОМІНАЛЬНИХ ІНФЕКЦІЙ

Інтраабдомінальні інфекції включають у себе широкий спектр патологічних станів. Більшість із них починаються від потрапляння мікроорганізмів із шлунково-кишкового каналу (ШКК) у стерильні ділянки черевної порожнини. Це може статися в разі пошкодження стінки ШКК внаслідок спонтанної перфорації (апендицит, перфоративна виразка чи дивертикуліт), травми або хірургічного втручання.

Фундаментальні принципи лікування інтраабдомінальних інфекцій включають загальні підтримуючі заходи, швидке хірургічне втручання та ефективну антибактеріальну терапію. Проте на результат можуть вплинути специфічні особливості пацієнта та захворювання. До них належать важкість захворювання, інші патологічні стани, зокрема, порушення імунного статусу, тип та час втручання, а також місце інфекції. Наприклад, інфекції жовчевих шляхів та апендицит асоціюються з рівнем смертності від 0 до 8%, а більшу смертність спостерігають при залученні у процес тонкого та товстого кишечнику (20–25% та 20–50% відповідно) або при інфекції внаслідок абдомінальних хірургічних операцій (40–60%). Інфекції, які виникають після абдомінальних операцій або первинної антибактеріальної терапії, особливо складно лікувати, оскільки в них можуть бути залучені резистентні патогени, наприклад, грамнегативні факультативні бацили, стафілококи та Pseudomonas aeruginosa. Є чітке розмежування інтраабдомінальних інфекцій, у яких залучені патогенні мікроорганізми та ендогенна мікрофлора.

Метою антимікробної терапії є запобігання рецидивуючим інфекціям, зменшення хірургічних раневих ускладнень та контроль бактеріємії. У разі підозри на інфекцію необхідно відразу ж призначити емпіричне лікування, оскільки ідентифікація патогенів може затриматися на 2–4 дні від початку лікування. Основною передумовою такого лікування повинно бути те, що воно має покривати Escherichia coli, інші Enterobacteriaceae та Bacteroides fragilis. Призначення емпіричного антибіотика з ширшим спектром (наприклад, проти анаеробів, P. aeruginosa та ентерококів) більш контроверcійне.

Традиційно схеми емпіричного лікування інтраабдомінальних інфекцій складаються з комбінацій 2–3 антибіотиків з метою досягнення достатнього покриття; переважно комбінують кліндаміцин або метронідазол з цефалоспорином або аміноглікозидом. Однак поява препаратів з широким антибактеріальним спектром, таких як карбапенеми та цефалоспорини розширеного спектра, дає змогу призначати ефективну монотерапію при інтраабдомінальних інфекціях.

Цей огляд зосереджує увагу на меропенемі, парентеральному карбапенемовому антибіотику, та його застосуванні у пацієнтів з інтраабдомінальними інфекціями.

2. АНТИБАКТЕРІАЛЬНА АКТИВНІСТЬ

2.1. Огляд активності in vitro

Профіль активності меропенему добре з’ясований як у ранніх дослідженнях in vitro, так і в сучасніших великих спостережних дослідженнях. За винятком одного клінічного дослідження, яке повідомляло дані чутливості від ізольованих патогенів, не було великих in vitro досліджень, які би розглядали активність меропенему проти ізолятів, взятих виключно від пацієнтів з інтраабдомінальними інфекціями.

За відсутності даних щодо пацієнтів цієї групи дослідження 1997 року Пфаллера та Джонса, яке вивчало активність меропенему проти більш як 30 000 клінічних ізолятів з Європи та Північної Америки, сформувало основу для нашого огляду. Підсумок даних з цього дослідження щодо важливих патогенів при інтраабдомінальних інфекціях наведено в таблиці 1.

Таблиця 1. Огляд активності in vitro меропенему та іміпенему проти патогенів,
найчастіше залучених при інтраабдомінальних інфекціях

Вид Європа
Кількість ізолятів Меропенем Іміпенем
S (%)а МІК90 (мг/л) S (%)а МІК90 (мг/л)

Грамнегативні аероби

Acinetobacter baumannii

116

100

1,0

100

2,0

Citrobacter ferundii

445

99,8

0,13

99,8

1,0

C. koseri

85

100

0,13

100

2,0

Enterobacter aerogenes

167

100

0,25

99,4

1,0

E. cloaceae

863

100

0,25

99,3

2,0

Escherichia coli

2228

100

0,06

100

0,5

Klebsiella oxytoca

354

100

0,06

99,7

0,5

K. pneumoniae

860

100

0,06

99,5

1,0

Morganella morganii

372

100

0,25

94,0

4,0

Proteus mirabilis

997

100

0,13

94,3

4,0

P. vulgaris

266

100

0,13

97,2

4,0

Providencia rettgeri

118

100

0,25

94,1

4,0

P. stuarti

192

100

0,5

85,4

8,0

Pseudomonas aeruginosa

2184

91,0

4,0

79,6

16

Serratia marcescens

394

99,7

0,13

99,2

2,0

Грампозитивні аероби

Enterococcus faecalis

901

70,8

8,0

97,1

4,0

E. faecium

175

23,4

128

53,8

64

Staphylococcus aureus (MS)

1478

99,1

0,25

99,5

0,13

Анаероби

Bacteroides fragilis

1130

98,2

0,5

98,6

1,0

Clostridium perfringens

230

100

<0,06

99,1

0,25

C. difficile

106

100

2,0

67,9

8,0

Peptostreptococcus anaerobius

102

100

1,0

100

1,0

Prevotella bivia

158

100

0,25

100

0,25

P. melaninogenica

44

100

0,13

100

0,13

Таблиця 1 (продовження). Огляд активності in vitro меропенему та іміпенему проти патогенів, найчастіше залучених при інтраабдомінальних інфекціях

Штами Північна Америка
Кількість ізолятів Меропенем Іміпенем
S, (%)а МІК90 (мг/л) S, (%)а МІК90 (мг/л)

Грамнегативні аероби

Acinetobacter baumannii

152

98,7

2,0

98,7

2,0

Citrobacter ferundii

433

99,1

0,06

98,6

1,0

C. koseri

205

99,5

<0,06

99,5

0,5

Enterobacter aerogenes

535

99,1

0,13

98,7

2,0

E. cloaceae

1014

99,5

0,25

99,2

1,0

Escherichia coli

2126

99,7

<0,06

99,8

0,25

Klebsiella oxytoca

334

99,7

0,06

99,4

0,5

K. pneumoniae

1206

99,3

0,06

99,2

0,5

Morganella morganii

320

99,4

0,25

95,9

4,0

Proteus mirabilis

750

100

0,25

96,7

4,0

P. vulgaris

150

100

0,25

96,7

4,0

Providencia rettgeri

111

100

0,25

97,3

2,0

P. stuarti

167

99,4

0,25

100

2,0

Pseudomonas aeruginosa

1870

91,0

4,0

86,2

16

Serratia marcescens

654

98,8

0,25

98,1

2,0

Грампозитивні аероби

Enterococcus faecalis

523

78,8

8,0

97,5

2,0

E. faecium

54

31,5

64

51,4

>8,0

Staphylococcus aureus (MS)

1692

98,6

0,25

98,3

0,13

Анаероби

Bacteroides fragilis

161

99,4

0,5

99,3

1,0

Clostridium perfringens

108

100

0,06

100

0,25

C. difficile

34

100

2,0

100

4,0

Peptostreptococcus anaerobius

40

100

0,25

100

0,5

Prevotella bivia

41

97,6

0,25

97,6

0,5

P. melaninogenica

45

100

0,13

100

0,13

авідсоток мікроорганізмів, які вважають чутливими (S) до меропенему або іміпенему в точці, встановленій Національним комітетом клінічних лабораторних стандартів (≤4 мг/л для всіх ізольованих мікроорганізмів).

МІК90 — мінімальна інгібуюча концентрація, необхідна для пригнічення росту 90% ізолятів.

MS — метицилін-чутливі.

Також доступні результати кількох інших великих in vitro досліджень (від більш як 4000 до 18 000 ізолятів в кожному дослідженні), які вивчали активність меропенему. Проте оскільки їх результати чітко відповідають результатам дослідження Пфаллера та Джонса, то їх не буде обговорено докладно в нашому огляді. Крім того, спостережне дослідження MYSTIC (Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection) триває постійно й оцінює активність меропенему проти ізолятів, зібраних у лікарнях. Сучасніші дослідження, подані тільки у вигляді резюме, наводять на думку, що активність меропенему залишається незмінною протягом перших трьох років дослідження (1997–1999 рр.).

2.1.1. Грамнегативні бактерії

Enterobacteriaceae

Меропенем має постійно сильну активність проти Enterobacteriaceae. Понад 98% штамів, досліджуваних Пфаллером та Джонсом у Європі та Північній Америці, були чутливими до меропенему. Мінімальна концентрація, необхідна для пригнічення росту 90% штамів (МІК90), сягала від < 0,06 до 0,5 мг/л (табл. 1). Іміпенем демонстрував у 4–32 рази меншу активність проти таких самих патогенів (табл. 1).

Меропенем утримує активність проти цефтазидим-резистентних (МІК > 16 г/л) Enterobacteriaceae: показники МІК90 сягали від 0,06 до 2 мг/л. Меропенем був активним у концентрації 0,25 мг/л проти всіх (крім трьох) 433-х штамів Klebsiella, які продукували бета-лактамази широкого спектра; решта три ізоляти пригнічувалися в концентрації 2–4 мг/л.

Неентеральні бактерії

В Європі та Північній Америці 91% P. aeruginosa були чутливими до меропенему (МІК90 4 мг/л, табл. 1). При порівнянні іміпенем пригнічував 79,6 або 86,2% штамів, залежно від географічного розміщення, з МІК90 16 мг/л. Меропенем також добре порівняльний з цефтазидимом (який пригнічує 79 і 87% штамів) та ципрофлоксацином (81 та 82%) і засвідчує подібну активність з піперациліном/тазобактамом (92 та 95%) у цьому дослідженні.

Меропенем проявляє добру активність проти Acinetobacter baumannii, пригнічуючи більш як 99% штамів з МІК90 1–2 мг/л (табл. 1). Хоч активність карбапенемів загалом залишається високою проти цих важких до лікування мікробів, у всьому світі задокументовано нечасті появи ізолятів зі зниженою чутливістю або резистентністю до цих ліків. Stenotrophomonas maltophilia завжди резистентна до карбапенемів.

2.1.2. Грампозитивні бактерії

Меропенем має добру активність проти зеленистих стрептококів з відповідними показниками МІК90 0,25, 0,12 та 1 мг/л проти Streptococcus viridans (n = 31), S. milleri (n = 22) та S. mitis (n = 12). У канадському дослідженні МІК90 меропенему був 2 мг/л проти групи зеленистих стрептококів (n = 153).

71 та 79% Enterococcus faecalis, ізольованих у Європі та Північній Америці відповідно, були чутливими до меропенему (табл. 1). Ці показники були нижчими від відповідних показників для іміпенему (97 та 98%), піперациліну (91 та 99%) та піперациліну/тазобактаму (98 та 95%). 82% E. durans та E. avium були чутливими до меропенему в німецькому дослідженні.

Меропенем засвідчує добру активність проти метицилін-чутливих Staphylococcus epіdermidis (МІК90 0,5 мг/л, n = 31) та S. aureus (МІК90 0,25 мг/л, табл. 1). Іміпенем має дещо ліпшу активність (приблизно в 4 рази), ніж меропенем, проти цих бактерій (табл. 1).

Як й інші бета-лактамні антибіотики, карбапенеми не активні проти E. faecium та метицилін-резистентного S. aureus (MRSA).

2.1.3. Анаероби

Меропенем має добру активність проти анаеробів: більш як 90% усіх досліджуваних штамів були чутливими до меропенему (табл. 1). Показники МІК90 для всіх анаеробів сягали від < 0,06 мг/л для Clostrіdium perfringens до 2 мг/л для C. difficile. Іміпенем має подібну або дещо меншу активність (до 4-кратного зниження), ніж меропенем, проти цих бактерій (табл. 1). Цікавим з точки зору вибору лікування інтраабдомінальних абсцесів є те, що на активність in vitro меропенему проти групи B. fragilis практично не впливали зміни рН (рис. 1).

img 1

Рис. 1. Ефект рН на активність in vitro антибактеріальних препаратів проти групи Bacteroides fra­gi­lis. Інші види групи Bacteroides fragilis були B. thetaiotaomicron (n = 18), B. ovatus (n = 12), B. distasonis (n = 11), B. vulgaris (n = 10) та B. uniformis (n = 9).


У двох дослідженнях чутливість B. fragilis до карбапенемів була незмінна або навіть дещо поліпшувалась протягом 7- або 8-річного періоду спостереження. У двох інших дослідженнях, під час яких спеціально спостерігали за нетиповими анаеробами, засвідчено, що меропенем пригнічував 90% штамів при концентрації ≤2 мг/л, за винятком видів Acinetobacter (n = 11; 4 мг/л) та Lactobacillus (n = 15; 8 мг/л).

2.2. Огляд проблем резистентності

Для патогенів, залучених в інтраабдомінальні інфекції, найімовірнішою причиною резистентності є утворення бета-лактамази. Інші механізми резистентності малоймовірні, і тому їх буде обговорено коротко тільки для повноцінності огляду.

2.2.1. Бета-лактамазний гідроліз

Карбапенеми відрізняються своєю досконалою стійкістю проти широкого спектра серинових бета-лактамаз. До цих ферментів належать хромосомні бета-лактамази та варіанти широкого спектра TEM та SHV. Хоча стійкість до цих поширених ферментів не є повною, ступінь гідролізу повільний і стає істотним тільки тоді, коли поєднується зі зниженою проникністю зовнішньої мембрани.

Проте деякі бета-лактамази або карбапенемази можуть ефективно гідролізувати карба­пенеми. До них належать хромосомні ферменти, які постійно трапляються в деяких нетипових патогенів (наприклад, S. maltophilia, види Aeromonas, Flavobacterium [Chryseobacterium]); хромосомальні ферменти, які рідко трапляються в інших видів (наприклад, CcrA в невеликої підгрупи B. fragilis; ІМР-1 в P. aeruginosa та Enterobacteriaceae), а також плазмідні карбапенемази.

Іміпенем гідролізується швидше, ніж меропенем, сериновими карбапенемазами, наслідком чого є вищі показники МІК для значущих мікроорганізмів. Іміпенем і меропенем індукують хромосомні бета-лактамази, хоча вони не призводять до селекції стабільно реактивованих мутантів.

2.2.2. Механізми непроникності

Механізми непроникності є основним механізмом резистентності до карбапенемів, їх найчастіше виявляють у P. aeruginosa. Також повідомляють, що серед Enterobacteriaceae ізолюють штами з дефектами білків зовнішньої мембрани.

2.2.3. Зміни пеніцилін-зв’язуючих білків

Модифікація цільових пеніцилін-зв’язуючих білків (ПЗБ) належить до трьох найважливіших імовірних механізмів резистентності до карбапенемів. Хоча цей механізм нетиповий для грамнегативних бактерій, усе ж таки він залучений в A. baumannii.

2.2.4. Селекція резистентності

Загалом меропенем має низький потенціал до селекції резистентних штамів in vitro, хоча характер селекції відрізняється від іміпенему. В одному дослідженні меропенем селекціонував стабільно резистентні мутанти Enterobacter cloaceae (неохарактеризовані), проте тільки при концентраціях ≥32 х МІК. Іміпенем не селекціонував резистентні штами в таких самих умовах. В іншому дослідженні меропенем селекціонував мутанти з дефектом пор клітинної стінки у 2 штамів K. pneumoniae, про яких було відомо, що вони продукували бета-лактамази широкого спектра. Показники МІК збільшилися від 0,03 мг/л до 0,5 та 2 мг/л у двох штамів. Іміпенем також селекціонував мутантні штами (показники МІК зросли від 0,12 мг/л до 0,25 та 0,5 мг/л), хоч у них не було виявлено дефектів пор.

2.3. Інші ефекти

2.3.1. Вплив на кишкову флору

Меропенем призводив лише до невеликих змін кишкової флори у здорових добровольців; це послідовно збігається з фактом, що тільки приблизно 2% препарату екскретується з фекаліями (розділ 3.1.2). Кількість стрептококів, ентеробактерій, бактероїдів, вей­ло­нел/ацидамінококів та клостридій зменшувалася, а кількість ентерококів збільшувалася під час 7-денного курсу меропенему по 0,5 г кожні 8 год. у 10 здорових добровольців. Не було виявлено впливу на решту представників кишкової флори, хоча не було повідомлено про результати посіву на грибки. C. difficile не ізолювали, також не було засвідчено колонізацію меропенем-резистентними штамами в будь-якого з добровольців. Уся кишкова флора повернулася до норми протягом 2 тижнів після закінчення курсу лікування. Нині немає подібних даних щодо доз 1 г меропенему або його впливу в пацієнтів з інтраабдомінальними інфекціями.

2.3.2. Ефект інокулюму

Бактерії наявні у всьому шлунково-кишковому каналі, хоч їх розподіл та кількість відрізняється залежно від анатомічної локалізації. Кількість бактерій сягає від <103/мл у шлунку до 1010–1012/мл у товстій кишці і може також сягати /109/мл у гною абсцесу. Бета-лактами руйнуються до різного ступеня величиною бактеріального росту (ефект інокулюму), як звичайно, внаслідок утворення бета-лактамази. Враховуючи велику кількість бактерій у ШКК, цей ефект може мати клінічне значення при лікуванні інтраабдомінальних інфекцій.

Меропенем, як й інші бета-лактами, проявляє ефект інокулюму. Проте показники МІК, про які повідомляють при сильному інокулюмі (≈107 колоніє-утворюючих одиниць (КУО)/точка), загалом залишаються низькими і сягають від 0,25 до 0,5 мг/л для B. fragilis, від 0,03 до 2,0 мг/л для Enterobacteriaceae, P. aeruginosa та S. aureus, від 0,03 до 1,0 мг/л для Enterobacteriaceae, які мають експресію хромосомних або плазмідних бета-лактамаз широкого спектра, від 2 до 4 мг/л для P. aeruginosa, які мають експресію плазмідних бета-лактамаз. Більший ефект інокулюму спостерігали при застосуванні меропенему у штамів, які мали експресію хромо­сомних бета-лактамаз (від 4- до 32-кратного підвищення МІК при 107 КУО/точка), ніж при експресії плазмідних бета-лактамаз (від 0- до 4-кратної зміни).

2.3.3. Постантибіотиковий ефект

Карбапенеми мають постантибіотиковий ефект (ПАЕ), який визначають як триваюче при­гнічення росту бактерій після короткої експозиції на антибіотик — як грампозитивних, так і грамнегативних. Однак величина цього ефекту залежить від методів, які використовують для його оцінки. При застосуванні методу життєздатного підрахунку ПАЕ постійно був ≤1,5 год. при концентраціях меропенему до 75 мг/л проти P. aeruginosa, E. coli, K. oxytoca, K. pneumoniae та Е. cloaceae. Проте якщо застосовувати біолюмінесценцію, то ПАЕ сягав від 3,9 до 5,2 год. для P. aeruginosa, E. coli, K. pneumoniae та Е. cloaceae, а також 2,3 год. для Serratia marcescens.

3. ФАРМАКОКІНЕТИЧНИЙ ПРОФІЛЬ

Фармакокінетичний профіль меропенему добре з’ясований та описаний. Коротко фармако­кінетику меропенему в пацієнтів з інтраабдомінальними інфекціями подано в таблиці 2, для порівняння включено фармакокінетику однієї дози меропенему у здорових добровольців.

Таблиця 2. Фармакокінетика внутрішньовенного меропенему в пацієнтів з інтраабдомінальними інфекціями. Фармакокінетичні параметри оцінювали після операції. Для порівняння включено фармакокінетику однієї дози меропенему
у здорових добровольців

Група пацієнтів (к-сть пацієнтів/добровольців) Меропенем (г) Середні показники
Cmax (мг/л) AUC (мг/л × год.) Vd (л) CL (л/год.) CLR (л/год.) t1/2 (год.)

Здорові добровольці

Дорослі (n = 6-30/ до­слі­джен­ня)

1

54,8–61,6

66,9–77,5

12,5–23

11,3–16,8

7,9–11,9

1–1,4

Дорослі (n = 4-8/ до­слі­джен­ня)

0,5

21,1–35,6

28–39,6

11,7–26,1

11,2–19,8

7,6–15,1

0,8–1,54

Особи похилого віку* (n = 8)

0,5

37

58,4

13,2**

8,3**

5,9**

1,3

Пацієнти з інтраабдомінальними інфекціями

Дорослі (n = 12)

1 кожні 8 год.

47,6

57,5

26,7

18,9

8,2

1,0

Дорослі/особи похилого віку*** (n = 8)

1 кожні 8 год.

НП

100

20,7

11,4

НП

1,3

*Діапазон віку групи добровольців був 67–80 (у середньому 73) років.

**Показник подано на 1,73 м2 площі поверхні тіла.

***Пацієнти мали хірургічну інфекцію помірного/важкого ступеня [перитоніт (n = 5), целюліт (n = 2) або холангіт n = 1)]. Діапазон віку групи пацієнтів був 23–79 (у середньому 60) років.

AUC — зона під кривою “концентрація у плазмі-час”, CL — загальний кліренс організму, CLR — ренальний кліренс, Cmax — максимальна концентрація у плазмі, НП — не повідмляли, t1/2 — період напіввиведення, Vd — об’єм розподілу.


3.1. Огляд фармакокінетики

3.1.1. Абсорбція та розподіл

Як й інші бета-лактамні антибіотики, меропенем має лінійну фармакокінетику при дозах від 0,25 до 2 г. Середня пікова концентрація у плазмі (Cmax) меропенему після одного введення дози 1 г сягала від 54,8 до 61,6 мг/л у здорових добровольців (табл. 2). Проте в дорослих пацієнтів з інтраабдомінальними інфекціями Cmax та зона під кривою “концентрація в плазмі–час” (AUC) були дещо нижчими порівняно зі здоровими добровольцями (табл. 2). Найнижчі концентрації були приблизно 0,25 мг/л при схемі дозування меропенему по 1 г кожні 8 год. у здорових добровольців.

Меропенем розподіляється в зовнішньоклітинній (інтерстиціальній) рідині. У пацієнтів з інтраабдомінальними інфекціями об’єм розподілу (Vd) мав тенденцію до приблизно двократно вищих показників, ніж у здорових добровольців (табл. 2). Підвищення Vd описано і в інших антибактеріальних препаратів в оперованих пацієнтів, включаючи пацієнтів з інтраабдомінальними інфекціями. Зсув “організм-рідина”, імовірно пов’язаний з порушеною мікроваскулярною проникністю під час сепсису або післяопераційним депонуванням рідини, може пояснити такі відмінності.

Концентрації меропенему в абдомінальних тканинах та плазмі після призначення однієї дози 1 г показано на рисунку 2. Типово концентрації меропенему в цих тканинах сягали від 2 до 4 мг/л або 10–20% Cmax, і їх можна було виявити у тканині товстої кишки протягом усього міждозового інтервалу (рис. 2).

img 2

Рис. 2. Розподіл меропенему в абдомінальних тканинах. Зразки абдомінальних тканин брали від па­цієн­тів, яким робили інтраабдомінальні операції (n = 66), перитонеальний ексудат — від пацієнтів, яким робили лапаротомію (n = 26), проби плазми — від здорових добровольців (n = 6). Усі пацієнти та добровольці отримали одну дозу меропенему 1 г, призначену у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної крапельної інфузії.


У нормальній та хронічно запаленій тканині підшлункової залози середні концентрації меропенему були 1,59 (діапазон 0,24–3,16) мг/кг та 1,25 (діапазон 0,33–2,31) мг/кг після резекції підшлункової залози та призначення дози 1 г (n = 10). Концентрації меропенему в жовчі були вищими, ніж в абдомінальних тканинах, вони сягали від 7 до 15 мг/л протягом періоду до 3,5 год. після призначення дози 1 г. Меропенем також розподіляється в жовчі в пацієнтів з обструкцією жовчевивідних шляхів (середня концентрація 8,1 мг/л; n =13), хоча ці концентрації були істотно нижчими, ніж концентрації в пацієнтів без біліарної обструкції (14,8 мг/л; n =11; р<0,05). Зв’язування меропенему білками плазми низьке (<20%).

3.1.2. Метаболізм та елімінація

Меропенем видаляється переважно нирками і шляхом гломерулярної фільтрації, і шляхом тубулярної екскреції. Екскреція швидка і більше 80% призначеної дози екскретується протягом 3 годин, цей показник зростає до 95% протягом 8 годин. Протягом 12-годинного періоду 71% первинно введеного препарату виділяється з сечею, а 19% — у вигляді метаболіту. Отже, біліарна екскреція меропенему обмежена; 2,1% дози препарату виділяється з сечею.

Меропенем має єдиний однокільцевий метаболіт (ІСІ 213689), який фармакологічно не активний. Він утворюється шляхом гідролізу або нирковою дегідропептидазою-1 (ДГП-1), або при спонтанному хімічному розпаді. Період напіввиведення (t1/2) меропенему приблизно 1 год. (табл. 2).

3.2. Деякі групи пацієнтів

3.2.1. Особи похилого віку

В осіб похилого віку кліренс меропенему знижений і t1/2 подовжений вторинно до вікового погіршення ниркових функцій. Після введення однієї дози 0,5 г меропенему загальний кліренс з організму був 8,3 л/год. х 1,73 м2 у 8 здорових добровольців похилого віку порівняно з 12,2 л/год. х 1,73 м2 у 8 молодших добровольців. Відповідні показники t1/2 були 1,3 та 0,8 год. (табл. 2). Тому необхідне корегування дози в осіб похилого віку з кліренсом креатиніну (CLR) ≤3 л/год. (секція 7). Фармакокінетика меропенему виглядає незміненою в інших аспектах в осіб похилого віку з інтраабдомінальними інфекціями (табл. 2).

3.2.2. Печінкова та ниркова недостатність

Враховуючи ниркову елімінацію меропенему, кліренс (загальний організму та нирковий) препарату знижується та t1/2 знижується при зниженні CLR. З цієї точки зору зменшення дози рекомендують у пацієнтів з CLR <51 мл/хв. (≤3 л/год. секція 7).

Оскільки меропенем підлягає ефективному кліренсу при гемодіалізі, то призначення однієї дози рекомендують під час гемодіалізу з метою відновлення концентрації препарату у плазмі (секція 7). У пацієнтів з постійною вено-венозною гемофільтрацією приблизно 45–47% дози меропенему виводиться. Тому дозу принаймні 1 г один раз на день необхідно додавати у пацієнтів такої групи.

Фармакокінетика меропенему незмінна в пацієнтів з хронічним стабільним алкогольним цирозом печінки при порівнянні з контрольною групою і тому не потрібно корегувати дозу в пацієнтів цієї групи.

4. ТЕРАПЕВТИЧНА ЕФЕКТИВНІСТЬ

Ефективність емпіричної монотерапії меропенемом у госпіталізованих пацієнтів з інтра­абдомінальними інфекціями оцінювали в кількох порівняльних клінічних дослідженнях. У ці дослідження включали пацієнтів з інфекціями різної важкості. Для легкості розуміння їх розділили на категорії за важкістю: помірні, помірно важкі та важкі. Усі дослідження були багатоцентровими та рандомізованими, одне дослідження було подвійним сліпим. Хоча в більшість клінічних досліджень залучали пацієнтів тільки з інтраабдомінальними інфекціями, три дослідження також включали пацієнтів з іншими типами інфекцій.

Пацієнтів з помірними інфекціями визначали при показнику АРАСНЕ ІІ ≤10 та переважно пацієнтів з ускладненим апендицитом (табл. 3). Пацієнти з помірно важкими інфекціями мали важкі для лікування інфекції, до яких належали травматичні перфорації нижніх відділів кишечнику та післяопераційні інфекції (табл. 4 та 5). Ці інфекції були переважно позалікарняними (77–96%). Пацієнти з важкими інфекціями переважно перебували у палатах інтенсивної терапії та мали складні для лікування інфекції, які часто були нозокоміальними або набутими в лікарні (табл. 6). Смертність у дослідженнях пацієнтів з помірно важкими інфекціями сягала від 1 до 10%, про вищі показники (16–28%) повідомляли у пацієнтів з важчими інфекціями.

Таблиця 3. Порівняльна ефективність меропенему (МЕМ) при емпіричному лікуванні пацієнтів з помірними інтраабдомінальними інфекціями: підсумок багатоцентрових рандомізованих досліджень. Переважно пацієнти мали апендицит та показник APACHE ≤10 (80–91% пунктів). Препарати призначали внутрішньовенно кожні 8 год. протягом періоду від 5 до 10 днів

Дослідження Найчастіші діагнози (%) К-сть включених пацієнтів Препарат та доза (г/день) Відсоток пунктів з задовільною реакцією* (кількість оцінених пацієнтів)
Клінічний Бактеріологічний

Basoli et al.

Апендицит (36%), холецистит (13%), дивертикуліт (12%)

148

139

МЕМ 3

ІМП/Ц 1,5

95 (100)

98 (101)

98 (100)

96 (101)

Brismar et al.

Апендицит (65%), найчастіше з перфорацією

132

117

МЕМ 1,5

ІМП/Ц 1,5

98 (99)

96 (90)

98 (94)

95 (81)

Zanetti et al.

Дивертикуліт (42%), апендицит (30%), коліт (14%), шлункова/ дуоденальна виразка

82

79

МЕМ 1,5

ІМП/Ц 2***

92 (71)

94 (64)

87**

93**

*Клінічна реакція була задовільною, якщо симптоми поліпшувалися або зникали. Бактеріологічна реакція була задовільною, якщо була доведена або імовірна (задовільна клінічна реакція, проте не отримані зразки для посіву) ерадикація первинних патогенів. Усі оцінки зроблено в кінці лікування.

**Відсотки ізольованих патогенів ерадикували.

***Призначено кожні 6 год.

APACHE — оцінка гострих та хронічних фізіологічних і здорових показників (acute physiology and chronic health evaluation), ІМП/Ц — іміпенем/циластатин.

Таблиця 4. Порівняльна ефективність меропенему (МЕМ) при емпіричному лікуванні пацієнтів з інтраабдомінальними інфекціями від помірного до важкого ступеня: підсумок багатоцентрових досліджень, одне з яких було подвійним сліпим. Усі препарати призначали внутрішньовенно кожні 8 годин протягом періоду 5–10 днів

Дослідження Найчастіші діагнози (%) К-сть включених пацієнтів Препарат та доза (г/день) Відсоток пунктів з задовільною реакцієюа (кількість оцінених пацієнтів)
Клінічний Бактеріологічний

Порівняння з монотерапією іміпенемом/циластатином

Geroulanos et al.

Від помірних (60%) до важких (25%) інфекцій, переважно апендицит (34%), інфекції кишечника (21%), післяопераційні (18%), холангіт (15%)

116

116

МЕМ 3

ІМП/Ц 3

96б (82)

94б (88)

84б (82)

81б (88)

Kanellakopoulo et al.

Від помірних до важких, переважно апендицит (42%), перфорація дуоденальної/ шлункової виразки (26%) або холецистит (15%)

30

32

МЕМ 3

ІМП/Ц 3

100в(28)

97в (31)

90г (НП)

100г (НП)

Tonelli

Перитоніт (76%)

43

43

МЕМ 3

ІМП/Ц 3

98 (43)

95 (41)

96 (27)

96 (27)

Порівняння з цефотаксимом (ЦФТ) + метронідазол (МТР)

Huizinga et al.

Від помірних до важких (26% важких) інфекцій, переважно апендицит (34%), шлункові (17%), тонкий кишечник (16%), товста/пряма кишка (14%)

77

83

МЕМ 3

ЦФТ 6 + МТР 1,5

91*д (70)

100 (78)

90 (48)

92 (52)

Kempf et al.

Перфоративний апендицит (37%), товста кишка (33%), епігастральна ділянка (30%)

48

46

МЕМ 3

ЦФТ 6 + МТР 1,5

95* (43)

75 (40)

94 (33)

81 (32)

Mentar et al.

Серйозні бактеріальні інфекції, які включають інтраабдомінальні інфекції (76%)

81

80

МЕМ 3

ЦФТ 3 + МТР 1,5

93е (68)

92е (63)

НП

НП

Порівняння з кліндаміцином (КМ) + тобраміцин (ТМ)

Wilson

Ускладнений апендицит (73%), кишкова перфорація (13%), абсцес (4%)

215

212

МЕМ 3

КМ 2,7 + ТМ

15 мг/кг

96є (97)

93є (94)

96є (97)

93є (94)

аКлінічна реакція була задовільною, якщо симптоми поліпшувалися або зникали. Бактеріологічна реакція була задовільною, якщо була доведена або імовірна (задовільна клінічна реакція, проте не отримані зразки для посіву) ерадикація первинних патогенів. Усі оцінки виконано в кінці лікування. бПри контрольній оцінці через 2–4 тижні після закінчення лікування 90 та 88% пацієнтів, які отримували МЕМ та ІМП/Ц відповідно, мали задовільну клінічну реакцію, а 84 та 70% пацієнтів мали задовільну бактеріологічну реакцію. вПри контрольній оцінці через ≥1 місяця після закінчення лікування 97 та 94% пацієнтів, які отримували МЕМ та ІМП/Ц відповідно, мали задовільну клінічну реакцію. гВідсоток ізольованих патогенів ерадикували. дСпостерігали три невдачі лікування хірургічної операції. еПри контрольній оцінці через 8 тижнів після закінчення лікування 96 та 93% пацієнтів, які отримували МЕМ та ЦФТ + МТР відповідно, мали задовільну клінічну реакцію. єПри контрольній оцінці через 4–14 днів після закінчення лікування 98 та 93% пацієнтів, які отримували МЕМ та КМ + ТМ відповідно, мали задовільну клінічну реакцію, а 100% пацієнтів у групах МЕМ та КМ + ТМ мали задовільну бактеріологічну реакцію. НП — не повідомляли. *р<0,008 порівняно з порівнюваною схемою лікування.

Таблиця 5. Порівняльна бактеріологічна ефективність меропенему (МЕМ) у пацієнтів з помірно важкими інтраабдомінальними інфекціями: підсумок багатоцентрових рандомізованих досліджень, одне з яких було подвійним сліпим. Усі препарати призначали внутрішньовенно кожні 8 годин протягом періоду 5–10 днів

Дослідження Препарат та доза (г/день) Відсоток ерадикованих патогенів
(загальна кількість ізолятів)
Грамнегативні Грампозитивні Анаероби

Порівняння з монотерапією іміпенемом/циластатином (ІМП/Ц)

Geroulanos et al.

МЕМ 3

ІМП/Ц 3

87 (92)

93 (86)

87 (79)

90 (58)

93 (76)

91 (64)

Kanellakopoulo et al.

МЕМ 3

ІМП/Ц 3

94 (18)

100 (20)

80 (10)

100 (11)

100 (3)

100 (12)

Tonelli

МЕМ 3

ІМП/Ц 3

95 (21)

100 (30)

100 (13)

92 (13)

100 (7)

100 (3)

Порівняння з цефотаксимом (ЦФТ) + метронідазол (МТР)

Huizinga et al.

МЕМ 3

ЦФТ 6 + МТР 1,5

95 (62)

97 (65)

93 (30)

100 (33)

100 (18)

100 (17)

Kempf et al.

МЕМ 3

ЦФТ 6 + МТР 1,5

94 (35)

81 (42)

89 (9)

100 (4)

88 (8)

80 (5)

Порівняння з кліндаміцином (КМ) + тобраміцин (ТМ)

Wilson

МЕМ 3

КМ 2,7 + ТМ 15 мг/кг

99 (114)

90 (116)

99 (73)

90 (73)

97 (147)

87 (159)

Таблиця 6. Порівняльна ефективність меропенему (МЕМ) при емпіричному лікуванні пацієнтів з серйозними інфекціями, включаючи пацієнтів з важкими інтраабдомінальними інфекціями (ІАІ): підсумок багатоцентрових рандомізованих досліджень, які включали більш як 50 клінічно оцінених пацієнтів з ІАІ. Обидва препарати призначали внутрішньовенно кожні 8 годин, середня тривалість лікування сягала від 9,8 до 11,5 днів

Дослідження Діагноз та стан пацієнта Препарат та доза (г/день) Відсоток пацієнтів з задовільною реакцією* (кількість оцінених пацієнтів)
Клінічний Бактеріологічний
Всього ІАІ Всього ІАІ

Colardyn et al.

Серйозні бактеріальні інфекції; 67% клінічно оцінених пацієнтів у ПІТ; 53% не реагували на попередні антибіотики. До ІАІ належали перитоніт, інфекції товстої/прямої кишок, шлунка/дванадцятипалої кишки, апендиксу та ін.

МЕМ 3

ІМП/Ц 3

76 (90)

77 (87)

82 (38)

81 (37)

69 (61)

72 (54)

68 (25)

70 (27)

Verwaest et al.

Серйозні бактеріальні інфекції; всі пацієнти в ПІТ; 75% інфекцій були внутрішньогоспітальними

МЕМ 3

ІМП/Ц 3

77 (87)

68 (91)

96 (22)

77 (30)

67 (73)

60 (73)

78 (18)

70 (23)

*Клінічна реакція була задовільною, якщо симптоми поліпшувалися або зникали. Бактеріологічна реакція була задовільною, якщо була доведена або імовірна (задовільна клінічна реакція, проте не отримані зразки для посіву) ерадикація первинних патогенів. Усі оцінки виконано в кінці лікування.

ПІТ — палата інтенсивної терапії; ІМП/Ц — іміпенем/циластатин.


Меропенем призначали внутрішньовенно в дозі по 1 г кожні 8 год. у пацієнтів з помірними/важкими інфекціями протягом 5–10 днів. Нижчі дози (по 0,5 г кожні 8 год.) у двох дослідженнях призначали пацієнтам з помірними інфекціями. Більшості пацієнтів разом з антибактеріальною терапією виконували хірургічні операції.

Первинні кінцеві точки включали клінічну та бактеріологічну реакцію. Задовільну клінічну реакцію визначали як або повне зникнення, або поліпшення симптомів у кінці лікування; задовільну бактеріологічну реакцію визначали як доведену або імовірну ерадикацію причинних патогенів. Хоча повідомляли переважно про клінічний та бактеріологічний результат, особливо при невдачах лікування мікробіологічні дані були відсутні в деяких дослідженнях. Більшість досліджень включали 2–4-тижневий період спостереження для оцінки частоти рецидиву та невдачі, проте тільки деякі дослідження повідомляють ці результати.

Ефективність монотерапії меропенемом також оцінювали у двох клінічних дослідженнях із залученням дітей. Проте частка дітей з інтраабдомінальними інфекціями в цих дослідженнях була малою (<8%) і тому ці дані обговорені не будуть. Нині немає доступних даних щодо використання меропенему в пацієнтів з перитонітом, асоційованим з хронічним амбулаторним перитонеальним діалізом.

Скорочений виклад Федора Юрочка

(Закінчення в наступному числі журналу)