Комплаенс местной офтальмологической гипотензивной терапии в общей популяции

Reardon G., Schwarz G. F., Mozaffari E.
Am J Ophthalmol 2004; 137: S3-S12

Фармакотерапия при любом заболевании может быть эффективной только тогда, когда пациент постоянно покупает лекарства по рецепту и принимает их так, как указано (комплаенс). В принципе комплаенс невозможен, если пациент не реализует рецепт перед приемом лекарств. Со временем пациенты, не реализующие свои рецепты, не получают адекватного лечения; при этом комплаенс отсутствует, что эквивалентно прекращению лечения.

У пациентов с глазной гипертензией или открытоугольной глаукомой лечение основано на снижении внутриглазного давления (ВГД) с целью замедления или профилактики прогрессирования глазной гипертензии до глаукомы и замедления прогрессирования глаукомы. Лечение первой линии, как правило, заключается в монотерапии местными гипотензивными средствами. Комплаенс такого лечения, очевидно, отражает много факторов, включая удовлетворительную переносимость препарата пациентом и адекватный, по мнению врача, контроль ВГД, стоимость препарата и понимание пациентом необходимости его использования на протяжении длительного времени. Комплаенс играет большую роль в лечении пациентов с такими заболеваниями, поскольку у больных, не соблюдающих предписанную терапию, повышается уровень ВГД и со временем заболевание прогрессирует, приводя к слепоте.

Результаты современных исследований с когортным дизайном и анализом при естественном течении заболевания наводят на мысль, что комплаенс глазных гипотензивных препаратов отличается в зависимости от препарата. Дизайн данного исследования учитывает естественное течение и предусматривает анализ для оценки комплаенса к ряду распространенных глазных гипотензивных препаратов у пациентов, которым медикаментозное лечение глаукомы или глазной гипертензии было назначено впервые.

Методы

В данном популяционном ретроспективном когортном исследовании использовалась информация научной медицинской базы данных PROTOCARE (США), включающей сведения о приблизительно 3 млн. потребителей медицинских услуг.

Популяция была представлена пациентами 20 лет и старше, начавших лечение в период с 1 июля 1996 года по 30 июня 2002 года; принимавших бетаксолол, биматопрост, бримонидин, дорзоламид, латанопрост*, тимолол или травопрост, все препараты в качестве монотерапии.

В первичном анализе отмена лечения (дата отмены) определялась как отсутствие реализации следующего рецепта на указанный препарат на протяжении 90 дней (если выписан один флакон) или 180 дней (если было выписано более одного флакона) после последней выдачи рецепта. Под изменением лечения подразумевался переход на другое лечение или добавление дополнительного глазного гипотензивного препарата. Комплаенс препарата определялся количеством дней от указанной даты начала лечения до (1) даты отмены лечения (случай отмены препарата) и до (2) даты отмены или изменения лечения (случай отмены/изменения терапии). Отмена лечения совершалась самим пациентом, что отражало нежелание пациента повторно реализовывать рецепт на указанный препарат. Отмена/изменение лечения осуществлялась пациентом и врачом, что отражало либо нежелание пациента повторно реализовывать рецепт на указанный препарат, либо выбор врачом другого препарата.

Также проводилось сравнение комплаенса пациентов к глазным гипотензивным препаратам с комплаенсом к лечению другой асимптомной патологии (повышенного уровня холестерина) с помощью статинов.

Результаты

На протяжении периода исследования в целом 75 125 пациентам был выписан какой-либо из следующих препаратов: бетаксолол, биматопрост, бримонидин, дорзоламид, латанопрост, тимолол или травопрост. Из них 28741 пациент соответствовал дополнительным критериям включения. Чаще всего назначались три препарата: тимолол (прописан 43% пациентов), латанопрост (33%) и бримонидин (18%); относительно немногим пациентам назначался либо травопрост, либо биматопрост (по 1%).

Демографические и офтальмологические характеристики приведены в таблице 1. Около 60% пациентов были представлены женщинами, практически 3/4 — старше 65 лет. Примерно у половины пациентов в медицинской документации был зафиксирован диагноз открытоугольной глаукомы.

Таблица 1. Демографические и офтальмологические характеристики

Глазная гипотензивная терапия
Тимолол Латанопрост Бримонидин Бетаксолол Дорзоламид Травопрост Биматопрост
Пациенты, n (%) 12298 (43) 6772 (24) 5057 (18) 2458 (9) 1344 (5) 408 (1) 404 (1)
Возраст (лет)
20–34 171 (1) 87 (1) 79 (2) 18 (1) 15 (1) 8 (2) 6 (1)
35–49 998 (8) 517 (8) 366 (7) 154 (6) 76 (6) 30 (7) 28 (7)
50–64 2307 (19) 1286 (19) 812 (16) 427 (17) 221 (16) 87 (21) 103 (26)
65–79 6484 (53) 3509 (52) 2642 (52) 1285 (52) 723 (54) 223 (55) 197 (49)
> 79 2338 (19) 1373 (20) 1158 (23) 574 (23) 309 (23) 60 (15) 70 (17)
Пол
Мужчины 5362 (44) 2859 (42) 2086 (41) 995 (40) 595 (44) 171 (42) 177 (44)
Тип глаукомы
Открытоугольная 2657 (22) 1682 (25) 949 (19) 482 (20) 289 (22) 127 (31) 117 (29)
Подозрение на глаукому 1520 (12) 923 (14) 655 (13) 266 (11) 128 (10) 69 (17) 56 (14)
Другая 1329 (11) 707 (10) 476 (9) 270 (11) 209 (16) 32 (8) 37 (9)
Не задокументировано 6792 (55) 3460 (51) 2977 (59) 1440 (59) 718 (53) 180 (44) 194 (48)
Частота визитов к врачу по поводу глаукомы
0 6792 (55) 3460 (51) 2977 (59) 1440 (59) 718 (53) 180 (44) 194 (48)
1 2876 (23) 1639 (24) 993 (20) 549 (22) 300 (22) 73 (18) 90 (22)
>1 2630 (21) 1673 (25) 1087 (21) 469 (19) 326 (24) 155 (38) 120 (30)

Статистическая регрессионная модель Кокса относительно отмены лечения в первичной модели компленса приведена в таблице 2. Пациенты, использовавшие любые другие глазные гипотензивные средства, существенно чаще прекращали лечение указанными лекарствами по сравнению с пациентами, лечившимися латанопростом. По сравнению с пациентами, получавшими латанопрост, пациенты, использовавшие тимолол или дорзоламид, на 37% и на 41% соответственно чаще прерывали лечение. Таким же образом пациенты, пользовавшиеся травопростом и биматопростом, на 58% и на 72% соответственно чаще прекращали лечение. На рисунке 1 изображен соответствующий график Каплана-Мейера относительно перечисленных глазных гипотензивных препаратов, подтверждающий, что у пациентов, лечившихся латанопростом, с течением времени отмечается наилучший комплаенс к лечению. На 12-м месяце 33% пациентов, лечившихся латанопростом, и 19% пациентов, использовавших другие глазные гипотензивные препараты, не прекращали лечение. Учет возраста и пола несущественно изменял диапазон повышенного риска прерывания терапии в любой группе лечения.

Таблица 2. Коэффициенты частоты (КЧ) и 95% доверительного интервала (95% ДИ) для прекращения первичной глазной гипотензивной терапии с использованием регрессионной модели Кокса: первичная модель комплаенса*

Прекращение лечения КЧ 95% ДИ Значение р

Латанопрост**

1,00

Тимолол

1,37

1,31, 1,42

<0,001

Бримонидин

1,45

1,38, 1,52

<0,001

Бетаксолол

1,42

1,34, 1,51

<0,001

Дорзоламид

1,41

1,30, 1,53

<0,001

Травопрост

1,58

1,36, 1,83

<0,001

Биматопрост

1,72

1,50, 1,97

<0,001

* Коэффициент частоты случаев и 95% доверительный интервал для регрессионной модели Кокса.

** Все показатели относительно данной группы.

img 1

Рис. 1. Кривая Каплана-Мейера для показателя времени до момента отмены глазной гипотензивной терапии. * Число пациентов группы риска — это пациенты, не прекратившие лечение или тщательно проверенные в начале каждого триместра.

По сравнению с латанопростом пациенты, использовавшие другие глазные гипотензивные препараты, также существенно чаще отменяли/изменяли лечение (таблица 3). В частности, повышенный риск отмены/изменения лечения составлял от 20% у пациентов, лечившихся тимололом, до 58% у пациентов, использовавших дорзоламид. Рисунок 2 представляет графики Каплана-Мейера относительно отмены или изменения лечения данными препаратами; наклон данных графиков вниз спустя 90 дней отражает изменения первичного лечения. На 12-й месяц 23% пациентов из группы латанопроста и 13% пациентов, лечившихся другими глазными гипотензивными препаратами, не изменяли и не отменяли лечение. Учет возраста и пола не повлиял на показатели риска отмены/изменения лечения у пациентов, получавших альтернативную терапию, по сравнению с пациентами, лечившимися латанопростом.

Таблица 3. Коэффициенты частоты и 95% доверительные интервалы для отмены или изменения первичного глазного гипотензивного лечения с применением регрессионной модели Кокса: первичная модель комплаенса*

Отмена или изменение лечения КЧ 95% ДИ Значение р

Латанопрост**

1,00

Тимолол

1,20

1,16, 1,24

<0,001

Бримонидин

1,41

1,35, 1,47

<0,001

Бетаксолол

1,29

1,23, 1,36

<0,001

Дорзоламид

1,58

1,48, 1,68

<0,001

Травопрост

1,36

1,20, 1,55

<0,001

Биматопрост

1,46

1,29, 1,65

<0,001

* Коэффициент частоты (КЧ) случаев и 95% доверительный интервал (ДИ) для регрессионной модели Кокса.

** Все показатели по данной группе.

img 2

Рис. 2. Кривая Каплана-Мейера, отражающая соотношение времени и отмены/изменения глазной гипо­тензивной терапии. * Число пациентов группы риска — это пациенты, не прекратившие лечение или тщательно проверенные в начале каждого триместра.

Взаимоотношения между латанопростом и альтернативными глазными гипотензивными препаратами, показанные в моделях первичного комплаенса, были стабильными в когорте пациентов, которым было разрешено сопутствующее лечение любым другим глазным гипотензивным препаратом на протяжении 180 дней до указанной даты (n = 34 010) (таблицы 2 и 3). Процент пациентов, постоянно входивших в исследование до конца первого периода реализации рецепта (90 или 180 дней) и кто не приобрел лекарства по следующему рецепту на указанный препарат, достигал от 34% для латанопроста до 54% для биматопроста (табл. 4). По сравнению с латанопростом процент пациентов, приобретавших лекарства только по одному рецепту на указанный препарат, был существенно выше (Р < 0,01) для каждого из данных глазных гипотензивных препаратов. Средние доплаты за указанные лекарства показаны в таблице 5. Для пяти из указанных препаратов, которые были коммерчески доступными к 2001 году (бетаксолол, бримонидин, дорзоламид, латанопрост и тимолол), средняя доплата за период с 1 июля 1996 года по 30 июня 2002 года составляла от 7,46 USD для тимолола до 11,38 USD для бримонидина. Мы также оценили разность в доплатах за более короткий промежуток времени (с 1 июля 2001 по 30 июня 2002 года), отражавшую также данные для более современных глазных гипотензивных препаратов (травопроста и биматопроста). Средняя доплата для всех лекарств была выше на протяжении указанного периода, чем на протяжении более продолжительного периода времени, и достигала от 8,92 USD для тимолола до 18,30 USD для дорзоламида.

img 3

Рис. 3. Коэффициенты частоты отмены глазной гипотензивной терапии: анализы чувствительности и стабильности.

img 4

Рис. 4. Коэффициенты частоты отмены/изменения глазной гипотензивной терапии: анализы чувствительности и стабильности.

Таблица 4. Проценты пациентов,
реализовавших только один рецепт на указанный препарат

n Процент пациентов,
реализовавших только один рецепт
Значение р

Латанопрост

6086

34

<0,001

Тимолол

11110

48

<0,001

Бримонидин

4614

46

<0,001

Бетаксолол

2261

52

<0,001

Дорзоламид

1249

48

<0,001

Травопрост

294

50

<0,001

Биматопрост

312

54

<0,001

Таблица 5. Средняя (CО) доплата за указанные препараты

n* Среднее (СО)

1 июля 1996 – 30 июня 2002

Латанопрост

53776

USD 11,21 (8,59)

Тимолол

80917

USD 7,46 (5,99)

Бримонидин

24364

USD 11,38 (8,57)

Бетаксолол

13954

USD 10,58 (9,00)

Дорзоламид

8022

USD 10,36 (8,17)

1 июля 2001  – 30 июня 2002

Латанопрост

10022

USD 15,49 (9,24)

Тимолол

13639

USD 8,92 (5,93)

Бримонидин

4258

USD 15,52 (9,27)

Бетаксолол

1549

USD 16,06 (9,64)

Дорзоламид

416

USD 18,30 (9,65)

Травопрост**

903

USD 15,29 (8,97)

Биматопрост**

843

USD 15,73 (8,61)

* Количество реализованных рецептов.

** Коммерчески доступен с марта 2001 года.

СО — среднее отклонение.


В целом 7055 пациентов (25%) лечились одновременно глазными гипотензивными препаратами и статинами. Сравнение графиков Каплана-Мейера для показателя времени лечения до отмены или отмены/изменения для глазных гипотензивных препаратов и статинов засвидетельствовало одинаковую кривизну снижения графиков на протяжении первого года лечения, а также подобные абсолютные показатели комплаенса (рисунки 5 и 6). На 12-м месяце комплаенс к статинам был несколько лучше, нежели комплаенс к глазным гипотензивным препаратам (отсутствовала отмена лечения — 23% и 22% соответственно, не было отмены или изменения лечения — 20% и 15% соответственно).

img 5

Рис. 5. Кривая Каплана-Мейера, отражающая соотношение времени и отмены глазной гипотензивной терапии и отмены ингибиторов HMG-CoA-редуктазы (статинов). *  Число пациентов группы риска — это пациенты, не прекратившие лечение или тщательно обследованные в начале каждого триместра. ГП — гипотензивные препараты.

img 6

Рис. 6. Кривая Каплана-Мейера, отражающая соотношение времени и отмены/изменения глазной гипо­тензивной терапии и отмены ингибиторов HMG-CoA-редуктазы (статинов). * Число пациентов группы риска — это пациенты, не прекратившие лечение или тщательно обследованные в начале каждого триместра. ГП — гипотензивные препараты.

Обсуждение

Хотя процент пациентов, прекративших лечение в течение года, был низким среди всех препаратов, пациенты, получавшие бетаксолол, биматопрост, бримонидин, дорзоламид, тимолол и травопрост, существенно чаще прекращали или отменяли/изменяли назначенное лечение на протяжении периода исследования и с меньшей вероятностью реализовывали второй рецепт, нежели пациенты, лечившиеся латанопростом. Результаты данного анализа подтверждают результаты предыдущих исследований, в которых использовались подобные методики. Например, в трех ретроспективных когортных исследованиях, каждое из которых включало более 1000 пациентов до 65 лет, сравнивался комплаенс к препаратам на протяжении периода от 18 до 30 месяцев у пациентов, лечившихся бета-блокаторами, бримонидином, ингибиторами карбоангидразы или латанопростом. Пациенты, изначально получавшие монотерапию латанопростом, продолжали лечиться латанопростом существенно дольше, чем пациенты, получавшие препараты сравнения. Исследование, в котором было задействовано 2850 пациентов старше 20 лет с периодом наблюдения 21 месяц, подтвердило, что пациенты, получавшие латанопрост, с меньшей вероятностью прекращали либо отменяли/изменяли лечение по сравнению с пациентами, лечившимися бетаксололом, бримонидином, дорзоламидом или тимололом. Еще в одном исследовании с включением 4356 пациентов в возрасте 20 лет и старше с периодом наблюдения 15 месяцев, сравнивался комплаенс к трем аналогам простагландинов; у пациентов, лечившихся латанопростом, комплаенс был существенно выше, чем у получавших биматопрост или травопрост. Как и в предыдущих сообщениях, долгосрочный комплаенс глазных гипотензивных препаратов был низким.

Тот факт, что комплаенс постепенно снижался в первые 90–180 дней для всех препаратов, соответствует также и другим данным — 37% из 89 пациентов с впервые диагностированным асимптомным повышением ВГД не явились на контрольный осмотр на протяжении 12–20-месячного периода наблюдения, при этом большинство из них не являлись на протяжении 1 месяца после впервые установленного диагноза. Низкий комплаенс является распространенной проблемой фармакотерапии хронических заболеваний, особенно асимптомных состояний. В данном случае у пациентов, одновременно получавших глазные гипотензивные препараты и статины, показано параллельное постепенное снижение терапевтического комплаенса на протяжении первого года лечения. Это наводит на мысль, что прогрессирующее снижение комплаенса может не зависеть от терапевтического класса препаратов. Исследования продемонстрировали низкий долгосрочный комплаенс у пациентов, получающих антигипертензивную терапию, особенно при впервые назначенном лечении. Вариабельность комплаенса среди антигипертензивных препаратов можно гипотетически объяснить различной эффективностью и переносимостью медикаментов. Данные отличия могут повышать комплаенс, что было засвидетельствовано в данном исследовании пациентов, лечившихся латанопростом. С точки зрения эффективности клинические исследования показали, что латанопрост эффективнее снижает ВГД по сравнению с бримонидином, дорзоламидом или тимололом, а латанопрост, биматопрост и травопрост сравнимы по способности снижать ВГД. Системные побочные эффекты развивались реже при лечении латанопростом, нежели бримонидином или тимололом, а гиперемия конъюнктивы возникала чаще при лечении биматопростом или травопростом в противовес латанопросту. Гиперемия может приводить к снижению переносимости глазных капель и отрицательно повлиять на комплаенс.

Следует обратить внимание, что хотя методы, применявшиеся в данном исследовании, относят пациента к категории «некомплаентных» на основании одного случая отмены, мы нашли неопубликованную работу, в которой выяснилось, что некоторые пациенты возвращаются к лечению спустя длительный промежуток времени между реализациями рецептов; результаты данного анализа будут опубликованы в ближайшее время. Истинные абсолютные уровни долгосрочного комплаенса могут быть существенно выше приведенных в данном и других исследованиях комплаенса.

Однако результаты исследования могут быть тенденционными, если принимать во внимание разность в тяжести заболевания среди пациентов, принимавших различные исследуемые препараты, или влияние других факторов (кроме пола и возраста), которые нельзя проконтролировать. К факторам, способным повлиять на комплаенс, относятся: стоимость лечения, понимание пациентом серьезности заболевания и характер взаимоотношений врач–пациент.

Данное исследование подтверждает вариабельность в комплаенсе пациентов к медикаментозному лечению. Это достаточно важная проблема, поскольку врачи часто сталкиваются с пациентами, которым выписывают глазные гипотензивные лекарства, но у которых все-таки поднимается ВГД или сохраняются изменения полей зрения. В таких случаях окулист должен выяснить, почему выписанный препарат неэффективен, и назначить более агрессивное лечение либо убедиться, что пациент принимает препарат так, как назначено. Для сведения к минимуму обстоятельств, в которых низкий комплаенс приводит к ухудшению клинического результата, врачи должны использовать информацию, касающуюся долгосрочного применения препаратов (это отражает анализ повторных реализаций рецептов) при выборе одного из них.

Выводы

Хотя комплаенс к препаратам низкий, у пациентов, лечившихся латанопростом, он все-таки гораздо выше, нежели у больных, получавших альтернативную терапию местными глазными гипотензивными препаратами. В будущих исследованиях предстоит оценить причины таких отличий и выяснить влияние низкого комплаенса на краткосрочный контроль ВГД и прогрессирование заболевания в дальнейшем.

Сокращенное изложение Федора Юрочко

  • * Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Пфайзер” под названием КСАЛАТАН.