РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Ефективність і безпека холестерин-знижуючого лікування: проспективний мета-аналіз даних від 90 056 учасників у 14 рандомізованих дослідженнях статинів*

Скорочений виклад

Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators
Lancet (online); Sept. 2005


ВСТУП

Результати обсерваційних досліджень у різних популяціях свідчать про наявність постійного позитивного зв’язку між ризиком виникнення ішемічної хвороби серця (ІХС) і концентрацією холестерину у крові, причому не виявлено якогось чіткого порога, нижче якого зниження рівня холестерину не асоціювалось би з нижчим ризиком виникнення ІХС. Незважаючи на ці докази, зберігалась непевність стосовно ефектів зниження рівня холестерину в крові за допомогою ліків чи дієти на смертність і серцево-судинну захворюваність.

Остаточна оцінка того, чи суттєве зниження холестерину ліпопротеїнів низької густини (ЛПНГ) має позитивний вплив на клінічні наслідки, стала можливою після появи потужних холестерин-знижуючих препаратів, таких як статини. Принципові дослідники триваючих широкомасштабних досліджень погоджуються, що для вирішення всіх суперечностей необхідний мета-аналіз; хоч окремі дослідження можуть бути достатньо великими, щоб засвідчити ефекти на сукупну кінцеву точку всіх коронарних подій, вони можуть переоцінювати або недооцінювати вплив на коронарну смерть або якусь іншу специфічну судинну або несудинну кінцеву точку, особливо якщо цей вплив треба оцінити в певній підгрупі пацієнтів. Мета-аналізи досліджень, що вивчали ліпідознижуючу терапію, почали проводити з 1994 року, а в цій статті подаються результати першого циклу таких мета-аналізів, в які було включено лише дослідження статинів.

МЕТОДИ

Рандомізовані дослідження включали в цей мета-аналіз, якщо: (1) основний ефект принаймні одного з методів лікування в дослідженні був спрямований на модифікацію рівня ліпідів; (2) у дослідженні була чітка визначеність стосовно цього втручання (тобто не було жодних інших відмінностей у модифікації факторів ризику між відповідними групами лікування) і (3) у дослідження було залучено принаймні 1000 пацієнтів і воно тривало принаймні 2 роки.

Наперед визначений аналіз основних клінічних наслідків

Первинні мета-аналізи оцінювали ефекти на клінічні наслідки в кожному дослідженні, які були зважені за абсолютною відмінністю у холестерині ЛПНГ в тому дослідженні на кінець першого року спостереження, і про них повідомляється як ефекти на 1 ммоль/л зниження Х-ЛПНГ. Основними, наперед визначеними кінцевими точками були смертність від усіх причин, коронарна смертність і некоронарна смертність. Вторинний аналіз оцінював ефекти на коронарну смерть і серйозні коронарні події (визначались як нефатальний інфаркт міокарда чи коронарна смерть) у певних, наперед визначених підгрупах, а також ефекти на інсульт, рак і судинні процедури. Крім того, ми проаналізували ефекти на серйозні судинні події (визначали як сукупну кінцеву точку серйозних коронарних подій, нефатального чи фатального інсульту чи коронарну реваскуляризацію) при різних обставинах.

РЕЗУЛЬТАТИ

Для першого циклу аналізів індивідуальні дані стосовно учасників були наявними від 14 досліджень терапії статинами (див. табл.). Було отримано дані про 90 056 пацієнтів, з яких 42 131 (47%) до включення в дослідження мали ІХС, 21 575 (24%) були жінками, 18 686 (21%) мали в анамнезі діабет і 49 689 (55%) мали в анамнезі гіпертензію. Середній рівень холестерину ЛПНГ перед лікуванням був 3,79 ммоль/л і коливався від 3,03 ммоль/л у дослідженні CARDS до 4,96 ммоль/л у дослідженні WOSCOPS. Загалом в усіх 14 дослідженнях зважена середня відмінність у холестерині ЛПНГ через 1 рік лікування була 1,09 ммоль/л. Зважена середня тривалість спостереження в динаміці була 4,7 року і коливалась від 2 років у дослідженні GISSI Prevention trial до 6 років у дослідженні LIPID. Деталі дизайну індивідуальних досліджень подано в таблиці.

Таблиця. Вихідні характеристики і критерії включення пацієнтів у дослідження, що увійшли в мета-аналіз
Дата залучення Рік публікації первинних результатів Середня тривалість спостереження (роки) Порівняння схем лікування (мг/день) Кількість пацієнтів Вік (роки) Жінки (%) Діабетики (%) Вихідний анамнез судинного захворювання (%)
ІМ Інша ІХС Інші судинні захворювання Немає

4S

5/1988-8/1989

1994

5,2

С20-40 на противагу плацебо

4444

35-70

827 (19%)

202 (5%)

3530 (79%)

914 (23%)

126 (3%)

0

WOSCOPS

2/1989-9/1991

1995

4,8

П40 на противагу плацебо

6995

45-64

0

76 (1%)

0

338 (5%)

193 (3%)

6096 (92%)

CARE

12/1989-12/1991

1996

4,8

П40 на противагу плацебо

4159

21-75

576 (14%)

586 (14%)

4159 (100%)

0

0

0

Post CABG

3/1989-8/1991

1997

4,2

Л40-80 на противагу Л2,5-5

1351

21-74

102 (8%)

116 (9%)

662 (49%)

689 (52%)

37 (3%)

0

AFCAPS/ TexCAPS

5/1990-2/1993

1998

5,3

Л20-40 на противагу плацебо

6605

45-73 (чол.)

997 (15%)

155 (2%)

0

10 (<1%)

9 (<1%)

6431 (97%)

LIPID

6/1990-12/1992

1998

5,6

П40 на противагу плацебо

9014

31-75

1516 (17%)

782 (9%)

5754 (64%)

3248 (10%)

905 (10%)

10 (<1%)

GISSI Prevention

1/1994-5/1996

2000

1,9

П20 на противагу відсутності лікування

4271

19-90

587 (14%)

582 (14%)

4271 (100%)

0

179 (4%)

0

LIPS

4/1996-10/1998

2002

3,1

Ф80 на противагу плацебо

1677

18-80

271 (16%)

202 (12%)

744 (44%)

933 (56%)

142 (8%)

0

HPS

7/1994-5/1997

2002

5,0

С40 на противагу плацебо

20536

40-80

5082 (25%)

5963 (29%)

8510 (41%)

4876 (24%)

8865 (43%)

3161 (15%)

PROSPER

12/1997-5/1999

2002

3,2

П40 на противагу плацебо

5804

70-82

3000 (52%)

623 (11%)

776 (13%)

1105 (19%)

1026 (18%)

3254 (56%)

ALLHAT-LLT

3/1994-5/1998

2002

4,8

П40 на противагу звичайному лікуванню

10355

>55

5051 (49%)

3638 (35%)

0

1188 (11%)

0

9167 (89%)

ASCOT-LLA

2/1998-5/2000

2003

3,2

А10 на противагу плацебо

10305

40-79

1942 (19%)

2527 (25%)

0

15 (<1%)

1435 (14%)

8860 (86%)

ALERT

6/1996-10/1997

2003

5,1

Ф40 на противагу плацебо

2102

30-75

715 (34%)

396 (19%)

319 (15%)

81 (4%)

241 (11%)

1702 (81%)

CARDS

11/1997-6/2001

2004

3,9

А10 на противагу плацебо

2838

40-75

909 (32%)

2838 (100%)

0

9 (<1%)

97 (3%)

2738 (96%)

Загалом

4,7

90056

21575 (24%)

18686 (21%)

28725 (32%)

13406 (15%)

13255 (15%)

41354 (46%)

4S — Scandinavian Simvastatin Survival Study; WOSCOPS — West of Scotland Coronary Prevention Study; CARE — Cholesterol And Recurrent events; Post CABG — Post Coronary Artery Bypass Graft; AFCAPS/ TexCAPS — Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study; LIPID — Long-term intervention with Pravastatin in Ischemic Disease; GISSI Prevention — Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell`Infarto Miocardico; LIPS — Lescol Intervention Рrevention Study; HPS — Heart Protection Study; PROSPER — PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at risk; ALLHAT-LLT — Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial; ASCOT-LLA — Anglo Scandinavian cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering arm; ALERT — Assessment of Lescol in Renal Transplantation; CARDS — Collaborative Atorvastatin Diabetes Study; C — симвастатин; Л — ловастатин; П — правастатин; Ф — флювастатин; А — аторвастатин.

Смертність від специфічних причин

Було загалом 8186 смертей, включаючи 4655 (57%) від судинних причин і 3531 (43%) від несудинних причин. Протягом періоду лікування було 3832 (8,5%) смертей серед 45 054 учасників, рандомізованих на лікування статином, порівняно з 4354 (9,7%) серед 45 002 учасників, рандомізованих на плацебо. Ця відмінність репрезентує 12% пропорційне зниження смертності від усіх причин на 1 ммоль/л зниження Х-ЛПНГ (ВР 0,88, 95% ДІ 0,84-0,91; р<0,0001; рис. 1). При незваженому аналізі було виявлено дещо більше зниження смертності на 13% (ВР 0,87, 95% ДІ 0,84-0,91; р<0,0001), оскільки середнє зниження Х-ЛПНГ через 1 рік у цих дослідженнях було 1,09 ммоль/л.

img 1

Рис. 1. Пропорційні ефекти на смертність від специфічних причин на ммоль/л зниження холестерину ЛПНГ.

Ромби — загальні і субтотальні показники (95% ДІ). Квадрати — індивідуальні категорії (го­ризон­таль­ні лінії — 99% ДІ). Площа квадрата пропорційна кількості статистичної інформації в цій категорії. Співвідношення є зваженим показником, щоб представити зменшення частоти на 1 ммоль/л зниження Х-ЛПНГ, досягнутого при лікуванні через 1 рік після рандомізації.

Зважене середнє відносне зниження смертності від усіх причин на 12% пояснюється в основному пропорційним зниженням коронарних смертей на 19% (1548 [3,4%] статин на противагу 1960 [4,4%] контроль; ВР 0,81, 95% ДІ 0,76-0,85; р<0,0001) на 1 ммоль/л зниження холестерину ЛПНГ. Було також статистично незначуще зниження смертей внаслідок інсульту (ВР 0,91, 99% ДІ 0,74-1,11; р=0,2), внаслідок інших судинних причин (ВР 0,95, 99% ДІ 0,78-1,16; р=0,5) і внаслідок несудинних причин (ВР 0,95, 95% ДІ 0,90-1,01; р=0,1). Коли аналізували несудинні причини смерті, не було виявлено доказів того, що зниження холестерину ЛПНГ за допомогою статину впливає негативно на ризик смерті внаслідок раку, респіраторних захворювань, травми чи з невідомих причин (рис. 1).

19% пропорційне зниження ризику коронарної смерті на 1 ммоль/л зниження Х-ЛПНГ транслювалося у меншу кількість смертей серед учасників, які мали в анамнезі ІХС (уникається 14 смертей на 1000 лікованих), порівняно з уникненням 4 смертей на 1000 серед учасників, які не мали в анамнезі ІХС. Пропорційне зменшення ризику коронарної смерті на 1 ммоль/л зниження Х-ЛПНГ було подібним в усіх наперед визначених підгрупах.

Серйозні коронарні події

Були наявні дані стосовно 7757 перших серйозних коронарних подій після рандомізації, причому 4770 учасників мали нефатальний ІМ і 2987 померли від ІХС, не маючи нефатального ІМ. Загалом було високозначуще пропорційне зниження частоти виникнення першої серйозної коронарної події на 23% на 1 ммоль/л зниження Х-ЛПНГ (3337 [7,4%] статин на противагу 4420 [9,8%] контроль; ВР 0,77, 95% ДІ 0,74-0,80; р<0,0001), що включало 26% зниження частоти нефатального ІМ (ВР 0,74, 99% ДІ 0,70-0,79; р<0,0001; рис. 2). Було виявлено статистично значущу тенденцію (р = 0,001) у напрямку більшого пропорційного зниження частоти серйозних коронарних подій, яке асоціювалось з більшим середнім абсолютним зниженням Х-ЛПНГ у різних дослідженнях (рис. 3).

img 2

Рис. 2. Пропорційні ефекти на серйозні судинні події на ммоль/л зниження холестерину ЛПНГ.

Символи такі, як на рисунку 1. Перервані вертикальні лінії вказують на загальний ВР для будь-якого типу серйозної судинної події. АКШ — аортокоронарне шунтування. ЧТКА — черезшкірна транс­люмі­наль­на коронарна ангіопластика.

img 3

Рис. 3. Співвідношення між пропорційним зниженням частоти серйозних коронарних подій і серйозних судинних подій і середнім зниженням абсолютного рівня холестерину ЛПНГ через 1 рік лікування.

Квадрати представляють окреме дослідження, розміщене навпроти середнього зниження аб­со­лют­но­го рівня Х-ЛПНГ. Вертикальні лінії вище і нижче відповідають одному СВ незваженого зниження частоти подій. Для кожного клінічного наслідку регресійна лінія представляє зважене зниження частоти подій на ммоль/л зниження холестерину.

Велика кількість серйозних коронарних подій дала змогу досить надійно оцінити ефекти зниження холестерину ЛПНГ при застосуванні статину в різних обставинах. Певний позитивний ефект з’являвся вже досить рано після рандомізації: навіть протягом першого року лікування було виявлено високозначуще пропорційне зниження на 14% частоти серйозних коронарних подій (ВР 0,86, 99% ДІ 0,77-0,95; р<0,0001) на ммоль/л зниження Х-ЛПНГ, а після того було високозначуще зниження приблизно на 20-30% за кожний окремий рік (усі р<0,0001; рис. 4). Якщо взяти всі роки разом, то загальна частота серйозних коронарних подій була знижена приблизно на чверть на 1 ммоль/л зниження Х-ЛПНГ серед учасників, які мали в анамнезі ІМ чи ІХС, а також серед пацієнтів, які не мали в анамнезі ІХС (рис. 5). Але оскільки абсолютний ризик виникнення подій був вищим серед учасників, що мали в анамнезі ІХС, то серед них 30 пацієнтів на 1000 пролікованих уникли серйозної коронарної події протягом у середньому 5 років, порівняно з 18 серед учасників, які не мали в анамнезі ІХС (рис. 6).

img 4

Рис. 4. Пропорційні ефекти на серйозні судинні події на ммоль/л зниження холестерину ЛПНГ за роками.

Символи, як на рисунку 1. Для кожного часового періоду ВР зважений за специфічним для дослідження зниженням Х-ЛПНГ через 1 рік.

img 5

Рис. 5. Пропорційні ефекти на серйозні коронарні події на ммоль/л зниження холестерину ЛПНГ, розділені за вихідними прогностичними факторами.

Символи, як на рис. 1.

img 6

Рис. 6. 5-річна абсолютна користь стосовно певних клінічних наслідків на ммоль/л зниження Х-ЛПНГ в учасників як з ІМ чи ІХС в анамнезі, так і без них.

Багато учасників мали більше ніж один тип клінічного наслідку, тому сума абсолютних відмінностей для окремих клінічних наслідків перевищує загальну кількість учасників, які уникли принаймні одного серйозного судинного ускладнення.

Пропорційне зниження частоти серйозних коронарних подій на ммоль/л зниження Х-ЛПНГ становило також приблизно чверть в усіх інших наперед визначених підгрупах (рис. 5). Цими підгрупами були: пацієнти віком понад 65 років; жінки; хворі, ліковані з приводу гіпертензії; пацієнти з діастолічним АТ понад 90 мм рт. ст.; пацієнти з анамнезом діабету (усі р<0,0001). На доповнення до наперед визначених підгруп, представлених на рис. 5, виявили суттєве зниження частоти серйозних коронарних подій в інших підгрупах інтересу, у тому числі в осіб з рівнем Х-ЛПНГ до лікування 2,6 ммоль/л чи менше (200 [6,0%] статин на противагу 247 [7,4%] контроль; ВР 0,75, 99% ДІ 0,56-1,01; р=0,01; рис. 2); діабетиків без судинного захворювання в анамнезі (368 [5,4%] на противагу 475 [7,1%]; ВР 0,74, 99% ДІ 0,62-0,88; р<0,0001) і людей віком 75 років чи більше на момент рандомізації (385 [10,6%] на противагу 475 [12,8%]; ВР 0,82, 99% ДІ 0,70-0,96; р=0, 002).

Коронарна реваскуляризація

Були наявні дані стосовно 6054 перших коронарних реваскуляризацій після рандомізації. Загалом виявили суттєве 24% пропорційне зниження частоти першої коронарної реваскуляризації (ВР 0,76, 95% ДІ 0,73-0,80; р<0,0001) на ммоль/л зниження холестерину ЛПНГ, причому було подібне пропорційне зниження частоти виконання АКШ і ангіопластики (рис. 2). Було виявлено статистично значущу тенденцію (р = 0,0002) у напрямку більш вираженого пропорційного зниження частоти коронарних реваскуляризацій, яке асоціювалось з більшим середнім зниженням абсолютних рівнів Х-ЛПНГ в різних дослідженнях. Протягом у середньому 5 років лікування зменшення загальної частоти коронарної реваскуляризації приблизно на чверть на ммоль/л зниження Х-ЛПНГ транслювалось у 27 пацієнтів на 1000 пролікованих, яким удалось уникнути такої процедури, якщо вони мали в анамнезі ІХС, порівняно з 12 серед учасників, які не мали в анамнезі ІХС (рис. 6). Пропорційне зниження частоти коронарних реваскуляризацій на ммоль/л зниження Х-ЛПНГ становило приблизно чверть в усіх наперед визначених підгрупах.

Інсульт

Були наявні дані стосовно загальної кількості 2957 перших інсультів після рандомізації. Було 2282 інсульти серед 65138 учасників у дев’яти дослідженнях, в яких шукали інформацію стосовно типу інсульту. З них 204 (9%) були остаточно визнані геморагічними, 1565 (69%) — ішемічними і 513 (22%) — невідомої етіології. Загалом було суттєве пропорційне зниження на 17% частоти першого інсульту будь-якого типу (1340 [3,0%] статин на противагу 1617 [3,7%] контроль; ВР 0,83, 95% ДІ 0,78-0,88; р<0,0001) на ммоль/л зниження Х-ЛПНГ (рис. 2). Як і у випадку серйозних коронарних подій і реваскуляризацій, було виявлено значущу тенденцію (р=0,009) у напрямку більшого пропорційного зниження частоти інсультів, яке асоціювалося з більшим середнім зниженням абсолютного рівня Х-ЛПНГ в різних дослідженнях.

Загальне зниження частоти інсульту відображало високозначуще пропорційне зниження на 19% (ВР 0,81, 99% ДІ 0,74-0,89; р<0,0001) інсультів, які не були визначені як геморагічні (тобто ішемічних) на ммоль/л зниження Х-ЛПНГ, і не було виявлено жодної відмінності в частоті геморагічних інсультів (рис. 2). Що стосується підтверджених ішемічних інсультів, то виявили високозначуще пропорційне їх зниження на 22% (ВР 0,78, 99% ДІ 0,70-0,87; р<0,0001) на ммоль/л зниження Х-ЛПНГ і 12% пропорційне зниження інсультів невідомої етіології (ВР 0,88, 99% ДІ 0,75-1,02; р=0,03). Не було виявлено суттєвого зниження частоти інсультів протягом першого року після рандомізації, але виявили суттєве зниження на 20–25% протягом кожного з наступних 3 років (рис. 4). Протягом у середньому 5 років лікування таке зниження інсультів транслювалось у те, що 8 учасникам із 1000 лікованих вдалось уникнути інсульту, якщо вони мали ІХС в анамнезі, і 5 учасникам на 1000, якщо вони не мали ІХС в анамнезі (рис. 6).

Серйозні судинні події

Були наявні дані стосовно 14348 перших серйозних судинних подій після рандомізації, з них 7757 пацієнтів мали серйозну коронарну подію, 6054 — процедуру коронарної реваскуляризації і 2957 — інсульт. Загалом було високозначуще пропорційне зниження на 21% частоти виникнення серйозної судинної події (ВР 0,79, 95% ДІ 0,77-0,81; р<0,0001) на ммоль/л зниження Х-ЛПНГ, що відображало подібне пропорційне зниження серйозних коронарних подій, процедур коронарної реваскуляризації й інсультів (рис. 2). Була значуща тенденція (р<0,0001) у напрямку більшого пропорційного зниження серйозних судинних подій, яке асоціювалось з більшим абсолютним зниженням Х-ЛПНГ в різних дослідженнях.

Враховуючи велику кількість серйозних судинних подій, ефекти зниження холестерину за допомогою статину можна було оцінити особливо надійно при різних обставинах. Було значуще 10% пропорційне зниження серйозних судинних подій протягом першого року після рандомізації, після чого було високозначуще зниження протягом кожного наступного року приблизно на чверть (усі р<0,0001, рис. 4). Якщо всі роки взяти разом, то загальне зменшення приблизно на одну п’яту на ммоль/л зниження Х-ЛПНГ транслювалось у те, що 48 учасникам вдалось уникнути серйозної судинної події на 1000 лікованих, якщо в анамнезі була ІХС, порівняно з 25 на 1000 лікованих серед тих, хто не мав ІХС в анамнезі (рис. 6).

img 7

Рис. 7. Пропорційні ефекти на серйозні судинні події на ммоль/л зниження холестерину ЛПНГ, розділені за вихідними прогностичними факторами. Символи, як на рис. 1.

Частота серйозних судинних подій була знижена приблизно на одну п’яту на ммоль/л зниження Х-ЛПНГ у кожній наперед визначеній підгрупі.

Рак

У нашому аналізі були в наявності 5103 перших випадків раків, зареєстрованих після рандомізації. Загалом не було доказів того, що зниження Х-ЛПНГ на 1 ммоль/л за допомогою статину збільшувало ризик розвитку раку (ВР 1,00, 95% ДІ 0,95-1,06; р = 0,9; рис. 8). Крім того, не було доказів збільшення частоти раку при збільшенні тривалості лікування.

img 8

Рис. 8. Пропорційні ефекти на частоту виникнення раку на ммоль/л зниження Х-ЛПНГ за локалізацією. Символи, як на рисунку 1.

img 9

Рис. 9. Пропорційні ефекти на частоту виникнення раку на ммоль/л зниження Х-ЛПНГ за роками. Символи, як на рисунку 1.

Рабдоміоліз

Інформація про рабдоміоліз була наявна з усіх досліджень, крім одного (9[0,023%] з 39884 пацієнтів з групи статину на противагу 6 [0,015%] з 39817 пацієнтів з групи контролю), і зростання ризику протягом 5 років при лікуванні статином було невеликим і статистично незначущим.

ОБГОВОРЕННЯ

Основною метою цього дослідження було забезпечити надійну оцінку переваг і ризиків холестерин-знижуючого лікування, і цей перший цикл мета-аналізів специфічно оцінював ефекти зниження холестерину ЛПНГ за допомогою статину. Ми намагалися звести до мінімуму систематичні і випадкові помилки, звівши разом індивідуальні дані від пацієнтів з усіх відібраних нами масштабних рандомізованих досліджень, в яких порівнювали статин на противагу контролю. Крім того, зваживши результати в індивідуальних дослідженнях і підгрупах за розміром досягнутого зниження холестерину ЛПНГ, ми змогли скоригувати дані за потенційними ефектами різних ступенів зниження ліпідів. Результати цього мета-аналізу допомагають прояснити зв’язок між зниженням Х-ЛПНГ і впливом на частоту виникнення різних судинних клінічних наслідків, величину позитивного ефекту при різних обставинах, часовий проміжок, протягом якого з’являються позитивні ефекти, і безпеку лікування статинами.

Позитивний ефект на противагу зниженню холестерину ЛПНГ

Результати цього мета-аналізу свідчать про практично лінійний зв’язок між абсолютним зниженням Х-ЛПНГ, досягнутим у цих дослідженнях, і пропорційним зниженням частоти виникнення коронарних та інших серйозних клінічних подій. Ця знахідка підсилюється даними деяких прямих рандомізованих порівнянь різних режимів лікування статинами, які також вказують, що більш виражене зниження холестерину ЛПНГ викликає більше зниження ризику виникнення судинного захворювання. Загалом серед досліджень, включених у цей мета-аналіз, відмінність у показниках Х-ЛПНГ протягом 5 років була приблизно 0,8 ммоль/л. Зниження Х-ЛПНГ на 1 ммоль/л, яке підтримується протягом 5 років, може викликати пропорційне зниження частоти виникнення серйозних судинних подій приблизно на 23%. При багатьох обставинах повний комплаєнс до наявних режимів лікування може знизити Х-ЛПНГ суттєво більше, ніж 1 ммоль/л, і наші результати свідчать, що таке зниження викличе більші позитивні ефекти на судинні наслідки. Наприклад, можна очікувати, що зниження холестерину ЛПНГ на 1,5 ммоль/л при постійній терапії статином знизить частоту виникнення серйозних судинних подій приблизно на третину.

Позитивні ефекти в різних підгрупах

У ці 14 досліджень було включено широкий діапазон різних типів учасників, тому стало можливим оцінити ефекти зниження Х-ЛПНГ при лікуванні статинами у багатьох різних підгрупах. Результати нашого аналізу свідчать, що тоді як зниження Х-ЛПНГ від 4 ммоль/л до 3 ммоль/л зменшує ризик виникнення судинних подій приблизно на 23%, зниження Х-ЛПНГ із 3 ммоль/л до 2 ммоль/л також знижує ризик приблизно на 23%. Тому можна очікувати, що зниження Х-ЛПНГ на 2 ммоль/л знизить ризик на 40%. Пропорційне зниження частоти виникнення серйозних судинних подій на ммоль/л зниження холестерину ЛПНГ було подібним в усіх досліджених підгрупах, включаючи не лише осіб з вихідним рівнем Х-ЛПНГ менше 2,6 ммоль/л, а також інші підгрупи, з приводу яких раніше була непевність (такі як діабетики без судинного захворювання в анамнезі і люди віком понад 75 років).

Еволюція ефектів у часі

Були суперечливі повідомлення про те, наскільки швидко з’являються позитивні ефекти після початку терапії статинами. У нашому мета-аналізі було високозначуще 10% пропорційне зниження частоти виникнення серйозних судинних подій на ммоль/л зниження Х-ЛПНГ протягом першого року лікування, а протягом кожного наступного року лікування було більш виражене зниження приблизно на 20-30% на ммоль/л. Аналіз виживання засвідчив, що позитивні ефекти зниження Х-ЛПНГ акумулювалися протягом у середньому 5 років лікування статинами, так що абсолютна користь зростала при продовженні лікування. Оскільки цей мета-аналіз включає лише ефекти на перші події, він недооцінює абсолютну користь продовження терапії статинами, оскільки було засвідчено, що частота повторних судинних подій також знижується.

Безпека зниження холестерину

Раніше результати деяких обсерваційних досліджень і ранніх рандомізованих досліджень порушили питання про те, що зниження концентрацій холестерину в сироватці може збільшувати ризик різноманітних несудинних причин смерті і деяких видів раку (таких як рак ШКК, легень і гематологічні злоякісні захворювання). Однак у нашому аналізі не було виявлено доказів того, що зниження Х-ЛПНГ на 1 ммоль/л протягом 5 років лікування статинами збільшує ризик якихось специфічних несудинних причин смерті чи якогось специфічного типу раку.

Додаткові докази безпеки лікування статинами також забезпечуються надзвичайно низькою частотою рабдоміолізу (надмір за 5 років — 0,01%). Однак жодне з досліджень у цьому мета-аналізі не включало високих доз статинів, і оскільки ризик міопатії є дозозалежним, не можна виключити можливість того, що вищі дози можуть викликати побічні ефекти. Підбиваючи підсумок, треба сказати, що потенційний ризик зниження холестерину ЛПНГ за допомогою статинів є надзвичайно низьким стосовно чітких позитивних ефектів, виявлених при різних клінічних обставинах.

Вплив на загальну смертність

Загалом серед учасників, включених у цей мета-аналіз, лікування статинами викликало чітке зниження смертності від усіх причин. У популяціях, де пропорція смертей від оклюзивних судинних захворювань є нижчою, ніж у нашому мета-аналізі, можна очікувати, що певне пропорційне зниження судинної смертності буде транслюватись у менше пропорційне зниження смертності від усіх причин. І навпаки, у популяціях з високим ризиком судинної смерті (наприклад, в осіб з оклюзивним судинним захворюванням в анамнезі) можна очікувати, що пропорційне і абсолютне зниження смертності від усіх причин буде більшим.

ВИСНОВКИ

Результати нашого мета-аналізу свідчать, що пропорційне зниження частоти серйозних коронарних подій, коронарних реваскуляризацій і інсультів пов’язане з абсолютним зниженням холестерину ЛПНГ, досягнутим при лікуванні статинами, і що пропорційне зниження таких серйозних судинних подій на ммоль/л зниження Х-ЛПНГ було подібним, незалежно від концентрацій холестерину до лікування чи інших характеристик учасників дослідження (наприклад, віку, статі чи судинного захворювання в анамнезі). Нинішні рекомендації базуються на зниженні холестерину ЛПНГ до певних цільових рівнів, причому цільові рівні є дещо нижчими для людей, які мають вищий ризик виникнення коронарних подій. Однак результати цього мета-аналізу свідчать, що така стратегія може повністю не реалізувати потенціал статинів. По-перше, оцінка вихідного ризику повинна базуватись на будь-якому типі судинної події (а не лише на коронарних подіях), оскільки зниження Х-ЛПНГ при лікуванні статинами знижує ризик не лише коронарних подій, але також процедур реваскуляризації й ішемічні інсульти. По-друге, цілями лікування при призначенні статинів повинно бути досягнення суттєвого абсолютного зниження Х-ЛПНГ (а не досягнення якогось певного цільового рівня Х-ЛПНГ), оскільки зниження ризику є пропорційним до абсолютного зниження Х-ЛПНГ. Повний комплаєнс до наявних режимів лікування статинами може в багатьох обставинах знизити холестерин ЛПНГ принаймні на 1,5 ммоль/л, і тому можна очікувати, що це знизить частоту серйозних судинних подій приблизно на третину. Якщо нам вдасться забезпечити, щоб пацієнти з високим 5-річним ризиком виникнення будь-якого типу серйозної судинної події досягали і підтримували суттєве зниження холестерину ЛПНГ, то наслідком будуть виражені клінічні позитивні ефекти.

Підготував Володимир Павлюк